瑞替加滨的合成工艺改进

瑞替加滨的合成工艺改进

癫痫是一种严重的神经系统疾病。主要由大脑突然出现异常压力引起的脑神经障碍引起。世界上大约有5000万人受到感染，每年增加2.7%。目前,瑞替加滨主要有四种合成路线:(1)是以对氟苯甲醛和2-硝基-1,4-苯二胺为起始原料,经缩合反应、硼氢化钠还原得到中间体2-氨基-4-(4-氟苄胺基)硝基苯,中间体经钯碳催化,体系加氢气还原后,再与氯甲酸乙酯经酰基化反应,得到瑞替加滨本文,在结合分析以上文献的工艺路线的基础上,对路线4进行了研究和改进,以对硝基苯胺和氯甲酸乙酯为起始原料,经取代反应得到N-(4-氨基-2-硝基苯基)氨基甲酸乙酯(3),经还原反应得到N-(4-氨基-2-硝基苯基)氨基甲酸乙酯(4),经氨基保护、硝基化反应得到N-[2-硝基-4-(邻苯二甲酰亚氨基)苯基]氨基甲酸乙酯(5),经还原反应得到N-(2-硝基-4-氨基苯基)氨基甲酸乙酯(6),然后,与对氟苯甲醛反应得到N-[2-硝基-4-(4-氟苯基亚甲基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯(7),经一步还原反应得到中间体N-[2-硝基-4-(4-氟苯基甲基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯(8),最后,与氯化氢甲醇溶液反应,得到终产品瑞替加滨二盐酸盐,总收率45%,合成路线见图1。在本文路线中,还原反应基本以水合肼或硼氢化钠等还原剂替代氢气和催化剂雷尼镍,既节省了经济开支,又避免了兰尼镍易燃的危险性,简化了工艺操作;在合成产物(4)时,本工艺改为一锅法合成,即以乙酸乙酯为溶剂,在常温下反应得到N-(4-硝基苯基)氨基甲酸乙酯(3),不经分离直接还原得到N-(4-氨基苯基)氨基甲酸乙酯(4);在合成中间体产物(8)时,加入还原剂硼氢化钠,增加反应时间,可一步得到产物,改进了文献中需要分离后再进行还原的步骤。此外,摒弃了文献中所使用的甲苯等二类溶剂,以低毒的三类溶剂替代。1实验部分1.1全自动熔点仪opminlt-mpa100Mercurydlus-400型核磁共振仪(TMS为内标,美国瓦里安公司),Apexii型FT-ICR质谱仪(美国布鲁克o道尔顿公司),Optimelt-MPA100全自动熔点仪(美国)。氯甲酸乙酯(AR,成都贝斯特化学试剂有限公司),乙酸乙酯、乙醇、甲醇、冰乙酸、硝酸、硼氢化钠(AR,天津光复精细化工有限公司),钯碳、对氟苯甲醛(AR,山东西亚化学试剂有限公司),对硝基苯胺、N,N-二异丙基乙酸(AR,北京大田丰拓化学品有限公司),邻苯二甲酸酐、水合肼(AR,国药集团化学试剂有限公司),所用试剂均为分析纯试剂。2合成步骤2.1-3-甲基苯基-4-乙酰氧基-4-甲基苯磺酸酯的合成将对硝基苯胺(100g,729.2mmol),溶于乙酸乙酯(800mL)中,室温下缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(150mL,729.2mmol)和氯甲酸乙酯(134mL,1.26mol)的乙酸乙酯(200mL)溶液,室温反应24h,TLC监测。反应结束后,将所得溶液减压浓缩至原体积的一半,氮气保护下,加入5%钯碳(10g),缓慢滴入80%水合肼(166.7g),常温下反应12h,TLC监测反应进程。反应结束后,溶液减压浓缩至干,以乙酸乙酯和石油醚重结晶,得白色固体4(48.2g,收率90%),mp.72~73℃。2.2制备实验设备,反应总硫酸酸将化合物4(48.2g,267.6mmol)溶于冰乙酸(819mL)中,30min内分三批加入邻苯二甲酸酐(43.5g,293.7mmol),升温至90~95℃,反应1h。然后缓慢滴加发烟硝酸(25.8mL,580.1mmol),30~45min内滴完。滴毕体系升温至100~105℃搅拌反应2h。冷却至室温并反应1h,析出固体,抽滤,饼用水洗涤至中性,真空干燥,得黄色固体6(87.4g,92%),mp.218.5~220.5℃。2.3化合物6-5-羟基甲基-4-甲基苯磺酸酯cmp,5.室温下,将异丙醇(657mL)、去离子水(876mL)、40%甲胺水溶液(219mL)混合搅拌,将化合物6(87.6g,96mmol)加入体系中,体系升温至60℃,搅拌反应2h,TLC检测反应进程。反应结束,体系冷却至至室温,加入657mL去离子水,搅拌析晶,抽滤,用水洗涤,40℃真空干燥,得暗红色固体7(19.1g,收率88%),mp129.2~131.7℃。2.4对氟苯甲醛的合成将化合物7(19.1g,84.8mmol)加入甲醇(190mL)中,缓慢滴加对氟苯甲醛(11.3mL,105mmol),体系升温至回流,搅拌反应8h,TLC检测反应进程。反应结束,体系减压浓缩至干,固体用甲醇重结晶,得疏松黄色针状结晶8(24.4g,87%),mp131~132.5℃。2.5表面活性剂的合成氮气保护下,将化合物8(24.4g,73.8mmol)加入甲醇(560mL)中,将硼氢化钠(7.8g,206.3mmol)2h内分3次加入,室温下搅拌反应24h,TLC检测反应进程。反应结束后,体系在冰浴条件下滴加氯化氢甲醇溶液(75mL),析出白色沉淀。滴毕继续于冰浴中搅拌1h,过滤,得白色结晶1(20.8g,75%),mp.138~139℃。3制备化合物过程本文简要介绍了抗癫痫药瑞替加滨合成方法的改进,将目前最优线路从7步简化为5步,并且在合成条件上避免使用高温,高压和有风险的催化剂,以低温甚至常温、常压、常用试剂代替。在制备化合物4的过程中,生成的化合物3无需处理,直接进行还原反应,简化了步骤,节省了时间成本。在该反应中以水合肼代替氢气,避免了操作的危险性,也节省了成本;在制备化合物6的过程中,生成的化合物5无需分离,