先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座

药品设计：三个层面分子设计剂型设计剂量设计构建化学结构，以药品化学为中心构建化学结构，药品化学确定药品形式，药剂学设定剂量疗程，药理学基础形式应用先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第1页

安全、有效、稳定、可控是药品基本属性四种性质寓于药品化学结构之中先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第2页

新药研究与开发历程确定候选药品研究阶段开发阶段先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第3页00.10.20.30.40.50.60.70.80.91候选化合物药代/安全性同意

II期临床

注册I期临床发觉与优化51015价值贡献度时间：年新药研究与开发各个阶段价值贡献III期临床

假定结构优化修饰200个化合物，每个用于制备、确证、和活性评价费用5000元，共100万元假定用于临床前和临床试验费用共900万元先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第4页

候选药品一旦确定，化合物药学（物理化学）性质、药代动力学性质、药效学和安全性，乃至临床效果，皆成定数

10％投入，其实决定了几乎100％价值和药品命运所以，优化先导物和确定候选药品过程，是创新药品决定性步骤先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第5页InCerebroInSilicoInVivo优化过程交互使用离体、在体、计算机等方法评价化合物品质，起主要作用，而人干预(incerebro)是决定性InVitro先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第6页药品可开发性

药学性质可开发性药代动力学性质可开发性药效学可开发性先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第7页可开发性物理化学性质

分子量<450

水溶解性>10μg/mL

分配系数clogP<3.0

分布系数logD<3.0

极性表面积：<90Å2

氢键给体，氢键接收体<10

电荷:不多于两个AstraZeneca:BMCL,,13:2625先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第8页举例：PTP1B抑制剂Ki=1.7×10-8mol/LLiuGetal.JMedChem.,46:2093为满足形成氢键网络(Ser216,Ala217,Ile219,Gly220,Arg221,Gln266),过多负电荷影响过膜吸收，停顿于临床前研究。先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第9页同时优化药效/药代策略先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第10页

氨丁苯酞失于P450诱导作用抗癫痫药品ABP研制诱导P450活化为控制发作，患者服药量增加不适合于长久用药先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第11页结构优化找到药效与药代交集活性空间选择性空间ADME空间有可能成为候选药品空间先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第12页活性空间ADME空间选择性空间药代只与活性空间有交集－得到非选择性药品先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第13页活性空间ADME空间选择性空间药代与活性空间无交集－达不到候选药品要求先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第14页吸收分布代谢排泄强度选择性药效、药代和分子结构关系先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第15页浓度时间浓度效应效应时间药代动力学(PK)药效学(PD)机体对药品作用药品对机体作用药代/药效模型给药方案=药代＋药效

先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第16页作用连续时间最低有效浓度最大耐受浓度治疗窗口血药浓度(ng/mL)时间毒性药代、药效和给药方案关系作用强度先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第17页-畅销药品均为一天一次用药,提醒：药效和药代合理配置是患者最正确选择阿伐他汀辛伐他汀氯吡格雷氟地松氨氯地平奥氮平帕洛西丁艾美拉唑舍曲林塞来昔布文拉法辛兰索拉唑缬沙坦阿伦膦酸利哌酮先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第18页化学结构体外性质生物功效共性物化性质

ADME个性靶标结合细胞功效小分子化合物小肽和肽模拟物天然产物蛋白质药代动力学剂型,剂量给药频度药效学药效不良反应新药创制内涵

结构性质功效先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第19页

新药创制是在多维空间中分子操作

安全性／毒性治疗窗口潜在毒性药效学作用强度选择性代谢稳定性药品代谢／药动学生物转化特异分布

药学性质类药性过膜性水溶性离解性分配系数／分布系数极性表面积化学稳定性先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第20页抗炎药品COX-2抑制剂研制先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第21页两种环氧合酶：COX-2和COX-1扩张血管收缩血管TXA2正常机体处于平衡状态

PGI2先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第22页收缩血管，诱导血栓形成舒张血管，抑制血栓形成

长时间大剂量服用高选择性COX-2抑制剂造成血液中PGI2匮乏，高水平血栓素A2造成心血管事件罗非昔布是高选择性抑制剂(>100)

塞来昔布为中等强度抑制剂(50)适度选择性是非常主要先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第23页环氧合酶1和2处于平衡状态正常状态下无炎症发作、无消化道损伤、也不影响血栓形成和血管改变先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第24页引发心肌梗塞或卒中引发胃肠道损伤过分抑制作用后果先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第25页理想抗炎药品--适度抑制概念本品适度抑制药学学报，，40:967先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第26页佐证：非甾体抗炎药选择性

对白细胞COX1/COX-2抑制IC80比值酮咯酸(ketorolac)0.0034非诺洛芬(fenoprofen)1.0氟比洛芬(flubiprofen)0.02吡洛昔康(piroxicam)2.13酮基布洛芬(ketoprofen)0.17双氯芬酸(diclofenac)4.3吲哚美辛(indomethacin)0.23塞来昔布(celecoxib)9.1萘普生(naproxen)0.33美洛昔康(meloxicam)11.0布洛芬(ibuprofen)0.38依靠度酸(etodolac)>20托美丁(tolmetin)0.38罗非昔布(rofecoxib)>20有消化道毒性药品对COX-1有强选择性抑制对COX-2强选择性抑制可能引发心血管事件依据WarnerTD等.PNASUSA,1999,96:7563报导数据计算而得对COX1抑制作用对COX2抑制作用大大大小小小先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第27页28SY-No.R1R2R3COX-1(IC50,M)COX-2(IC50,M)Bap-802CH3p-CH3CH3>10-57.82E-7Bap-803n-Prp-FCH3>10-56.11E-7Bap-804Cyclopropylp-ClCH3>10-54.21E-7Bap-805Cyclopropylm-ClCH3>10-57.83E-7Bap-806CH3m-BrCH3>10-54.20E-7Bap-807n-Prm-ClCH3>10-57.83E-7Bap-808CH3m-BrCH3>10-56.19E-7Bap-809CyclohexylHCH3>10-51.76E-6Bap-810Cyclopropylm-FCH3>10-59.98E-7Bap-1001n-Prm-BrNH2>10-59.98E-7Bap-1002n-Prm-ClNH2>10-5>10-54.82E-7Bap-1004n-Prm-FNH25.64E-7Bap-1006Cyclopropylm-ClNH2>10-51.69E-6化合物对COX2和COX1抑制活性先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第28页29Bap-901CH3HCH31.12E-61.42E-878.87Bap-902n-PrHCH31.49E-71.95E-87.64Bap-903cyclopropylHCH34.68E-72.53E-818.50Bap-904CH3p-ClCH31.59E-72.42E-86.57Bap-905CH3m-ClCH3>10-51.03E-8

------Bap-906n-Prp-BrCH35.72E-81.18E-84.85Bap-907CH3p-FCH32.00E-71.38E-814.50Bap-908n-Prm-CH3CH31.19E-71.93E-86.17Bap-909n-Prp-CH3CH39.13E-81.50E-86.09Bap-910n-Prp-FCH35.02E-72.86E-817.55Bap-911n-Prp-ClCH38.02E-72.45E-8

32.73Bap-912cyclopropylp-CH3CH32.36E-79.48E-82.49Bap-913cyclopropylm-CH3CH32.21E-71.55E-814.26Bap-914cyclohexylp-ClCH31.43E-72.07E-86.91

Bap-915cyclopropylp-FCH3>10-56.64E-8

CodeNo.

R1

R2

R3COX-1(IC50)(M)COX-2(IC50)(M)COX-1COX-2Bap-1102cyclopropylm-CH3NH2>10-51.87E-8Rofecoxib

CH3>10-50.96E-8先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第29页由研究向开发过渡

对12个体外活性与阳性对照药塞来昔布相当(在1个数量级内)化合物深入做体内筛选试验先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第30页31compoundNodosemg/kgNumberofratsVolumeofedemaafterinflammationandpercentageofinhibition(%)2hr3hr4hrcontrolvehicle845.8±12.961.2±11.660.2±14.5Bap-80110844.1±6.446.2±13.7(24.5)48.6±16.5(19.3)Bap-80210831.0±17.937.2±9.6(39.2)31.2±10.7(48.2)Bap-80510838.8±9.838.9±11.9(36.4)34.0±12.4(43.5)Bap-80710840.8±8.845.4±19.4(25.8)38.1±12.4(36.7)Bap-90210846.4±7.047.2±13.3(22.8)43.8±14.5(27.2)Bap-90410822.9±5.931.7±13.9(48.2)24.5±7.9(59.3)Bap-90610833.8±17.131.8±10.8(48.0)30.2±10.9(49.8)Bap-90710828.9±9.637.2±20.0(39.2)44.4±21.5(26.2)Bap-90910833.2±14.226.2±9.8*(57.2)24.5±14.8*(59.3)Bap-91010829.5±14.830.9±9.9(49.6)29.9±9.4(50.3)Bap-91110832.5±11.437.1±12.7(39.4)40.5±5.4(32.7)Bap-91210835.5±20.040.3±18.5(34.1)41.5±12.5(31.1)Celecoxib10842.7±16.933.1±5.2(45.9)30.0±1.8(50.2)角叉菜胶致大鼠右后跖炎症预防作用先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第31页由研究向开发过渡

对5个体内活性与塞来昔布相当化合物进行亚急性毒性试验：大鼠连续灌胃28天，剂量60mg/kg，观察体征、行为、摄食、体重和解剖后脏器肉眼观察。从中优选出2个候选物先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第32页COX-2抑制剂开发研究

选出化合物909和910两个化合物作开发性研究先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第33页两个候选物对角叉菜胶致大鼠右后跖炎症抑制活性ED50

BAP909：4.3mg/kgBAP910：2.3mg/kg罗非昔布：1.2mg/kg先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第34页两个候选物对大鼠关节炎佐剂抑制活性（第21天ED50）BAP909：2.5mg/kgBAP910：1.1mg/kg

罗非昔布：0.5mg/kg/day先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第35页两个候选物药代动力学Bap909t1/2:malerat:1.10h;female2.10hBap910t1/2:malerat:0.53h;female1.02hBap909AUC:male:16.8ug/ml.h;female:29.0ug/ml.hBap910AUC:male:5.55ug/ml.h;female:7.21ug/ml.hBap909CL:male:20.3ml/min/kg;female:12.3ml/min/kgBap910CL:male:63.1ml/min/kg;female:47.1ml/min/kgBap909timeforpeak(40mg/kgp.o):1hCmaxmale:2.22ug/ml;female:3.99ug/mlBap910timeforpeak(40mg/kgp.o):1hCmaxmale:0.41ug/ml;female:1.03ug/mlBap909Vd:male:1.69L/kg;bioavailability:male:36.9%female:56.2%female:1.83L/kgBap910Vd:male:2.14L/kg;bioavailability:male:24.5%female:41.3%female:2.60L/kg先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第36页候选药品909与COX1(左)和COX2(右)结合作用先导化合物的优化与候选药物的确定专家讲座第37页909与COX1和COX2结合能量改变BAP909-COX1BAP90