药物多晶型对药物质量的影响

药物多晶型对药物质量的影响

在不同的外部环境条件下，同一药物可以产生两种以上的不同结构的晶体现象，称为多晶现象。多晶型包括晶体状态和无定形状态,也包括溶剂化物和水合物。晶体状态时,分子在晶格中具有不同的排列和构象;无定形态分子的排列没有规则,不具有确定的晶格;溶剂化物是指晶格中含有当量或者非当量的溶剂,如果该溶剂是水,则溶剂化物通常被称为水合物。不同晶型的药物可能有着不同的物理化学特性,例如熔点、溶解度,会影响药物制剂的稳定、安全和有效。在结晶过程中,使用不同的溶剂或者改变外界条件(如加热熔融、研磨等),改变药物分子间的相互作用力,使晶胞中分子位移、排列方式变化,晶胞堆积方式改变,这样便很可能会出现多晶型。多晶型的鉴定表征方法有很多,热分析法、光谱法、粉末X射线衍射法、单晶X射线衍射法等。1多晶研究的重要性1.1多晶体对药物表观的溶解和溶解速率的影响多晶型药物由于其内部分子排列不同,很可能有不同的表观溶解度和溶解速率。颜子富等1.2稳定性的测定多晶型药物内部晶格排列不一样,或者是不定形态,对外界环境条件的反应是不一样的,所以稳定性也很可能不一样。例如不定形态由于结构松散,比较容易吸湿,所以稳定性较晶体形态要差,但相反,不定形态溶解度较好,通常会有更好的生物利用度,这些都需要比较研究才能确定哪种晶型更利于成药。王海钠1.3影响生物利用度多晶型药物分子空间构象与排列规律不同,处于不同能量状态,在体内的溶解、吸收会有差异,很可能影响到药物的生物利用度,伴随地,药物体内代谢也会受到影响。于晓彦等1.4影响疗效多晶型药物不同的表观溶解度、溶出速率、生物利用度和稳定性,导致其生物活性可能会有不同。ArcadyL.Markel等2多晶态制造方法2.1结晶、过滤和溶解重结晶应当选择合适的溶剂,有如下原则:选择溶剂应不与欲纯化的药物发生化学反应,在热时应具有较大的溶解能力,而在较低温度时溶解能力大大减小。对可能存在的杂质或是溶解度很大,在结晶和重结晶时留在母液中,不随晶体一同析出;或是溶解度很小,在欲纯化的化学试剂加热溶解时,很少能够溶解,过滤时被除去。溶剂沸点不宜太高,以免该溶剂在结晶和重结晶时附着在晶体表面不容易除尽。唐田等共溶剂结晶是使用多种不同溶剂,选择合适的比例对药物进行重结晶的方法。PradeepGhugare等使2.2加热过程晶体结构的变化在热力学研究中发现,晶体并不是简单地从固体到液体,加热过程中晶体分子获得能量,已有分子内或分子间氢键断裂,形成新的氢键,相互作用方式改变,形成新的晶胞结构,晶体结构随之改变。Ji-HunAn2.3晶体结构的微观改变深度研磨能改变药物颗粒的粒度和颗粒表面积,颗粒表面能量产生变化,还直接打破晶胞堆积形态,使晶胞排列方式发生改变,新的作用方式会使晶胞内分子间作用方式也随之发生改变,晶体结构上的细微改变,很可能代表着新晶型的出现。Wen-TingCheng等3多晶态性能分析3.1吸热峰的差别热分析法通过控制温度观察晶体在不同温度下的表现,比较吸热峰的差别来鉴别不同的晶型,在这过程中有许多研究者发现了晶型的相互转变。比较常用的是差示扫描量热法(DSC)。于然等3.2红外光谱法测定多晶型的红外光谱,比较特征峰和指纹区的差异,能区分不同晶型。如孙莉莉等3.3粉末x射线衍射法的优势X-射线衍射法包括粉末X射线衍射法和单晶X射线衍射法,是目前多晶型表征中使用最多的方法。粉末X射线衍射法简单快速、获得信息多等特点,比单晶衍射应用更广泛,多数情况下,比较粉末X射线衍射图谱上十强峰的峰位就能大致确定是否有多晶型的存在,热分析法、红外光谱法都能辅助确定结果。DeniseM.Croker等3.4利用图谱进行鉴别固态C13-NMR法能将不同晶型中碳核间相互作用力的差别的体现在图谱上,可以用来鉴别相同物质不同晶型。ColanE.Hughes等全面了解各种方法的优缺点,尽可能使用多种方法综合分析,才能得到晶型最多的信息。C.B.Romanuk等4软件辅助分析近几年软件辅助分析被加入到多晶型的研究分析当中,能够准确预测多晶型的晶体结构。周肖寅等5影响多晶态转化的因素5.1溶剂的影响采用不同溶剂结晶可能使药物的晶型发生转变。严小红等5.2影响晶型的因素研磨粉碎使药物颗粒变小,表面能量变化,将多晶型晶体状态变为无定型状态。另外研磨的时间长短、研磨物的形状等对晶型转变也会产生影响。Shan-YangLin等5.3温度和湿度的影响在药物生产、运输、贮存过程中会有不同的温度湿度,可能会产生不同的晶型,所以晶型变化情况应注意考察研究。张昊等5.4添加和添加材料的影响TakakoIshiguro等6晶型研究的局限性深入分析研究药物多晶型对药物质量和疗效的影响,对我们严格控制药物生产过程,提高药物稳定性、安全性和疗效是非常有帮助的。可能是受限于实验条件,目前国内的晶型研究局限在新晶型的发现