药物代谢动力学课件

第三章药品代谢动力学（Pharmacokinetics）

药理学总论1精品课件第1页●药品代谢动力学Pharmacokinetics简称药动学，研究药品在机体作用下所发生变化及其规律学科。？2精品课件第2页前瞻思考？1.药品跨膜转运方式有哪些？各具特点？2.什么是吸取、分布、代谢、排泄、首过消除、再分布、血脑屏障、胎盘屏障、肝药酶、肝药酶诱导剂和抑制剂、肝肠循环？3.什么是峰浓度、达峰时间、AUC、一级动力学消除、零级动力学消除、生物利用度、表观分布容积、消除半衰期、血浆清除率、血浆稳态浓度？3精品课件第3页药品代谢动力学讲授内容：药品分子跨膜转运药品体内过程体内药量（药品浓度）-时间关系药品消除动力学房室模型药代动力学主要参数药品剂量设计和优化4精品课件第4页●药品体内过程即：机体对药品处置 （disposition）�吸取(absorption)�分布(distribution)�代谢(metabolism)→生物转化�排泄(excretion)5精品课件第5页6精品课件第6页第一节药品分子跨膜转运一、药品在体内跨膜转运方式●滤过(filtration)●简单扩散(simplediffusion)●载体转运(carrier-mediatedtransport)•积极转运(activetransport)•易化扩散(facilitateddiffusion)●胞裂外排（exocytosis）

7精品课件第7页跨膜转运（MembraneTransfer）ATPADP-Pisimple

diffusioncarrier-mediatedendocytosisactivefacilitated精品课件第8页8（一）滤过（filtration）�定义：

水溶性极性药品分子，借助于膜两侧流体静压或渗入压通过细胞膜水性通道，由细胞膜一侧达到另一侧。如：肾小球滤过。9精品课件第9页�特点：1）水溶性物质；2）顺浓度差，高

低；3）通过细胞膜水性通道；4）不耗能，不需要载体；5）无饱和性，无竞争性抑制；10精品课件第10页（二）简单扩散(Simplediffusion)绝大多数药品通过生物膜方式，也称被动转运(Passivediffusion)。是药品转运最常见、最主要形式。�定义：

指非极性药品分子以其所具有脂溶性溶解于细胞膜脂质层，顺浓度差通过细胞膜。11精品课件第11页�简单扩散过程？1.药品首先分散在水相（利用水溶性）；2.进入脂层（利用脂溶性）；3.从脂层通过扩散进入膜另一侧；4.终止时间：在膜两侧浓度相等时，达成动态平衡。

12精品课件第12页1）绝大多数药品按此方式转运；2）顺浓度差，高

低；3）通过细胞膜脂质层；4）不需要载体，不耗能；5）无饱和性，无竞争性抑制；�特点7：13精品课件第13页6）药品通过胞膜速度受药品理化性质影响；

�药品分子大小；

�药品脂溶性；

�药品解离情况；

分子量小、脂溶性高、极性小、非解离型药品容易透过细胞膜。14精品课件第14页7）药品通过细胞膜速度受环境pH影响�--------------离子障

ion-trapping�大多数药品为弱酸性或弱碱性；�标准：药品解离程度脂溶性跨膜转运效应。15精品课件第15页•离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转运，被限制在膜一侧现象称为离子障（iontrapping）。离子障（iontrapping）16精品课件第16页Handerson-Hasselbalch公式pKa是解离常数(Ka)pKa决定药品分子解离量17精品课件第17页pKa值概念pKa值——是弱酸性或弱碱性药品在50%解离时溶液pH值。注意：pKa值不是药品本身pH值。药品离子化程度受本身pKa值及所在溶液pH值决定。18精品课件第18页体液pH值对弱酸或弱碱性药品解离影响19精品课件第19页小结pH值较高（碱化），酸性药品解离多，碱性药品解离少。pH值较低（酸化），酸性药品解离少，碱性药品解离多。--------酸酸碱碱易跨膜，酸碱碱酸难跨膜。20精品课件第20页pKa值概念应用

在生理情况下细胞内液pH为7.0，细胞外液及血浆为7.4。例子：（弱酸性药品）

1、提升血液pH值可使弱酸性药品向细胞外转运；2、减少血液pH值使其向细胞内浓集。21精品课件第21页某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何措施加速脑内药品排至外周,并从尿中排出？问题22精品课件第22页�定义：跨膜蛋白在细胞膜一侧与药品或生理性物质结合 后，发生构型变化，在细胞膜另一侧将结合内源性物 质或药品 释出过程。�特点：–选择性(seletivity)–饱和性(saturation)–竞争性（competition,竞争性抑制）（三）载体转运23精品课件第23页1.易化扩散facilitateddiffusion1）顺浓度差，高

低；2）不消耗能量；3）需要载体；4）有选择性，饱和性，竞争性；

24精品课件第24页2.积极转运activetransport1）是少数药品转运方式；2）逆浓度差，低

高，耗能；3）需要载体；4）有饱和性和竞争性抑制；

25精品课件第25页被动转运积极转运定义依赖膜两侧浓度差顺浓度梯度转运（高→低）不依赖膜两侧浓度差逆浓度梯度转运（低→高）特点�不需要载体�不消耗能量�无饱和现象�不一样药品同步转运时无竞争性抑制现象�当可跨膜转运药品分子在膜两侧浓度相等时达成动态平衡�需要载体特异性选择性�消耗能量�有饱和现象�同一载体同步转运不一样药物时，有竞争性抑制现象�当膜一侧药品转运完成时转运即停顿应用大多数脂溶性药品少数药品和关键离子（如Na+、Ca2+、K+）

被动转运（简单扩散）与积极转运区分？26精品课件第26页二、影响药品通透细胞膜原因�药品物化性质（分子量、脂溶度、解离度—通透系数）

1.影响原因

�膜面积、厚度

�体液pH

�膜两侧药品浓度差（C1－C2）

�组织血流量2.Fick定律

27精品课件第27页吸取Absorption

；分布Distribution；代谢Metabolism；排泄Excretion；第二节药品体内过程28精品课件第28页一、吸取absorption定义：用药部位

血液循环；意义:反应药品起效快慢、作用强弱；主要参数：达峰时间（Tmax

）；峰浓度（Cmax）；药-时曲线下面积（AUC）29精品课件第29页hPlasmaconcentrationAUCAreaundercurve峰浓度（Cmax）曲线下面积（AUC）单位：ng

h/mL反应药品体内总量达峰时间（Tmax）30精品课件第30页�影响药品吸取原因：1.药品理化性质；2.给药途径；3.药品剂型；4.影响药品从消化道内吸取主要原因；31精品课件第31页1.药品理化性质：●分子量；●脂溶性；●解离度；问题：什么样药品容易被吸取？32精品课件第32页2.给药途径●常见给药方式：静脉、吸入、舌下和直肠、肌内注射、皮下注射、口服、皮肤●吸取速度：？33精品课件第33页（一）口服给药peros，po1.最常用，方便、经济和安全；

2.从胃肠粘膜吸取，主要在肠道；

3.吸取慢且不规则；

4.不适于昏迷、抽搐或不合作病人；

5.受首过消除等许多原因影响。

？34精品课件第34页28口服给药(Oralingestion)吸取部位主要在小肠�停留时间长，绒毛吸取面积大。�毛细血管壁孔道大，血流丰富；�

pH5～8，对药品解离影响小。●胃肠道各部位吸取面大小(m2)�口腔0.5-l.0�直肠0.02�胃0.1-0.2�小肠100�大肠0.04-0.0735精品课件第35页30首过消除(Firstpasseliminaiton)药品经肝门静脉入全身循环上腔静脉药品经肝门静脉入肝脏小肠吸取药品36精品课件第36页�首过消除(firstpasselimination)某些药品初次通过肠壁或经肝门静脉时，被其中酶所代谢，致使进入体循环药量减少一种现象。也称首关代谢、首关效应或第一关卡效应。●问题：首过消除高，则生物利用度低？37精品课件第37页（二）吸入（呼吸道给药，inhalation）

�定义：经口鼻吸入药品从肺泡吸取给药方式；

肺泡上皮细胞能吸取5µm左右微粒，肺泡表面积大(达200m2)，●适用于挥发性药品和气体药品，如鼻炎喷雾剂；

38精品课件第38页（三）局部用药●完整皮肤吸取能力差；�适用于脂溶性高药或加促皮吸取药剂，如皮康王、无极膏。�问题生活当中，尚有哪些是局部给药？39精品课件第39页（四）舌下、直肠给药●口腔吸取

□无首过消除现象，起效快；

□吸取面积小；

□药品溶出难；

□用于少数用量小及脂溶性高药品。如：硝酸甘油

●直肠吸取□吸取面积小；

□吸取速度慢而不规则；□仍有首过消除；

□用于少数刺激性强药品或不能口服药品病人。40精品课件第40页（五）注射给药□静脉注射(intravenousinjection,iv)；□静脉滴注(intravenousinfusion,ivindrop)；□肌内注射(intramuscularinjection,im)；□皮下注射(subcutaneousinjection,sc)；41精品课件第41页肌内和皮下给药●特点：□通过毛细血管壁吸取（简单扩散、滤过）；□可避免胃肠液中酸碱及消化酶对药品影响；□可避免首过消除现象；□给药剂量精确；□药品效应迅速显著。●影响原因：

□药品在组织间液溶解度；□注射部位血流量；□注射药品剂型。42精品课件第42页血管内给药□方式：静脉注射、静脉滴注。□无吸取过程，可迅速起效；

□适用于治疗指数小、药品容积大、不易吸取或刺激性强药品●不一样途径给药吸取速度排序：吸入>舌下、直肠给药>肌内>皮下>口服>皮肤给药43精品课件第43页给药方式与血药浓度关系44精品课件第44页“能吃药最佳不打针，能打针最佳不挂水。”精品课件第45页4.影响药品从消化道内吸取主要原因A.物理化学原因B.生物学原因

(1)胃肠pH(2)胃排空速度和肠蠕动(3)胃肠食物及其他内容物3.药品剂型46精品课件第46页二、分布(distribution)□大部分药品分布过程属于被动转运，少数为积极转运。定义：药品从血循环

器官组织；特点：不一样步，不均匀；靶器官浓度决定药理作用强度；药品局部蓄积也许产生毒性作用。47精品课件第47页药品分布规律药品由静脉回流到心脏，从动脉先向体循环血流量相对大组织器官分布，再转向血流量相对小组织器官，最后达成各组织间分布动态平衡。48精品课件第48页●血浆蛋白结合率；●器官血流量；●组织细胞结合；●体液pH值和药品理化性质；●体内屏障；

影响分布原因49精品课件第49页50精品课件第50页□特点：

●分子量大；

●不能跨膜转运；

●临时失去药理活性；

●不被肝代谢灭活；

●不被肾排泄。□性质：结合型药品

药品与血浆蛋白结合

游离型药品+血浆蛋白可逆性、饱和性、竞争性置换。51精品课件第51页A药：99%B药：98%＋药品与血浆蛋白结合-竞争置换A药：释放98%A药游离型药品浓度上升98%，理论上可达100%。52精品课件第52页3.组织细胞结合具选择性、特殊亲和力，不均匀分布。

2.器官血流量•高灌注量组织分布速度快,药量多；低灌注量相反。53精品课件第53页胞内外分布pH7.4

●PH值对药品分布影响：

�弱酸性药品

�弱碱性药品●理化性质对药品分布影响：

�分子大小

�脂溶性高低

�解离度

4.体液pH值和药品理化性质pH7.054精品课件第54页□血脑屏障(blood-brainbarrier,BBB)

是血－脑、血－脑脊液及脑脊液－脑三种屏障总称。能妨碍药品穿透主要是前二者。特点：●脂溶性或小分子药品可通过；●葡萄糖以载体转运方式通过；●可变性，炎症时通透性↑5.体内屏障55精品课件第55页血脑屏障(Blood-brain

barrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞组成

非脑细胞 脑细胞56精品课件第56页□血眼屏障(blood-eyebarrier)

循环血液与眼球内组织液之间屏障。□胎盘屏障(placentalbarrier)

•是胎盘绒毛与子宫血窦间屏障；

•与一般毛细血管无显著差异；

•不能保护胎儿免遭外源性化合物影响。57精品课件第57页定义：药品在体内发生化学构造和药理活性变化，是药品在体内消除主要途径。●药品消除方式主要为生物转化：1.有效物

无效物大多数药品；2.无效物

有效物可松

氢化可松；3.无毒

有毒对乙酰氨基酚代谢物肝毒性；4.有效物

有效物利福平乙酰基利福平；三、代谢（生物转化）58精品课件第58页

药品极性

水溶性

酶排泄(Ⅱ相)结合化学构造变化活化失活(Ⅰ相)氧化还原水解酶药品代谢过程引入或脱去(-OH、-CH3、-NH2、-SH)59精品课件第59页药品代谢酶专一性酶AChEMAO非专一性酶●肝脏微粒体混合功能酶系统（肝药酶）特点：1.主要氧化酶是细胞色素P-450；

2.作用专一性低；

3.多态性，个体差异性大；

4.活性易变，可被诱导或抑制。60精品课件第60页细胞色素P450酶系统（cytochromeP450enzymaticsystem）□药酶诱导与抑制：–肝药酶诱导（剂）：如，利福平、乙醇、卡马西平–肝药酶抑制（剂）：

如，红霉素、异烟肼对华法林、丙磺舒；双香豆素、保泰松对苯妥英代谢产物；西咪替丁对华法林、地西泮；□本身诱导：药品本身就是它们诱导药品代谢酶底物，致使药品本身代谢加快。（苯巴比妥、苯妥英、保泰松）–基础药品药理作用和毒性反应增强或削弱。61精品课件第61页CYP2E1

CYP1A1/2

Non-CYP enzymesCYP3A4/5/7CYP1B1

CYP2A6

CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9

CYP2C19 CYP2D6细胞色素P450(CytochromeP450,CYP)一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白超家族62精品课件第62页四、排泄excretion药品原形/代谢产物通过排泄器官排出体外转运过程。排泄器官：肾脏（尿），胆道（粪），肺，腺体等。

63精品课件第63页肾脏排泄

肾脏是最主要排泄器官。64精品课件第64页1）肾小球滤过

□滤过，取决于分子大小；□仅游离型药品及其代谢产物能通过；2）肾小管分泌□积极转运；□竞争性抑制（青霉素&丙磺舒）抑制分泌。！！65精品课件第65页3）肾小管重吸取●

（简单）扩散-被动转运；□分子量低、脂溶性高、非解离型多，重吸取

，排泄慢。□尿液pH：弱酸性药品在碱性尿中解离多，排泄多（阿司匹林）；弱碱性药品在酸性尿中解离多，排泄多（苯丙胺）；66精品课件第66页肾脏排泄意义药品经肾浓缩，在尿中浓度高。□治疗泌尿系统感染（如链霉素）；□引发不良反应（如磺胺药损害肾脏）；2.变化pH可使药品疗效增加/药品排泄增加。□碱化尿液使氨基糖苷类抗菌作用增强；□巴比妥类中毒时，碱化尿液加速其排出；3.肾功能不良时，慎用或禁用经肾排泄药品。67精品课件第67页

•肝肠循环经胆汁排入肠腔药品部分可再经小肠上皮细胞吸取，经肝脏进入血液循环，形成肝—胆汁—小肠间循环。

Liver

BileductGut2.消化道排泄68精品课件第68页肝肠循环

hepatoenteralcirculation意义●治疗胆道感染（如四环素、红霉素等）；●有肝肠循环药品，作用显著延长，若中断肝肠循环，促进药品排出，可解毒（如洋地黄毒苷）。69精品课件第69页3.其他排泄途径肺－挥发性药品，酒精；乳汁－（偏酸性），弱碱性药品（吗啡，丙基硫氧嘧啶）容易自乳汁排出，哺乳期妇女慎用或禁用；唾液腺，汗腺等；70精品课件第70页一、一次给药药-时曲线下面积药－时曲线下面积(AUC)：药－时曲线下覆盖面积。与吸取后进入体循环药量成正比，反应进入体循环药品总量，其单位是µg/(ml·h)。第三节药量-时间关系71精品课件第71页□峰浓度(Cmax)

用药后所能达成最高血药浓度。一般与药品剂量成正比，反应药品吸取程度大小。□达峰时间(Tmax)

用药后达成最高浓度时间，反应药品吸取速度。

72精品课件第72页AUC计算办法Bβ

Aα+=AUC0→∞□积分法：Cn

β+□梯形面积法：AUC0→∞=AUC0→n73精品课件第73页68梯形面积法求AUC0→tt74精品课件第74页药-时曲线意义□药-时曲线上升段斜率：吸取快时，斜率大；吸取慢时，斜率小；□降段坡度：消除快药品，下降坡度大；消除慢药品，则较平坦；□Cmax高低和Tmax长短：反应药品吸取程度大小和吸取速度快慢；□给药途径、剂量、分布可影响药一时曲线形态。75精品课件第75页二、数次给药稳态血浆浓度□稳态浓度(坪浓度，Css)

按照一级动力学消除药品，连续恒速给药或分次恒量给药，当进入体内药品量等于消除药品量时，血药浓度维持基本稳定水平。76精品课件第76页

连续恒速给药时时效曲线□经4-5个半衰期血药浓度达稳态；精品课件第77页□提升给药频率或增加给药剂量均不能提前达到稳态浓度，只能变化体内药品总量或峰浓度与谷浓度之差。□稳态浓度波动幅度与给药间隔成正比

静脉恒速滴注能维持稳态浓度而无显著上下波动。分次肌注或口服给药可使稳态浓度有显著上下波动。□稳态浓度高低与给药总量成正比

剂量大则稳态浓度高，剂量小则稳态浓度低。稳态浓度特点78精品课件第78页□某病人病情危急，需立即达成稳态浓度以控制，应如何给药其他办法缩短给药间隔时间加大剂量?临床上常采取负荷量给药。79精品课件第79页精品课件第80页第四节速率类型●

一级动力学消除（first-orderkineticselimination，恒比消除，线性消除）–

单位时间内体内药品浓度按恒定百分比消除。●零级动力学消除（zero-orderkineticselimination，恒量消除，非线性消除）□消除(elimination)：药品代谢与排泄总和。81精品课件第81页□正常用量时出现；□单位时间内消除某恒定百分比药品；□消除速率与血药浓度有关；?□在一般坐标系中为曲线，半对数坐标图中为直线；□t1/2恒定，与血药浓度无关；□Ct=C0e-kett1/2=0.693/ke�一级动力学消除特点（机体消除能力超出剂量）dc/dt=-kC82精品课件第82页�Ct=-k0t+C0t1/2=0.5C0/K

�过量用药时出现；�单位时间消除恒量药品；�消除速率与药量或浓度无关，与初始浓度无关；?�在一般坐标系中为直线，半对数坐标图中为曲线；�t1/2不恒定，与初始血药浓度有关，剂量越大，t1/2越长；

�零级动力学消除特点（剂量超出机体消除能力）dc/dt=-k083精品课件第83页时间

时间零级

一级

零级

对数浓度

一级浓度

84精品课件第84页类型衰减方式半衰期血浓度下降不良反应发生率一级恒比不变快低零级恒量变慢高●一级与零级消除动力学比较85精品课件第85页dC dt=―Vmax·C Km+C

□混合消除动力学•某些药品在低浓度或低剂量时，按一级动力学消除，达成一定高浓度或高剂量时，因消除能力饱和，单位时间内消除药量不再变化，按零级动力学消除。如：水杨酸 米-曼方程式86精品课件第86页

第五节房室模型（自学）

房室模型仅是便于进行药动学分析一种概念。是假设人体作为一系统，内提成若干房室。药品进人体内可分布于房室中，由于分布速率快慢，可把该系统分为一室和二室开放型模型等。1.一室模型

假定身体由一种房室组成。药品进入全身血液循环后迅速分布，并在血液与细胞间液之间达成动态平衡，此时整个机体可视作单一房室，此房室容积就是药品在体内分布容积。2.二室模型

假定机体由两个室组成，分别称中央室与周围室，药品首先进入中央室并在该室瞬间均匀分布，然后再迟缓地分布到周围室。多数药品属二室模型药品。

87精品课件第87页□视身体为一系统，按动力学特点分若干房室；□为假设空间，与解剖部位或生理功能无关；□转运速率相同部位均视为同一房室；□因药品可进、出房室，故称开放性房室系统；□开放性一室模型和开放性二室模型为常见；房室模型特点小结（compartmentopenmodel）88精品课件第88页第六节药代动力学主要参数4□消除半衰期(t1/2,halflife)

血浆药品浓度下降二分之一所需要时间。一、消除半衰期t1/289精品课件第89页意义：�确定给药间隔，一般略等于或接近该药t1/2。�反应药品消除快慢和间接反应肝肾功能，调整给药剂量。�预测连续给药达成稳态浓度或称坪值时间。

(即需通过该药4~5个t1/2才能达成。)按一级动力学消除时，t1/2=0.693/kt½

为一常数，不受药品初始浓度和给药剂量影响90精品课件第90页按零级动力学消除时t1/2=0.5C0

k0t1/2随给药剂量或浓度而变化，即与血浆药品初始浓度成正比。91精品课件第91页公式：CL=k*Vd或CL=D/AUC0→∞