先天性甲低与PKU的诊断和治疗

先天性甲状腺功能减低症的诊治与随访

概述

先天性甲低是一种常见的小儿内分泌疾病（我省新生儿筛查数据提示CH发病率为0.66‰）。是由于先天因素，使甲状腺激素合成不足，导致小儿代谢低下、生长发育迟缓、智力发育障碍。小儿出生前后发病可致中枢神经系统不可逆损害，终身智力低下。

甲状腺发生于胚胎第三周第七周移至颈前位置第10周始摄取碘及碘化酪氨酸12周能合成T3和T4,但浓度较低，完全依赖于胎盘转运及母亲的甲状腺状态。第20周,胎儿血液中T3、T4、FT3、FT4水平低,TSH测不出至孕中期,胎儿下丘脑-垂体-甲状腺轴始起作用，TSH、T4、TBG渐升高，分娩成熟分类

散发性：占该病大多数，少数有家族史。地方性：见于甲状腺肿流行山区，因该地区水、土、食品中碘缺乏所致。碘化盐的普及，发病率下降。根据病程可分为永久性和暂时性。6--新生儿暂时性甲低5---碘缺乏4--甲状腺或靶器官反应性低下3---促甲状腺素缺乏2甲状腺素合成途径缺陷1甲状腺不发育或发育不全病因-----在宫内阶段即发育不全（自身免疫性甲状腺炎孕妇）-----在下移过程中停留在舌下或至甲状腺正常位置之间的任何一部位（形成异位甲状腺）具有部分或完全丧失了分泌功能可能与相关基因遗传缺陷和免疫介导机制有关6--新生儿暂时性甲低5---碘缺乏4--甲状腺或靶器官反应性低下3---促甲状腺素缺乏甲状腺素合成途径缺陷1--甲状腺不发育或发育不全病因------这种缺陷可发生在下列任意过程碘的转运碘与酪氨酸结合

甲状腺球蛋白的合成和水解

甲状腺素的脱碘6--新生儿暂时性甲低5---碘缺乏4--甲状腺或靶器官反应性低下促甲状腺素缺乏2--甲状腺素合成途径缺陷1--甲状腺不发育或发育不全病因

------垂体分泌TSH障碍而造成的甲状腺功能低下常见于特发性垂体功能低下、下丘脑、垂体发育缺陷。可能系垂体特异性转录因子Pit-1基因突变所致

目前的筛查方法无法检出6--新生儿暂时性甲低5---碘缺乏甲状腺或靶器官反应性低下3---促甲状腺素缺乏2--甲状腺素合成途径缺陷1--甲状腺不发育或发育不全病因前者：由于甲状腺细胞质膜上的Gsą蛋白缺陷----cAMP生成障碍----对TSH不反应后者：

ß-甲状腺受体缺陷-----末梢组织对T4、T3不反应6--新生儿暂时性甲低5---碘缺乏4--甲状腺或靶器官反应性低下3---促甲状腺素缺乏2--甲状腺素合成途径缺陷1--甲状腺不发育或发育不全病因

正常胎儿甲状腺素分泌在妊娠20~22周,20周前母体T4对胎儿脑发育有重要影响。若孕母患甲低，则经胎盘转运T4减少，甲状腺素缺乏直接影响胎儿脑发育。碘缺乏-----孕妇饮食缺碘---胎儿甲低6--新生儿暂时性甲低5---碘缺乏4--甲状腺或靶器官反应性低下3---促甲状腺素缺乏2--甲状腺素合成途径缺陷1--甲状腺不发育或发育不全病因

各种原因导致的暂时性CH在临床上约占40%

15关于新生儿暂时性甲低（1）母亲服用抗甲状腺药物---胎盘---影响胎儿甲状腺功能（2）孕母或婴儿生后接触含碘化合物—机体为防止碘过高引起T4升高---形成防御机制---抑制甲状腺球蛋白碘化—减少甲状腺素合成（3）母亲抗甲状腺抗体（如促甲状腺素受体阻断抗体TRBAb）通过胎盘进入胎儿引起胎儿暂时性甲低，但不影响甲状腺功能发育TRBAb半衰期为6.5天，通常在3个月内消失甲状腺激素的生理功能

对代谢的作用对生长发育的影响对器官系统的影响18CH的风险因素?据国内外资料，CH与下列因素有关：性别--女多于男出生体重---低出生体重、巨大儿多发胎龄---过期产多地区--我国有地域差异国外：种族中黑人最低、印第安人最高临床表现

典型症状新生儿甲低的特殊表现典型症状

生长发育障碍特殊面容体态智能低下生理功能低下126cm80cm生长发育障碍7岁6月特殊面容体态新生儿甲低的特殊表现

——全面代谢低下的表现一，过期产巨大儿体重〉4000g水肿黄疸持续时间长二，喂养困难吸吮差少吃多睡不动对外界反应迟钝哭声低微体温低末稍循环差易发生硬肿三，出生后即有腹胀肠蠕动少便秘易被误诊为巨结肠脐疝亦常见25

如何早期发现CH？26新生儿疾病筛查是目前早期发现疾病的最好办法27TSH：欧洲及绝大多数国家和地区采用T4：少数国家采用：如美国TSH+T4：理想的筛查方法。但成本效益高，绝大多数筛查机构没有采用筛查检测指标28TSH筛查绝大多数国家和地区采用可能漏筛：

甲状腺结合球蛋白(TBG)缺乏中枢性甲低低甲状腺素血症

LBW及VLBW（TSH延迟增高）MurphyN,etal.JclinEndocrinolMetab.2004;89:2824-3129T4筛查少数国家采用：如美国筛查疾病：原发性甲低，TBG缺乏及中枢性甲低与TSH筛查方法相比，T4筛查敏感性及特异性较低，可能漏筛T4初期正常的CH30TSH+T4筛查理想的筛查方法有些国家甚至采用T4-TSH-TBG筛查方法，对各种原因CH筛查的敏感性和特异性分别达98%及99%成本效益高，绝大多数筛查机构均没有采用SusanR,etal.Pediatrics2006;117:2290-30331我国筛查正常出生新生儿：采血时间生后3天为了避免漏筛可选择在出院前或转运前筛查

NICU/早产儿：生后2-4周或体重超过2500g时复查同胞（双胎或多胎）可能存在宫内输血出现假阴性，即使筛检正常也需复检32目前常规的方法对下丘脑-垂体病变导致的甲低无法检出（TSH正常，T4下降者）无论何种方法仍可有5~10%出现假阴性，因此即使筛查时正常范围，并不意味着彻底排除CH（假阴性或迟发性CH可能）33筛查假阴性的可能原因

生物因素：出生时患病生后新生儿转运早产、低出生体重（LBW、VLBW）多胎中枢性CH

筛查过程原因：筛查方法标本采集实验室操作程序等

34筛查假阳性的可能原因采血时间--24-48内血片质量--反复滴血、血片筛查方法实验室操作程序等3524487296120144168(出生后时间)0新生儿应激期分析物在体内水平CH病人正常新生儿36筛查结果--大于切值

甲状腺功能测定如何诊断？

甲状腺性甲低：TSH↑T4↓T3↓/正常

高TSH血症：TSH↑T4正常

垂体性甲低：TSH↓T4↓T3↓

甲状腺功能检查38其他辅助检查甲状腺B超：评估甲状腺发育情况甲状腺核素扫描：判断甲状腺位置、大小、发育情况X线摄片：骨龄发育:〈6月膝部

〉6月手腕部甲状腺球蛋白及抗甲状腺抗体测定基因检测（部分）

强调早诊断早治疗尽量避免或减轻智能低下的发生。

儿童：典型症状+T4↓TSH↑+骨龄落后

新生儿：新生儿甲低特殊表现+T4↓TSH↑

高TSH血症：T4正常TSH↑

诊断鉴别诊断

先天性巨结肠

21-三体症

软骨发育不全

继续21-三体症软骨发育不全43治疗与随访一旦确诊必须立即治疗，不能因辅助检查而耽误治疗。初筛TSH异常高，B超异常或伴有甲低临床症状体征者，可不必等待甲功结果开始用药。药物：优甲乐（L-T4）替代疗法初始剂量6-15μg/kg/d4、维持剂量因人而异，需及时调整,谨防剂量不足或过量5、长期、正规随访非常重要药量临床观察药量过小：影响智力及体格发育，达不到治疗目的药量过大：造成人为甲亢，消耗过多，造成负氮平衡也会影响发育。出现烦躁、多汗、消瘦、腹痛、腹泻、发热等。45调整药量注意事项用药后维持FT4在平均值至正常上限范围内。根据FT4/TSH调整药量。结果矛盾时考虑参考值范围：FT4、TSH均升高结合临床症状用药时间，复查采血时间高TSH血症是否需要甲状腺素替代治疗目前仍未定论目前认为若第一次TSH>15mU/L或持续增高者，需要药物治疗，初始剂量可酌情减量永久性CH-----需要终身药物替代治疗47

1岁内2-3个月开始治疗后2-4周随访

3岁以后6个月1-3岁3-4个月定期检测血清T4及TSH（甲状腺功能）定期检测体格及智力发育、复查甲状腺B超心超：CH常合并心血管异常听力评估：CH常存在听力障碍内耳粘液性水肿--听力障碍Pendred综合征(耳聋-甲状腺肿综合征,PDS)48根据治疗结果及预后(2~3岁后评估)永久性甲低暂时性甲低49停药后的随访时间？0----第1M----第3M---第6M---终止治疗----常规儿童健康检查50预后?预后与患儿甲状腺发育情况、发现疾病时间、治疗开始时间、患者依从性等因素有关经新生儿筛查发现且在2周内能得到正规治疗，绝大多数患儿智力可达正常水平非筛查发现的患儿多遗留有中-重度、甚至极重度智力低下，伴体格发育落后诊治中注意的问题交代病情初诊病人一定要讲清楚，什么病，怎么治，大概的费用，治疗时间多久，预后等。对家长的要求配合治疗按时复诊及时沟通联络畅通服用药量的问题方法过小过大自行增、减、停药对甲状腺功能检查单的解答如出现异常，首先再核实患儿实际服药情况，然后做判断，或调整药量，再或1个月后复查52关于预防接种？

根据甲状腺功能检查情况CH:TSHFT4高TSH血症:TSHFT4抗过氧化酶抗体抗球蛋白抗体往往与免疫有关（母亲的甲状腺疾病有关）53以下情况认为可以接种1、

TSH、FT4-----恢复正常2、抗过氧化酶抗体（TPO）抗球蛋白抗体（TG）------正常范围3、无明显临床症状

苯丙酮尿症诊断与治疗一、概述二、临床表现三、诊断和鉴别诊断四、治疗五、随访及监测六、预后和预防内容高苯丙氨酸血症（HPA）定义

血苯丙氨酸（Phe）浓度持续>120μmol/L（>2mg/dl）

Phe与酪氨酸（Tyr）比值（Phe/Tyr）>2.0

病因1.苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏症2.四氢生物蝶呤（BH4）缺乏症常染色体隐性遗传病一、概述苯丙氨酸羟化酶缺乏症分类1、根据治疗前最高的血Phe浓度、或天然蛋白摄入足够情况下血Phe浓度。

经典型PKU血Phe≥1200μmol/L中度PKU：血Phe360～1200μmol/L轻度HPA：血Phe120～360μmol/L2.国外也有根据对饮食Phe耐受性进行分类，，但需要标准化饮食，临床实际应用复杂。3.可根据血Phe浓度对BH4的治疗反应分为BH4反应性PAH缺乏症及BH4无反应性PAH缺乏症。BH4缺乏症分类•由于BH4代谢途径中5种酶中的一种酶缺乏导致HPA及神经递质合成障碍6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS）缺乏二氢蝶啶还原酶(DHPR)缺乏鸟苷三磷酸环化水解酶（GTPCH）墨蝶呤还原酶（SR）蝶呤-4α-甲醇氨脱水酶（PCD）缺乏我国256例BH4缺乏症患者中96%为PTPS缺乏，DHPR缺乏占2.4%常染色体隐性遗传方式致病基因在常染色体上，为一对隐性基因。只携带1个致病突变的个体不发病，只有携带2个相同的致病基因（纯合子）才致病•各个国家与地区HPA的发病率有所不同•我国1985-2011年3500万新生儿筛查资料显示，患病率为1:10397•国际资料报道HPA病因中PAH缺乏症占98%，BH4缺乏症约2%•2000～2007年我国新生儿筛查资料显示，HPA中12.9%为BH4缺乏症，以PTPS缺乏最常见，并存在显著的地域差异，南部地区BH4缺乏症发病率较高，台湾发病率最高发病率苯丙氨酸代谢BH4代谢二、临床表现1、苯丙氨酸羟化酶缺乏症•新生儿期无临床症状，3～4个月后逐渐表现PKU的临床特点，头发由黑变黄、皮肤颜色浅淡。•尿液、汗液鼠臭味。•随着年龄增长，智能发育落后明显。•小头畸形、婴儿痉挛症或点头样抽搐，可出现行为、性格、神经认知等异常，如多动、自残、攻击、自闭症、自卑、忧郁等。•易被误诊为脑性瘫痪、癫痫等神经系统疾病，需要依靠生化分析进行病因诊断。2、BH4缺乏症临床表现与PAH缺乏症相似•头发由黑变黄、皮肤颜色浅淡•尿液、汗液鼠臭味•智能发育落后明显•另有抽搐、躯干肌张力异常，如松软、角弓反张、四肢肌张力增高或低下等三、PKU的诊断和鉴别诊断新生儿筛查•出生72小时（哺乳6～8次以上）的新生儿采集足跟血于干滤纸片，采用荧光法或串联质谱法（MS/MS）测定血Phe浓度进行HPA筛查。•早产儿因肝酶不成熟可导致暂时性HPA，发热、感染、肠道外营养或输血等也可导致血Phe浓度增高。•蛋白摄入不足可导致假阴性，对这些情况判断需谨慎，有必要再复查。•筛查血Phe浓度>120μmol/L，需召回复查。HPA确诊•新生儿筛查原标本血Phe增高者召回后，血Phe>120μmol/L，建议采用定量法（荧光法或串联质谱法）测定血Phe,或Phe、Tyr浓度，计算Phe/Tyr比值。•排除其他原因所致的继发性血Phe增高，如酪氨酸血症、希特林蛋白缺乏症等（血Phe>120μmol/L，Phe/Tyr<2.0）。•血Phe浓度>120μmol/L及Phe/Tyr>2.0确诊为HPA。4.基因诊断是HPA病因的确诊方法，建议常规进行，尤其对经上述鉴别诊断试验仍不能明确诊断者更需及早进行基因诊断。（1）PAH基因：PAH基因定位于染色体12q22-24.1，全长约90Kb，含13个外显子，编码451个/及），具有高度遗传异质性氨基酸。至今国际上已报道近800种PAH基因突变类型（http://www.pahdb.mcgill.ca，存在显著的地区和人种差异。我国各地患者PAH基因突变的分布不同（2）BH4相关基因：至今已报道多种BH4缺乏症相关基因突变（）。•PTPS酶基因PTS位于11q22.3-q23.3，包含6个外显子，东亚地区已发现43种PTS基因突变类型。中国PTS基因热点突变为c.155A>G、c.259C>T、c.286G>A和c.IVS1-291A>G（占76.9%）。•DHPR基因QDPR位于4p15.3，含7个外显子，已报道35种基因突变类型。•头颅影像学检查有助于评价患儿脑损伤的程度。•未经治疗或疗效不良的患儿可有脑萎缩及脑白质的异常，髓鞘发育不良或/和脱髓鞘病变，脑白质空泡变性及血管性水肿。•未经早期治疗的患儿常伴有脑电图异常，对合并癫痫患儿应进行脑电图检查。5.其他辅助检查（新生儿筛查患者不必进行）•PAH缺乏症及BH4缺乏症均为可治疗的遗传代谢病。•需要多学科的综合管理，包括遗传代谢病专科医师、营养师、心理及神经科专家、社会工作者及政府资助等。•对所有经新生儿筛查及高危检测发现的HPA患者，在治疗前必需进行病因鉴别诊断。•对血Phe浓度>360μmol/L者，可在完成鉴别诊断试验后酌情给予低Phe饮食治疗，再根据鉴别诊断结果调整治疗方案。四、治疗（一）PAH缺乏症治疗1.治疗指征：正常蛋白质摄入下血Phe浓度持续2次>360μmol/L的PKU患儿均应立即治疗，越早治疗越好，提倡终生治疗。轻度HPA可暂不治疗，但需定期检测血Phe浓度，如血Phe上升>360μmol/L仍需要治疗。2.饮食治疗：PAH缺乏症的主要有效治疗方法，使Phe的摄入量能保证生长和代谢的最低需求量。患儿PAH酶活性不同，导致对Phe的耐受量的个体差异，需个体化治疗，要根据年龄段儿童每日蛋白质需要量、血Phe浓度、Phe的耐受量、饮食嗜好等调整治疗方法。（1）新生儿及婴儿期•主要依靠低苯丙氨酸奶粉或同时添加母乳喂养。•对治疗依从性较好。经典型PKU患儿需暂停母乳或普通婴儿奶粉，给予无Phe特殊奶粉。•治疗3～7天后血Phe浓度下降接近正常后，逐步添加少量天然乳品。•母乳首选（Phe含量为牛乳的1/3），或普通婴儿奶粉或低Phe辅食。•轻度PKU根据血Phe浓度按3:1或2:1配置无Phe特殊奶粉与普通奶粉，根据血Phe浓度调节饮食配伍。（2）幼儿及儿童期•特殊奶粉需求量减少，饮食治疗面临挑战。治疗依从性会下降（天然饮食诱惑）。•为满足蛋白质需要及血Phe浓度控制，可选用无Phe蛋白粉或/和奶粉，减少天然蛋白质。•根据个体Phe耐受量，参考“中国食物成分表”可选择不同Phe含量的天然食物。•日常饮食中应避免Phe含量较高食物（如肉、乳酪、鱼、蛋、面粉、坚果、豆制品）；可适当食用Phe含量中等的食物（包括大米、牛奶、早餐麦、土豆、奶油）或Phe含量较低的淀粉类食物、水果、蔬菜等。（3）青少年及成年期•约75%青少年及成年PKU治疗依从性较差，中断治疗或血Phe控制不理想者，仍会导致一系列精神、行为等异常，需要坚持治疗。•女性患者孕期血Phe浓度增高，可导致胎儿脑发育障碍及各种畸形发生，即母源性PKU综合征。•PKU女性患者需进行产前遗传咨询，在孕前6个月至整个孕期需要饮食治疗，控制血Phe在120～360μmol/L。4.宣传及心理指导•对于新诊断的PKU患儿家长需进行PKU基础知识的宣教，包括遗传方式、诊治及随访原则等，提高治疗依从性，达到良好的疗效•入学后需要告知学校老师，配合饮食及教育指导，做好患者的心理辅导工作苯丙酮尿症的饮食治疗低苯丙氨酸(PHE)饮食，将血PHE浓度控制在一定的范围内，避免其对中枢神经系统不可逆的损伤3.BH4治疗•可用于BH4反应型PKU患者，尤其是饮食治疗依从性差者，国外报道口服BH45～20mg/kg.d，分2～3次，或联合低Phe饮食，可提高患者对Phe的耐受量，适当增加天然蛋白质摄入，改善生活质量及营养状况。•通过BH4负荷试验诊断及PAH基因分析，我国同行对BH4反应性PKU进行了研究，但是应用病例有限。4.宣传及心理指导•对于新诊断的PKU患儿家长需进行PKU基础知识的宣教，包括遗传方式、诊治及随访原则等，提高治疗依从性，达到良好的疗效。•入学后需要告知学校老师，配合饮食及教育指导，做好患者的心理辅导工作（二）BH4缺乏症治疗原则•经新生儿筛查诊断的患儿多无临床症状，难以判断严重型与轻型。•诊断明确后可按不同病因给予BH4或无Phe特殊饮食及神经递质前质治疗。•提倡终生治疗。1.BH4或特殊饮食治疗•PTPS缺乏症、GTPCH缺乏症及PCD缺乏症患儿在正常饮食下，补充BH4（1～5mg/kg/d），分2～3次口服，使血Phe控制到正常水平。•DHPR缺乏症及BH4治疗困难的患儿采用低Phe特殊奶粉或饮食治疗（同PKU治疗）。•血Phe浓度控制到接近正常水平（120～240

μmol/L）。2.神经递质前质等治疗•极大多数PTPS缺乏症及DHPR缺乏症都需要神经递质前质多巴（左旋多巴/卡比多巴）（如美多巴）及5-羟色氨酸联合治疗，轻型PTPS缺乏者可不服用神经递质前质。•左旋多巴、5-羟色氨酸宜从1mg/kg.d开始，每周递增1mg/kg.d；根据临床表现调节药物治疗剂量。•血清催乳素可作