药品质量风险管理课件

药品质量风险管理海学武02药品质量风险管理课件第1页内容质量风险管理概念及意义1质量风险管理内容2质量风险管理工具介绍3示例介绍42药品质量风险管理课件第2页概念念概念几个问题一、风险管理概念及意义3药品质量风险管理课件第3页什么是风险？

风险是由危害发生可能性和该危害严重性结合；是不确定性对目标影响。——影响是与预期偏差—主动和（或）消极。——风险通常被描述为潜在事件和后果，或它们组合。——风险往往表示了事件后果（包含环境改变）和相关可能性概率。——风险存在于任何时间、任何地方，贯通药品整个生命周期，包括与药品相关各个步骤。4药品质量风险管理课件第4页对健康造成危害，包含由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所造成伤害生物性：细菌、霉菌、病毒、寄生虫……化学性：清洁剂、杀菌剂、致敏物质、有毒金属、包材成份溶出、交叉污染带来……物理性：杂质、性状……品质：规格、装量、产品标识……5药品质量风险管理课件第5页风险要素6药品质量风险管理课件第6页质量风险管理几个术语：质量风险：是质量危害发生可能性及其危害程度结合。风险分析：即利用有用信息和工具，对危险进行识别、评价。风险控制：即制订减小风险计划和对风险降低计划执行，及执行后结果评价。质量风险管理：是在整个产品生命周期对药品质量风险进行评定、控制、沟通、审核系统过程。7药品质量风险管理课件第7页为何进行质量风险管理法规要求第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采取前瞻或回顾方式，对质量风险进行评定、控制、沟通、审核系统过程。第十四条应该依据科学知识及经验对质量风险进行评定，以确保产品质量。第十五条质量风险管理过程所采取方法、办法、形式及形成文件应该与存在风险级别相适应。8药品质量风险管理课件第8页对企业而言：有效防止生产中止、偏差发生、法规不符合性、对患者造成不良影响、财物损失…主动确认并控制研发和生产过程中潜在质量问题，防止产品报废或影响患者用药安全对项目管理、变更控制、验证、资源合理分配、确定稳定生产工艺、关键工艺参数识别、做出正确决议以及工作计划提供有益帮助9药品质量风险管理课件第9页质量风险管理基本标准基本标准一：质量风险评定要以科学知识为基础，最终目标在于保护患者利益。基本标准二：质量风险管理应该是动态、重复、响应变更。基本标准三：质量风险管理程序实施力度、形式和文件要求应科学合理，并与风险程度相匹配。基本标准四：连续改进以及强化能力应该嵌入质量风险管理过程中。10药品质量风险管理课件第10页质量风险管理范围11药品质量风险管理课件第11页二、风险管理内容12药品质量风险管理课件第12页风险管理什么风险?从哪儿来?有什么影响?严重程度怎样?怎样应对?严重轻微严重程度几率低几率高

发生可能性13药品质量风险管理课件第13页风险管理模式风险回顾

风险评定风险评价不接收风险控制风险分析风险消减风险识别事件回顾险接收开启风险管理程序风险管理结果

风险评定工具

风险信息交流ICHQ914药品质量风险管理课件第14页流程三个步骤–

风险评定–

风险控制–

风险回顾不一样个案侧重点会不一样稳健流程是在适当、尽可能详细基础上整合全部原因15药品质量风险管理课件第15页风险评定风险评定是对危害源识别和对接触这些危害源造成风险分析和评价，包含风险识别、风险分析和风险评价三部分。风险识别：发觉、识别、描述风险过程。它是质量风险管理基础。回答一个问题：什么可能犯错？风险分析：充分了解风险性质和确定风险等级过程。回答两个问题：犯错可能性有多大？严重性是什么？风险评价：对比风险分析和风险标准过程。以确定风险及其级数是否能够接收和容忍。16药品质量风险管理课件第16页风险评定方式风险评定能够采取前瞻式或回顾式。前瞻式：将全部可能风险以列表形式列出项目清单。回顾式：出现偏差步骤名称或定时进行回顾项目名称即为风险分析项目，直接进入风险拆分步骤。正式风险评定：针对详细对象成立风险评定小组，按风险管理程序走完全过程。非正式风险评定：SOP，各种统计加入风险评定相关内容，实时进行评定。17药品质量风险管理课件第17页风险评定定量与定性风险评定结果既能够是对风险定量预计，也能够定性描述，或是定性和定量组合方式。风险定性描述时，风险可用如“极高、高、中、低、极低”等这么词语来描述。风险用定量表示时，普通用数字0-1（0-100%）范围来表示其概率；定量风险评定仅对某个时刻一个特定结果是有用。在风险评定过程中，中间步骤有时可用定量风险评定。18药品质量风险管理课件第18页风险评级参数19药品质量风险管理课件第19页

风险严重性量化标准--产品质量类（示例）

类别严重性系数标准无关紧要1对产品有微小影响，可能会引发该批或该批某一部分损失或者小返工微小2对产品有较小影响，可能会引发当前批损失中等3对产品有中等影响，不但会引发当前批损失，还会影响该班次后续批次严重4对产品有高影响，可能会连续一段时间并严重影响产品供给毁灭性5对产品有严重影响，可能会连续几周，几个月，会影响到整个连续生产全部后续批数。需要较高成本才能消除该影响20药品质量风险管理课件第20页审计缺点类类别严重性系数标准无关紧要1另有几个提议项微小2无关键和主要缺点项，只有几个次要缺点项中等3有几个能够及时更正主要缺点项严重4有几个严重法规不符合缺点，有可能会收到监管部门警告性毁灭性5可能会引发法律诉讼，比如：勒令停业21药品质量风险管理课件第21页客户满意度类类别严重性系数标准无关紧要1客户投诉率＜0.001%微小2客户投诉率0.001%-0.05%中等3客户投诉率0.05%-0.1%严重4客户投诉率0.11%-1%毁灭性5客户投诉率＞1%22药品质量风险管理课件第22页风险可能性类别可能性系数标准罕见1事件发生概率几乎为零不可能2事件发生概率非常低，但能够预见可能3事件可能发生，控制方法可能被破坏很可能4事件发生概率比较高，人们不会感到意外事故几乎必定5事件发生概率非常高，频频发生，控制方法不到位23药品质量风险管理课件第23页风险可检测性（示例）类别可检测性系数标准几乎是确定1当前方法几乎能够确定检测出失效模式可检测性高2当前方法几乎能够检测出失效模式可能性大中等可检测性3当前方法有中等可能性能够检测出失效模式可检测性小4当前方法只有极小可能检测出失效模式几乎不可检测5完全没有有效方法能够检测出失效模式24药品质量风险管理课件第24页风险二维矩阵（严重性×可能）25药品质量风险管理课件第25页风险评定矩阵26药品质量风险管理课件第26页风险优先度（风险指数）27药品质量风险管理课件第27页风险控制

风险控制包含做出降低风险或接收风险决定。风险控制目标是降低风险至可接收水平。风险控制重点反应在以下几个问题上：—风险是否在可接收水平以上？—能够采取什么样办法来降低、控制或消除风险？—在利益、风险和资源间适当平衡点是什么？—在控制已经识别风险时是否会产生新风险，新风险是否处于受控状态？28药品质量风险管理课件第28页风险VS收益

低风险高风险低收益高收益没劲!!没那么廉价!!没头脑!!常识!!29药品质量风险管理课件第29页风险控制风险降低：当风险超出了可接收水平时，应采取办法降低或防止危害发生严重性和可能性，或者提升发觉质量风险能力（可检测性）。风险接收：即使是最好质量管理办法，一些损害风险也不会完全被消除。在这些情况下，能够认为已经采取了最正确质量风险管理策略，质量风险已降低到可接收水平。剩下风险：经过风险处理后仍存在风险；剩下风险包含未识别风险；剩下风险也能够成为残留风险；30药品质量风险管理课件第30页风险管理接收标准正确描述了风险；识别根本原因；有详细消减风险处理方案；已确定补救、纠正和预防行动计划；行动计划有效；行动有责任人和目标完成日期；随时监控行动计划进展状态；按计划进行/完成预定行动。31药品质量风险管理课件第31页降低风险行动计划制订对于全部已经确定风险消减行动计划执行，必须按照纠正与预防行动管理方法进行。为每个行动设定明确行动方案、责任人、完成日期、由专员定时对风险消减行动完成情况进行跟踪，以确保全部风险消减行动计划按时高品质完成。假如预定风险消减行动计划需要延期，需要进行正式同意，不对延期风险进行评定。以评定延期对风险是否有影响，是否会增加风险危害性或者发生可能性。32药品质量风险管理课件第32页风险控制完整性和控制办法验证风险控制完整性确保完成了全部风险评价，没有遗漏；风险控制办法验证确认风险控制办法已在最终设计中实施确保实施办法确实降低了风险。33药品质量风险管理课件第33页风险控制方式经过避开或停顿产生风险活动防止风险；为了追求机遇采取或增加风险；消除风险源；改变可能性；改变后果；与其它团体风险共担；经过知情维持风险；对消极后果风险控制能够归为“风险缓解、风险消除、风险预防、风险减小”。风险控制可能产生新风险或修正已存在风险。风险控制不总是符合产生预期或假定修正效果。34药品质量风险管理课件第34页风险沟通风险沟通就是决议制订者及其它相关方交换或分享风险及其管理信息。参加者能够在风险管理过程任何阶段进行交流。如：管理者与企业、企业与患者以及企业、企业或管理当局内部等等。所含信息可包括到质量风险是否存在及其本质、形式、可能性、严重性、可接收性、处理方法、检测能力或其它。当用利用了正式程序时，应该要对质量风险管理程序所得结果进行文件化建立内部沟通和汇报机制建立外部沟通和汇报机制35药品质量风险管理课件第35页风险回顾与评审风险管理过程结果应结合新知识与经验进行回顾。风险管理应是动态质量管理过程，应建立并实施对事件进行定时回顾机制。审核频率取决于风险水平。风险审核可包含对风险认可决定再审议。

36药品质量风险管理课件第36页三、风险管理工具介绍37药品质量风险管理课件第37页惯用风险管理工具介绍基本风险管理简明方法流程图检验表过程图因果分析图失效模式与影响分析（FMEA）将大复杂过程分解成为轻易处理步骤失败模式，影响和关键点分析（FMECA）将FMEA严重性、可能性、以及可检测性连接到危险程度上过失树枝分析（FTA）故障树模式与逻辑操作者结合危害源分析和关键控制点（HACCP）危害系统、前瞻性和预防性方法危害源可操作性分析（HAZOP）头脑风暴技术、HACCP辅助工具初步危害源分析（PHA）风险事件发生可能性风险排序和过滤对每个风险连同其原因进行比较、区分支持性统计学分析工具38药品质量风险管理课件第38页风险类型与应用工具选择使用方法/工具普通详细系统风险体系风险过程风险产品风险风险排序与过滤☆☆☆失效模式及影响分析☆☆危害分析与关键控制点☆☆工艺流程图☆流程图☆☆统计工具☆检验表☆☆39药品质量风险管理课件第39页质量风险管理工具—流程图40药品质量风险管理课件第40页质量风险管理工具—检验表41药品质量风险管理课件第41页质量风险管理工具—过程图42药品质量风险管理课件第42页质量风险管理工具—因果关系图43药品质量风险管理课件第43页危害与可操作分析（HAZOP）

HAZOP假设风险事件是因为偏离原设计或操作意图而引发，区分正常使用中潜在偏差。这是一个使用所谓“引导性词汇”，进行系统性“脑力激荡”（集思广益）危害识别技巧，“引导性词汇”（如“没有”、“更多”、“不一样于”、“部分”，等等。）应用到相关参数（如污染、温度）中以助于定义可能偏离正常使用或设计意图中情况。它经常需要具备工艺、产品以及应用方面设计专业人士。潜在使用领域：生产工艺、设备和设施、评定工艺过程安全和危害，可作为HACCP起始部分，操作者失误等44药品质量风险管理课件第44页HAZOP应用流程经过在详细点上应用“偏差”，来集中团体进行讨论。偏差经过对工艺参数使用“引导性词汇”而生成经过讨论每个偏差产生原因来检验工艺，包含工艺全部部分。对后果进行识别，评定风险和防护办法，提出提议。45药品质量风险管理课件第45页HAZOP引导性词汇引导性词汇解释备注不是、不、没有总体功效缺失功效没有起作用，没有发生任何事情更多、更少数量上增加或降低适用用定量及定性，如流量、温度、同时也适适用于子功效，如加热或反应也、部分性能上增加或降低全部预想功效和行为都能实现，另外，一些其它情形可能发生，仅仅有一些功效得到实现，另外一些没有相反、而不是与期望功效相反主要适适用于功效，比如：反向流动或可逆化学反应，它也可应用到物料，如毒药而不是解毒药，或D而不是L型光学异构体另外、不一样全部变换原有功效未被执行，发生了一些完全不一样情形46药品质量风险管理课件第46页风险排序和过滤（RRF）风险排序和过滤是一个用于比较风险并将风险分级工具。复杂体系中风险分级通常需要对每一个风险中复杂多样定量及定性原因作出评定。这个工具将每一个基本风险问题尽可能多分解开，以包含风险中蕴含各种原因。这些原因被合并成一个单独相对风险分值以用于划分风险等级。过滤即经过对各原因进行权重或对风险分值作删减形式进行，从而使风险分级适合用于管理或政策性目标。能够采取风险矩阵和RRF列表形式进行。47药品质量风险管理课件第47页初步危害源分析（PHA）

PHA是一个经过利用已经有关于危害源或失败经验或知识，来识别未来危害源、危险局面和会造成危害事件分析方法。它惯用于评定产品、过程、厂房设施等前期设计阶段所存在潜在缺点。这种方法包含：1.确定风险事件发生可能性。2.定量评定对健康可能造成和损害或毁坏程度。3.确定可能补救方法。48药品质量风险管理课件第48页PHA分析流程完成危害列表。—列出已知潜在危害文件以前项目偏差偏差—判别潜在原因—判别影响和水平—判别潜在控制49药品质量风险管理课件第49页失效模式与影响分析（FMEA）FMEA为工艺过程和他们对结果和/或产品性能可能影响提供了一个对潜在失效模式评定。这有赖于对产品和过程了解。FMEA系统地将复杂工艺分析分解成一些能够处理步骤。这个工具可用于在总结失效主要模式、造成这些失效原因和这些失效可能影响。50药品质量风险管理课件第50页FMEA应用分析流程1、确定所要分析产品、过程应到达功效、品质特征；2、召集相关人员、分析可能发生失效模式；3、分析失效发生可能影响，评定影响严重度（S）；4、分析失效发生原因，评定其发生概率（P）；5、依据现有控制伎俩和检测方法，评定失效发生时难检度（D）；6、对风险等级进行评定；7、依据风险等级确定应重点预防潜在失效模式；8、制订预防、改进办法，设置控制目标，明确办法执行责任人；9、跟踪验证所采取办法有效性；10、经验总结、结果交流。51药品质量风险管理课件第51页52药品质量风险管理课件第52页表格模板（FMEA样表）风险识别风险评价制订改进办法53药品质量风险管理课件第53页FMEA分析表格产品/过程功效/品质特征要求潜在失效模式可能影响效应严重性S失效模式可能原因发生可能性O现有控制伎俩/检测伎俩可发觉性P风险等级RPN风险认可提议方法采取方法后等级严重性发生可能性可发觉性风险等级风险识别风险评价制订改进办法54药品质量风险管理课件第54页失效模式、影响及关键点分析（FMECA）

FMEA也可被深入用于综合分析各种后果严重程度、发生可能性及其可检测性，成为失效模式、影响及关键点分析方法（FMECA）。为了进行这么分析，应先建立产品或工艺规范。FMECA可用以确定哪些地方需要采取更多预防性办法以使风险最小化

55药品质量风险管理课件第55页危害分析和关键控制点（HACCP）

危害分析和关键控制点（HazardAnalysisandCriticalControlPoint，HACCP）是ICHQ9中推荐一个系统确保产品质量可靠性和安全性主动预防性方法HACCP是一个系统、前瞻性和预防性用于确保产品质量、可靠性和安全性方法。它是一个结构化方法，它应用技术和科学原理分析、评定、预防和控制风险或与因为设计、开发、生产和产品使用不一样阶段所产生危害后果。HACCP也可用于确定和管理物理、化学和生物危害（包含微生物污染）相关风险。

若对产品和工艺过程了解十分全方面，HACCP能很好地支持关键控制点确实定。56药品质量风险管理课件第56页HACCP实施流程1、确定要研究对象；2、绘制流程图；3、列出全部潜在危害进行危害分析；4、确定工艺中每个步骤预防办法；5、确定关键控制点（CCP`S）；6、为各CCP确定关键程度；7、建立系统以监控关键控制点（CCP）；8、建立所要采取整改办法；9、建立证实HACCP有效实施系统；10、建立统计保留系统。57药品质量风险管理课件第57页事故分析树（FTA）

FTA方法是找出产品或工艺功效性失效（故障）一个方法。这种方法一次评价一个系统（或子系统）错误，不过它也能经过识别因果链将多个造成失败原因结合起来。这种结果以失效模式树形式表示出来。在判断图每个层次上，失效模式组合都能够用逻辑运算符（AND、OR等）描述。FTA是逻辑性非常强工具，应用基础是分析人员对于产品、工艺或服务真实完整了解。事故分析树是一个从结果到原因逻辑分析事故发生有向过程，遵照逻辑学演绎分析标准，是仿照树型结果，将各种风险画成树状，进行各种可能性分析。58药品质量风险管理课件第58页FTA编辑程序、分析程序1、熟悉系统。包含工作程序、各种主要参数、作业情况、必要时画出工艺流程图和布置图。2、调查事故。要求在过去事故实例、相关事故统计基础上，尽可能广泛地调查所能预想到事故，即包含已发生和可能发生事故。3、确定顶上事件。所为顶上事件，就是我们要分析对象事件。分析系统所发生事故损失和频率大小，从中找出后果严重，且较轻易发生事故，作为分析顶上事件。4、确定目标。依据以往事故统计和同类系统事故资料，进行统计分析，求出事故发生概率，然后依据这一事故严重程度，确定我们要控制事故发生概率目标值。5、调查原因事件。调查与事故相关全部原因事件和各种原因，包含设备故障、机械故障、操作者失误、管理和指挥失误、环境原因等59药品质量风险管理课件第59页FTA编辑程序、分析程序6、画出事故树。依据上述资料，从顶上事件进行演绎分析，一级一级地找出全部直接原因事件，直到所要分析深度，按照逻辑关系，画出事故树。7、定性分析。依据事故树结构进行化简，求出最小割集和最小径集，确定各基本事件结构主要度排序。8、计算顶上事件概率。首先依据所调查情况和资料，确定全部原因事件发生概率，并标在事故树上。依据这些基本数据，求出顶上事件发生概率。9、进行比较。要依据可维修系统和不可维修系统分别考虑。10、定量和定性分析。60药品质量风险管理课件第60页事故分析树（FTA）61药品质量风险管理课件第61页质量风险管理工具—趋势分析图表62药品质量风险管理课件第62页质量风险管理工具—趋势分析63药品质量风险管理课件第63页质量风险管理工具—趋势分析64药品质量风险管理课件第64页四、应用示例65药品质量风险管理课件第65页质量风险管理应用范围涵盖药品生命周期全过程质量管理体系文件培训质量缺点产品质量回顾变更控制连续改进/CAPA监管研发设备和设施物料管理生产及其计划试验室管理和稳定性研究包装材料和标签66药品质量风险管理课件第66页质量风险管理文件化要求质量风险管理主计划（RMP）质量风险标准管理规程（SMP）质量风险控制方案质量风险管理统计质量风险管理汇报67药品质量风险管理课件第67页质量风险管理主计划（RMP）质量风险管理主计划：为风险管理框架指定方法、管理办法、资源用于管理风险。计划适合用于特定产品、流程和项目，部分或整个企业。管理办法包含:程序、方法、职责分配、序列和及时行动。资源，最少包含：人力、技能、经验和能力；保障每个风险管理步骤所需资源；风险流程、方法和工具；流程和程序文件化；信息和知识管理系统；培训等质量风险管理计划为风险管理提供了路线图，加强了目标性，并帮助预防主要原因缺失。68药品质量风险管理课件第68页质量风险标准管理规程（SMP）格式：目标、适用范围、制订依据、责任人、正文、附件等；正文：管理目标、标准、框架、管理流程（开启条件和时机选择、风险评定、风险控制、风险沟通、风险回顾与评审）、内外部沟通和汇报机制等；69药品质量风险管理课件第69页质量风险管理框架风险管理框架：组织对风险管理设计、实施、监控、检验和连续改进等进行一系列基础组织安排。基础包含管理风险政策、目标、任务和承诺。组织安排包含计划、关系、职责、资源、流程和活动。风险管理框架被植入到组织整个战略和运行战略和实践中。质量风险管理是一个过程，当将其整合到质量体系中时能够支持基于科学和实践决议。质量风险管理应该与现有运作或文件体系恰当整合。70药品质量风险管理课件第70页质量风险管理制度设计明确以下内容：相关法律政策要求；风险管理流程及文件化要求；明确产品在生命周期中可能碰到全部质量风险；企业及全体参加人员应对质量风险管理态度、目标及应对标准；把质量风险管理融入企业日常管理工作中。71药品质量风险管理课件第71页质量风险管理信息系统设计质量风险管理信息系统应以质量风险管理组织为关键，全方面确定产品生命周期内各阶段可能对产品质量产生影响风险信息，并加以分析识别，确定有效信息，经过系统处理后传到对应管理部门，并对部门执行信息情况加以反馈，形成完整信息链，贯通质量风险管理过程一直，为风险管理提供有效咨询。风险沟通贯通风险管理一直。72药品质量风险管理课件第72页质量风险管理框架检验和评定目标：评定质量风险管理框架有效性和连续改进性。定时检验质量风险管理计划执行情况以及与目标偏差；结合企业内外部环境，对管理框架、政策和计划合理性进行定时检验和回顾；对风险管理中风险和进展进行汇报，以及它们是怎样与风险管理政策保持一致；检验风险管理框架有效性。73药品质量风险管理课件第73页质量风险管理框架连续改进以评定为基础，保留原框架有效步骤，对出现偏差步骤作出怎样改进框架、政策和计划决定，这些决定将提升和改进企业质量风险管理和质量风险文化。74药品质量风险管理课件第74页质量风险管理汇报作为风险管理过程最终止果评审总结，汇报应提供客观证据以证实以下内容已得到完整实施：风险管理计划已被适当地实施；综合剩下风险是能够接收；已经有适当方法取得相关生产和生产后信息。全部剩下风险处于风险可接收准则可接收范围内，且受益超出风险。75药品质量风险管理课件第75页风险管理开启时机选择以下情形（但不限于）应有可能引入新风险，应及时开启风险管理程序：在对新产品、设施、设备引入过程中；定时回顾时；内外部环境改变时；验证管理方面，开启变更程序时；确定确认、验证活动广度和深度时；重大变更控制、重大偏差处理、客户投诉、纠正与预防办法（CAPA）制订时；产品上市后出现质量事故、严重不良反应、重大质量投诉时，投诉对质量和药政法规造成潜在影响，包含对不一样市场影响；76药品质量风险管理课件第76页主要物料供给商审计、物料及产品储存过程发觉异常时；产品运输过程发觉异常时；产品稳定性考虑结果出现异常时；法律法规政策方针更新与改变等情况下；评定和确定内部和外部质量审计范围时；评定质量体系，如材料、产品发发、标签或批审核效果或改变时；其它方面应用。尤其说明：质量风险管理广泛应用于GMP管理各个领域。77药品质量风险管理课件第77页风险管理开启步骤定义风险问题，包含对风险潜在相关假设；搜集潜在危害，伤害或人体健康影响方面信息和资料，这些是和风险评定亲密相关；定义决议者将怎样使用这些信息、评定和结论；确定必要支持资源（组织）；确定风险管理时限和交付日期。78药品质量风险管理课件第78页质量管理风险评定79药品质量风险管理课件第79页80药品质量风险管理课件第80页81药品质量风险管理课件第81页试验室管理风险评定82药品质量风险管理课件第82页工艺验证风险评定83药品质量风险管理课件第83页设备设计与验证风险评定84药品质量风险管理课件第84页xx注射液无菌确保风险管理灭菌工艺风险评定灭菌工艺121℃，F0值12(8-16)风险原因：灭菌程序F0值偏低、二次污染缺点后果：灭菌不彻底办法：优良灭菌设备，充分验证，严格日常管理和维护水循环喷淋式灭菌釜，热均匀性好，预防二次污染验证热穿透标准8≤F0平均－3SD≤F0平均＋3SD≤16温度探头每3个月校验一次，每年再验证热穿透微生物挑战试验表达最差条件天天监测灭菌冷却水每3个月热交换器检漏85药品质量风险管理课件第85页质量风险评价灭菌釜设计和验证可确保灭菌工艺适用性，即产品能均匀受热，使其F0到达8-12微生物挑战试验证实F0在最小时，产品灭菌前污染量≤1000CFU/瓶，且污染菌在产品中D值≤1分钟时，无菌确保水平≤10-6不会发生二次污染风险水平：能够接收86药品质量风险管理课件第86页原料和内包材风险评定管理办法采购标准控制原辅料微生物程度供给商均按SOP要求经过严格筛选和检验每批检验微生物含量，严格管理仓储条件输液瓶定点采购，热塑封装，预防淋湿和昆虫污染对有微生物缺点史供给商采取针对性办法风险水平：经过年度质量回顾数据证实87药品质量风险管理课件第87页灭菌前微生物控制

－原料和内包材风险评定

缺点模式微生物质量失控后果：可造成产品灭菌前微生物含量失控缺点原因供给商质量确保不完善－污染不均匀常规取样检验不能确保发觉缺点88药品质量风险管理课件第88页灭菌前各工序风险评定缺点模式：灭菌前微生物失控后果：超出已验证灭菌工艺范围，造成灭菌不彻底原因：设备清洁、消毒不妥包装容器清洗不妥生产环境和操作人员引入关键设备偏差残留微生物在适宜条件下繁殖生产安排不恰当89药品质量风险管理课件第89页管理办法－监控制订灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准经验证确定灭菌前微生物含量样品存放和检验方法SOP确保样品代表性进行年度样品结果回顾以反应整体情况90药品质量风险管理课件第90页管理办法（设备清洁）设备状态管理（计算机管理，人工管理）经验证CIP和SIP程序控制关键清洁参数和步骤：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门开闭，蒸汽温度，压力等SOP详细要求各种生产计划模式下CIP、SIP周期与使用期91药品质量风险管理课件第91页管理办法（消除生产环境和人员造成污染）洁净区动态监控备料和配液为C级灌装为C级背景下局部A级压盖为C级A级下连续微粒监测，C级区每七天监测HVAC系统由计算机控制恒风量送风每年2次DOP测试计算机自动配液与灌装，最大程度降低人员接触原料机会92药品质量风险管理课件第92页管理办法（工艺和关键设备偏差）控制各步骤时限选取国际著名厂商药液过滤器，使用前后完整性测试，使用周期经过验证发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品SOP明确要求了发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生情况超标等偏差后应采取对应办法。洗瓶设备经清洗效果和微生物残留验证。设置了洗瓶水过滤器压差和水压低限保护传感器。要求洗瓶水过滤器最长使用时间93药品质量风险管理课件第93页生产过程微生物质量监控缺点模式－质量监控失败样品缺乏代表性检测结果不科学后果造成生产过程微生物学质量处于受控状态假象。产品无菌质量不合格，但被错误地判为合格产品而放行上市94药品质量风险管理课件第94页生产过程微生物质量监控原因检测方法不科学取样方案不科学，使得样品不含有代表性管理办法在每批产品灌封开始、中间、结束均取样，进行灭菌前含菌量检测和污染菌耐热试验全部原辅料含菌量检验方法、产品灭菌前含菌量检测方法及污染菌耐热试验方法均经过科学验证风险评定检验方法均经过验证，取样方案可确保样品代表性风险水平评级：能够接收95药品质量风险管理课件第95页管理和操作人员风险评定缺点模式：各种人为差错（有章不循）后果：各种偏差原因：培训，经验，责任心，工作强度管理办法严格招聘制度和多层次培训计划。多年来符合GMP无菌药品生产实际经验。生产质量系统员工队伍非常稳定对关键作业实施双重复核机制。足够人员？风险评定：能够接收96药品质量风险管理课件第96页无菌过滤前微生物超标原因调查生产环境（原料准备区、配制区）有没有异常（维修、温湿度、压差、消毒、监控数据）设备（称量用容器清洁和灭菌、配制设备消毒，消毒液配制过程和效期）人员和防护（手套）生产过程（原料准备、配制细节）样品代表性（取样容器及准备、取样过程）检验过程（培养基准备、检验、培养、读数、判别、复检对照、检验环境）原料（配制用水和原料含菌量）配制过程验证、取样瓶密封完整性验证97药品质量风险管理课件第97页无菌过滤前微生物超标污染原因分析起源于原料概率较高产品质量风险评定过滤膜完整性过滤膜微生物截留量估算产品无菌检验和细菌内毒素检验纠偏办法98药品质量风险管理课件第98页生产及其计划变更xx注射液连续灌装时间从24小时延长至48小时微生物风险分析发生改变工艺步骤潜在风险起源拟采取风险控制方法风险受控程度灌装机淋洗时限可能造成灌装机内出现微生物繁殖，增加灭菌前微生物含量①.药液在灌装前经2个0.22μm过滤器过滤，本身带菌量很低②.发生连续停机超出2小时情况下，仍对灌装机进行淋洗高灌装设备周围环境消毒频率造成灌装设备周围环境消毒频率下降，可能造成灌装机