《Nature》深度综述：最具前景的抗衰老物质盘点

《Nature》深度综述：最具前景的抗衰老物质盘点作为全球最顶尖的科研期刊，《Nature》定期发布的综述文章可以看做是特定领域科研发展的风向标。在本篇的综述中，科研人员首次对目前所有抗衰老物质进行了系统的评级。让时光派感到意外的是，此次深度综述中所包含的几乎所有物质，以及论证引用的近乎全部实验，都与我们此前的发布的文章内容基本无异。因此，这篇来自《Nature》的全新综述的内容，可能会让很多时光派老读者感到无比亲切熟悉。2020年5月28日，来自新加坡国立大学的BrianKennedy教授等在期刊《NatureReviews•DrugDiscovery》上发表了名为《TheQuesttoSlowAgeingThroughDrugDiscovery》的深度综述，旨在评选出目前研究最深入，最接近临床应用的抗衰老物质。本文是对这篇深度综述的编译。正文目前，人类健康期（healthspan，指寿命中不受重大疾病困扰的时间）的提升速度明显滞后于最大寿命的增长，致使导致大量中老年人口身被慢性疾病缠身，身体机能和生活质量受到严重影响。这一现状使得研发能够延长健康期的抗衰老策略成为了社会和科学界的当务之急。此前，延缓衰老的主要方式多基于对饮食和生活状态的调节，然而，仅靠这些方式并不足以预防老年疾病。为了追求更好的效果和可行性，大量科研人员开始对直接干预衰老背后的生理过程进做出尝试。目前这些尝试中较为成功的有：抑制营养探知网络、清除衰老细胞、逆转干细胞衰老、微生物组抑制、引导自噬，和减少炎症根据对现有文献的梳理，以有数百种物质被报道具备上述抗衰老功效，本文将会盘点并从中评选出最具临床应用前景的抗衰老物质，评级的依据标准如下：如果该物质能满足下述所有主要需求，和绝大多数次要需求，则被列入第一梯队主要需求：在动物模型中具有延寿效果能够改善人类的衰老生物标识治疗剂量下的副作用较小延寿效果在多个物种上具有可重现性可接受的毒性次要需求：具有靶向特定衰老通路的实验证据提升压力抗性能够预防多种衰老相关疾病如果该物质不能满足上述部分需求、或缺乏充足的实验数据、或存在矛盾性结果，但依然具有较好的应用前景，则被列入第二梯队。

Ripaim)tlnDiNAdamdgffiEirQdecitelcnwrvsEpigrticticchangresInip^iir^dprawn諭寸••Mitgchgndri?!dysfunctionAlteredHticrlenKsensing••Stemcelldysfunction>Cctlularsewscence■ImpaiiTE-difniLercellLulaircommunicati-gnSenolyticsiMetformin■■■Ar占出住從SfMtfiTiidir'it■“■NADreriihoncers■N.5AIIX■■Lithium■Reversetranscriptasei価ibi油用•Syil-ferTiiCclncuLatinglactamGlued-iamifte••Clycme■】Ta*弗ITAdial■•Conipcundlinhibits-■Roleinageingphenoc^eortheh^GlmarkLiFe^panshtywiiexperinheinEaLlyFig_2|AgentsandtheirinfluenceondifferenthallmarksatagreingbGernprotectiveagenti,smallmoleculesandmetabolitesameliorateoneormoreofthehallmarksoftopreventageing-re'latMldeclineinfunctionandageing-relateddiseases.'Impain&dpfoteostaslsalsoin匚ludEsautophagy.图1.前景较为优秀的抗衰老物质以及它们对特定衰老标识的作用第一梯队雷帕霉素和mTOR抑制剂雷帕霉素的名字源于它被发现的地方，雷帕努伊岛（也就是现在的复活节岛）。这种药物由于带有明显的抑制免疫和抗增生特性，目前主要被用于改善器官移植后的排斥反应、化疗、预防术后心血管再狭窄。雷帕霉素的抗衰老功效主要源自于他对mTORC1的抑制能力，这一点也得到了诸多动物实验的支持。尤其值得关注的是，不同于“抗衰老要趁早”这种传统认识，即使是20个月大的小鼠（等同于人类65岁）在长期摄入雷帕霉素后，寿命依然能被延长近60%。大量动物实验上的成功，使雷帕霉素成为了目前最具前景抗衰老药物，但是它在临床上的进展并不顺利。首先是毒性副作用问题，治疗剂量的雷帕霉素可能会在人体中引发高血糖、高血脂、肾毒性、伤口愈合障碍和免疫抑制等症状。此外，目前已经有两款用于治疗衰老相关疾病的雷帕霉素衍生物，在临床三期检测中被判定为无效。

CLucoseTFEBAutophagyGlucoseuptakeLipidmetabolismGlycolysisNucleotideandlipidmetabolismirTranslationmRNAandribosomebiogenesis(PGLla)—Mitochondrialbiogenesis一:mTORClCLucoseTFEBAutophagyGlucoseuptakeLipidmetabolismGlycolysisNucleotideandlipidmetabolismirTranslationmRNAandribosomebiogenesis(PGLla)—Mitochondrialbiogenesis一:mTORCl：—7(^BP)(htf^MetabolichomeostasisGrowthfactorsEnergystressAminoaddsHypoxia图2.mT0RCl的输入与输出Senolytics当细胞面临如DNA损伤等巨大压力时，有可能会永久性的停止自身的细胞周期，这种状态被称为细胞衰老(cellularsenescence)。这些衰老细胞对凋亡具有极高的抗性，并且会大量分泌一系列具有亲炎症特性的分子和蛋白酶，这些分泌物被统称为“衰老相关分泌表型”(SASP)。衰老细胞和SASP在诸多衰老相关症状中扮演着重要角色，因此能够靶向清除衰老细胞的senolytics和能够扰乱SASP的senostatics，都在动物实验中表现出了优秀的抗衰老效果。目前在临床中表现较好的三款senolytics为：达沙替尼+槲皮素、漆黄素和UBX0101。Senolytics也同样具有潜在问题，其一是对衰老细胞的靶向清除能力依然不够精确目前多数Senolytics依然会对正常细胞造成损伤；其二，由于过早使用Senolytics会引发干细胞枯竭，而过晚使用则会影响效果，因此探明Senolytics的最佳使用时机是当务之急；其三，衰老细胞被大量杀死后，留下的产物通常无法得到及时的清除，这也会成为危害健康的潜在风险。

BCL-iHSP90inhibitors:familyproteins*CcldanamycinHSpgoI1-■17-AAG(tanespimycin)BCL-iHSP90inhibitors:familyproteins*CcldanamycinHSpgoI1-■17-AAG(tanespimycin)•17-DMAG(alvespimyciin)T1StabilizesF0■匸L2familyproteininhibitors:ARTJ63ABT737UBX1967Quercetin图3.部分Senolytics的运作模式PlasmainembraneNucLeairExclusionPro-apoptciticfdCtor^ApoptosisCardiacglycosiid^s：DiigoxinDigitoxin•Ouabain二甲双胍二甲双胍在动物实验中的延寿抗衰功效，最早被认为是源自它对AMPK的激活能力。但是近期的多项研究显示，二甲双胍的对肠道菌群和染色质的调节能力或许也是其延长动物寿命的重要原因。需要注意的是，现有的针对二甲双胍延寿能力的临床数据，都不能证明这种药物能够延长非糖尿病患者的寿命。要确认二甲双胍是否够帮助人类抵抗衰老，还需要等待TAME（二甲双胍靶向治疗衰老临床研究）计划的最终结果，这项耗资五百万美金的大型临床项目，将会是回答这一问题的关键。阿卡波糖在ITP（—项大型抗衰老药物筛选研究）中，阿卡波糖对雄性小鼠的延寿功效要明显优于雌性。这种药物能够良好的降低小鼠的体重，血糖和IGF1水平，在雄性小鼠体内，阿卡波糖还具有降低饥饿胰岛素水平和下丘脑炎症等重要功效。有趣的是，如果雄性小鼠遭到阉割，阿卡波糖的这些“雄性限定”功效也会一并消失，暗示它的功效或许与雄激素存在一定关联。亚精胺根据目前的动物实验数据，亚精胺的抗衰老功效可能依赖于它对基因表达、细胞凋亡和自噬的调控能力。提升自噬能力已经逐渐成为在抗衰老策略中反复出现的主题，因此对自噬的下游机制探索和研发更有效的引发自噬策略或许也将会成为今后抗衰老研究的关键。NAD+补充剂NAD+作为动物体内重要的辅酶，是诸多重要生理过程的必要“燃料”，这种物质在衰老过程中的减少，被认为是诸多衰老相关症状的起因。由于NAD+无法直接进入细胞，因此目前的NAD+补充方式多以摄入其前体为主，这之中又以烟酰胺核苷（NR）和烟酰胺单核苷酸（NMN）两种物质的实验数据最为充足。目前围绕两者的临床试验，多以检测安全性和是否确实能够提升体内NAD水平为主要目的。鉴于NMN和NR都不归于药品范畴，可在市场中便利的获取，明确的探明这两种NAD+前体对衰老和相关疾病的干预能力应当成为今后临床试验的重点。锂锂目前主要用于治疗躁郁症，不过近年来，它在诸多动物模型中都展示出了优秀的延寿效果，并且在对阿尔兹海默症、亨廷顿舞蹈症和中风等衰老相关疾病的治疗中也表现出了一定的潜力。锂在动物体内的作用靶点还没有被清晰的探明，但是现有数据暗示，其抗衰老功效可能同样源自于对自噬的调控。如果确实如此，那么锂将能够与mT0RC1抑制剂等抗衰老药物进行联用，以此降低两者的使用剂量，从而起到减轻副作用的效果。第二梯队非甾体抗炎药（NSAIDs）NSAIDs中最具代表性的两款药物是阿司匹林和布洛芬。阿司匹林的延寿证据主要源自线虫，果蝇和小鼠实验。值得注意的是，阿司匹林只能显著延长雄性小鼠的寿命，这种性别差异，可能与雄性小鼠体内的阿司匹林代谢物，水杨酸水平较高有关。有大量流行病研究数据显示，阿司匹林对多种慢性病有良好的预防作用，然而，这些数据都没能在现有的相关临床试验中得到重现，因此阿司匹林的实际抗衰老功效依然存在争议。阿司匹林还存在增加消化道大出血风险这样的严重副作用，这些都使得它无法达到第一梯队抗衰物质的标准。逆转录酶抑制剂人类基因组存在大量长散在重复序列（LINEs），它们中的一部分作为“自私基因”，会在逆转录酶的帮助下，对周边的基因组产生影响，最终造成整个基因组的不稳定。目前已有大量的实验数据显示，这些“自私基因”的激活，与诸多衰老相关疾病存在着明显的关联。逆转录酶抑制剂对这些“自私基因”有优秀的抑制能力。在几项近期的研究中，拉米夫定和司他夫定（两种主流逆转录酶抑制剂）能够显著减少小鼠体内的DNA损伤，并且降低小鼠的DNA甲基化年龄。系统循环因子动物体内的循环系统环境会随着衰老而发生显著的变化，导致慢性炎症水平上升和细胞间交流的失调。近年来，越来越多的研究发现，替换或是补充血液中的特定代谢物，能够有效地修复这种变化，并缓解多种衰老相关疾病。这类实验的起源之一是异时异种共生。通过将两只不同年龄小鼠的循环系统链接在一起，研究人员发现年轻小鼠的健康会发生恶化，而老年小鼠的体征则会变的年轻。在这之后，相关研究一直聚焦于鉴别出循环系统中能够改善衰老状态的分子，和它们的作用机制。目前这种疗法的安全性和有效性已经得到了数项小型临床实验的验证，应用前景十分可观。微生物组微生物组，尤其是肠道菌群，与衰老的关系近年来得到了越来越多的实验数据支持包含饮食限制和二甲双胍摄入在内的多抗衰老策略，都会引起肠道菌群的改变，而且粪菌移植实验也在动物中表现出了明显的抗衰老能力。然而，目前对微生物组与衰老之间的作用机制理解十分有限，进一步探索微生物组的下游机理，应当成为今后相关研究的重点。氨基葡萄糖氨基葡萄糖是糖蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖的重要组成部分。近期的一些文献暗示氨基葡糖糖能够改善一系列的慢性疾病症状。在动物实验中，这种物质可以提升线虫和老年小鼠的寿命。目前的理论认为氨基葡糖糖的抗衰老原理类似于低碳水饮食法。甘氨酸多项营养学研究指出，减少氨基酸的摄入与长寿存在一定关联，但甘氨酸似乎是一个例外。在包含ITP在内的多项研究中，甘氨酸能够提升线虫、大鼠和小鼠的寿命中位数和最大寿命。甘氨酸的特殊之处在于它对甲硫氨酸的清除作用。甲硫氨酸限制已经在多种动物模型中展现出了显著的延寿功效，但是由于直接限制甲硫氨酸存在技术性难点，补充甘氨酸就成为了一种更具可行性的替代方式。不过，近期又有数项研究提出，甘氨酸可能还存在其他抗衰老机制，考虑到这种物质及其优秀的抗衰应用前景，科研界值得对谷氨酸的实际抗衰机制进行进一步的挖掘。17a-雌二醇17a-雌二醇是一种非女性化雌激素，它能够提升动物肝脏中的mT0RC2水平和AKT信号活性，进而对新陈代谢做出调控。与阿卡波糖一样，17a-雌二醇的延寿效果只在雄性动物上较为显著，并且所有的抗衰功效都会被阉割阻断。近年越来越多的研究提出，17a-雌二醇的抗衰老原理可能与它的神经保护特性有关，对下丘脑的保护作用或许才是17a-雌二醇调控新陈代谢能力的根源。衰老干预之路动物模型为我们提供了大量可选的抗衰老策略，但是这些策略的功效在多大程度上能在人体中得到重现依然是一个继续探明的问题。人类（相对于动物模型）极长的寿命，使得我们难以对某