肝的生物转化作用讲义

肝的生物转化作用

生物转化的概念机体对异源物及某些内源性的代谢产物或生物活性物质进行代谢转变，增加其水溶性和极性，易于从尿或胆汁排出体外的过程称为生物转化(biotransformation)一、肝的生物转化是机体重要的保护机制

生物转化的对象异源物：药物、毒物、食品添加剂、环境污染物、肠道中细菌作用的产物等内源性物质：体内某些生物活性物质（如激素、神经递质）及有毒的代谢产物（如胺类、胆红素等）生物转化的主要场所

肝是生物转化的主要器官肾、肺、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能

生物转化的意义

对待转化的物质进行代谢处理，使其灭活(inactivation)或解毒(detoxification)

更为重要的是可使这些物质的水溶性和极性增加，易于从尿或胆汁排出体外※肝的生物转化作用≠解毒作用

第一相反应：氧化、还原、水解反应

有些物质经过第一相反应，使其某些基团转化或分解，理化性质改变，即可顺利排出体外

有些物质即使经过第一相反应后，极性改变不大，必须与某些极性更强的物质结合,即第二相反应，才能最终排出二、肝的生物转化包括两相反应

第二相反应：结合反应※

加单氧酶的基本特点能直接激活氧分子，使其中一个氧原子直接加入底物分子中形成羟化物或环氧化物，另一个氧原子则被NADPH还原为水，故又称为羟化酶或混合功能氧化酶。

产物：羟化物或环氧化物举例：苯胺对氨基苯酚多环芳烃的生物转化过程

多环芳烃的生物转化过程

CYP是目前已知底物最广泛的生物转化酶类

迄今已鉴定出57余种编码CYP的基因。按氨基酸序列同源性在55%

60%，

分为A、B、C等亚族按氨基酸序列同源性在40%以上分类，可将人肝细胞P450分为5个家族：

CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和CYP27对异源物进行生物转化的主要CYP是CYP1、CYP2和CYP3。其中又以微粒体CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和CYP2E1的含量最多2.单胺氧化酶类氧化脂肪族和芳香族胺类

单胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)（1）存在部位：线粒体内（2）

催化的反应:催化胺类物质氧化脱氨基生成相应的醛类RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O3.醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸（1）存在部位：胞质（2）催化的反应:

醇脱氢酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛

醛脱氢酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛类生成酸

肝微粒体乙醇氧化系统（microsomalethanoloxidizingsystem,MEOS）

MEOS是乙醇-P450加单氧酶，产物是乙醛，仅在血中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用乙醇诱导MEOS不但不能使乙醇氧化产生ATP，还可增加对氧和NADPH的消耗，而且还可催化脂质过氧化产生羟乙基自由基，后者可进一步促进脂质过氧化，引发肝损伤。ADHMEOS肝细胞内定位胞液微粒体底物与辅酶乙醇、NAD+乙醇、NADPH、O2

对乙醇的Km值

2mmol/L

8.6mmol/L乙醇的诱导作用无有与乙醇氧化相关的能量变化氧化磷酸化释能耗能ADH与MEOS之间的比较（二）硝基还原酶和偶氮还原酶是第一相反应的主要还原酶1.

硝基还原酶(nitroreductase)2.偶氮还原酶(azoreductase)还原产物：相应胺类（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物转化的主要水解酶存在于肝细胞内质网及胞质中，分别水解酯键、酰胺键和糖苷键类化合物（四）结合反应是生物转化第二相反应

结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素等均可

发生结合反应。结合物：葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物质或基团1.葡糖醛酸结合——最重要和最普遍的结合反应

（1）葡糖醛酸基的直接供体：尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶（2）催化酶:葡糖醛酸基转移酶

(UDP-glucuronyltransferase,

UGT)

2.硫酸结合也是常见的结合反应

（1）硫酸供体：3´-磷酸腺苷-5´-磷酰硫酸(3′-phospho-adenosine-5′-phospho-sulfate，PAPS)（2）催化酶：硫酸转移酶(sulfatetransferase)

雌酮＋PAPS雌酮硫酸酯+PAP3.乙酰基化是某些含胺类异源物的重要转化方式

（1）主要转化对象：芳香胺类

（2）催化酶：乙酰基转移酶（acetyltransferase)

4.谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性异源物的重要防御反应

（1）结合对象：卤代、环氧化物

（2）催化酶：谷胱甘肽S-转移酶（glutathioneS-transferase,GST）5.甲基化是代谢内源化合物的重要反应

甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine，SAM

)6.甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化

结合对象：含羧基化合物

转化反应的连续性反应类型的多样性

解毒与致毒的双重性三、生物转化反应的特点

一种物质经过一定生物转化后，其毒性可能减弱（解毒），也可能增强（致毒）

同一种或同一类物质在体内也可进行多种不同反应

一种物质在体内的转化可同时或先后发生多种反应，产生多种产物

年龄、性别、营养、疾病及遗传等对生物转化产生明显影响

人肝生物转化酶有一个发育的过程老年人肝的生物转化能力仍属正常某些生物转化反