吉非替尼联合egfr-ki一线治疗非小细胞肺癌的药物耐药机制

吉非替尼联合egfr-ki一线治疗非小细胞肺癌的药物耐药机制

非小细胞肺癌约占癌症总数的75%，缺乏早期诊断和治疗方法。在诊断过程中，许多患者属于中后期，手术和切除的最佳时间约为10%。各类指南推荐表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗非小细胞肺癌晚期,但大多数患者治疗一段时间后会出现TKI耐药1egfr阳性突变非小细胞肺癌的耐药EGFR-TKI是最早用于非小细胞肺癌治疗的靶向药物,疗效显著,主要用于伴有EGFR阳性突变非小细胞肺癌的一线治疗,但半年后常出现耐药,导致靶向治疗失败及预后不良,药物耐药性研究已成为热点2egfr-tki对非小细胞肺癌的影响2.1联合组患者的疗效评估有研究对培美曲塞联合吉非替尼相对单药一线治疗突变患者生存期是否延长、生存率、生活质量、不良反应、总生存时间、症状缓解情况、药物耐受性等进行评估,结果显示,联合组患者耐受性和生活质量较单药组的疗效更佳,所以吉非替尼联合培美曲塞对非小细胞肺癌后EGFR-TKI一线治疗较传统方案效果更佳2.2治疗吉非替尼的耐药后,联合组与单药组治疗吉非替尼的疗效比较非小细胞肺癌的二线化疗药多为培美曲塞、吉非替尼。有研究尝试观察培美曲塞、吉非替尼作用于肺癌患者的吉非替尼获得性耐药,结果显示,联合组较单药组的疗效较好,且两者有协同作用。因此,EGFR-TKI在非小细胞肺癌的二、三线治疗中有显著作用3外显子点突变EGFR基因突变复杂,均位于结构区域,包括18外显子点突变、19外显子缺失突变、20外显子点突变和插入突变、21外显子点突变四类。19外显子碱基缺失是三磷腺苷(ATP)结合的关键部位,可明显提高癌细胞对吉非替尼的敏感性是因为突变改变了受体ATP结合位点角度;21外显子点突变明显提高癌细胞对吉非替尼的敏感性是因为提高了活化环的稳定性;20外显子点突变可导致耐药;18外显子点突变发生较少。19外显子缺失突变预测患者对吉非替尼的敏感性优于21外显子突变4致病性耐药药物根据耐药性产生条件分为原发性和获得性两类。原发性耐药主要包括KRAS突变和HER2突变;获得性耐药主要包括PTEN缺失和EGFR基因二次变异,机制较复杂4.2egfr-tki耐药获得性耐药是部分EGFR-TKI治疗有效者出现复发现象。EGFR的20外显子的一个碱基对发生改变,导致EGFR的酪氨酸激酶结构改变,使EGFR-TKI失去活性,产生耐药性。已发生这种突变的患者也可能二次突变,产生获得性耐药。PTEN是一种脂质磷酸酶,抑制AKT活化可以抑制信号通路的活性。信号通路过度活化,细胞抗凋亡能力增强导致PTEN缺失,从而产生耐药性5抗药egfr-tki疗效策略5.1egfr-tki5.2egfr-tki治疗对于EGFR-TKI获得性耐药患者的后续治疗方案有多种,包括是否终止EGFR-TKI治疗、双药联合EGFR-TKI方案或单药治疗等。采用含铂双药化疗对吉非替尼治疗失败的非小细胞肺癌晚期的疗效更佳5.3化疗后，再次用egfr-tki治疗由于肿瘤细胞的异质性,EGFR-TKI获得性耐药的非小细胞肺癌患者接受化疗后重新给予EGFR-TKI,对临床有重要意义5.4抗癫痫药物egfr-tki培美曲塞可以上调细胞中的磷酸化,吉非替尼抑制磷酸化作用的敏感性,这可能是培美曲塞和吉非替尼协同作用的机制6联合吉非替尼治疗egf基因突变EGFR-TKI的应用突破了传统双药治疗的瓶颈,打开了靶向个体化治疗非小细胞肺癌的新纪元。以吉非替尼为代表的EGFR-TKI能明显提高非小细胞肺癌患者生活质量,延长生存期,改善缓解率,主要用于EGFR突变非小细胞肺癌晚期的一线治疗和EGFR基因突变状态不明的二、三线治疗,但治疗一段时间后会出现获得性耐药。EGFR-TKI为经验性用药,缺乏高级别的临床研究证据。培美曲塞联合吉非替尼用药方式与EGFR突变的状态有关,化疗后上调EGFR磷酸化,使EGFR-TKI抑制EGFR敏感性增强,作为细胞学协同增效作用的机制之一。化疗药与EGFR-TKI对细胞周期的影响关系到药物合用的效应。吉非替尼能够抑制EGFR突变型细胞的增殖和细胞凋亡。培美曲塞主要作用于细胞周期S期。因此,吉非替尼先于培美曲塞给药,会减弱培美曲塞的疗效。EGFR-TKI获得性耐药机制复杂多样,克服限制,达到良好疗效,尚需进一步探索。2.3化疗后3个月和3个月晚期非小细胞肺癌接受标准方案化疗4~6个周期后,大部分患者临床症状缓解,但多数患者在化疗结束后2~3个月,肿瘤进展迅速。接受一线治疗控制后的非小细胞肺癌患者只有选择高效、低毒药物维持治疗,才可能延长生存期,而EGFR-TKI有高效、低毒的特点2.4作用机制的影响EGFR-TKI靶向药物不能联合化疗用于非小细胞肺癌患者,不会改善生存期,机制可能为肿瘤细胞增殖停滞,影