药物临床试验的数据记录和质量控制

药物临床试验的

数据记录和质量掌握Viagra起死回生1991年4月，心血管“新药”Sildenafil临床讨论正式宣告失败1998年3月，Viagra获得美国FDA的上市许可一个失败的“新药”通过严谨的数据记录和质量掌握起死回Iressa力挽狂澜Iressa(Gefitinib)是第一个获准上市治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的分子靶向药物但Ⅲ期临床讨论-ISELC（IRESSASurvivalEvaluationinLungCancer）结果却表明：无论对腺癌患者，还是对其他类型肺癌患者，吉非替尼与劝慰剂相比未能延长生存期良好的数据记录挽救了Iressa，亚组分析发现：亚裔人群中，女性、不吸烟的NSCLC患者接受吉非替尼治疗的疗效较好数据记录的作用记录是平安性、有效性的评价和报告依据,也是遵循GCP的证据,只有存在记录:才能证明相关行为发生过；才能在发生任何问题时追根溯源；才能证明试验是严格依据GCP、有关法规、SOP及试验方案进行的。Nodocumentisnothing

没有记录就没有发生数据的要求试验方案－原始记录－CRF－数据库-统计报告-总结报告全都性精准性GCP中关于数据记录的内容（一）其次十七条讨论者应保证将数据真实、精准、完整、准时、合法地载入病历和病例报告表“真实、精准”的技巧“完整”的定义多久算“准时”“合法”指的是什么法律GCP中关于数据记录的内容（二）第四十九条临床试验中各种实验室数据均应记录或将原始报告复印件粘贴在病例报告表上，在正常范围内的数据也应简略记录。对显著偏离或在临床可接受范围以外的数据须加以核实。检测项目必须注明所采纳的计量单位常见的问题（检验科误差、标本溶血、月经干扰……）

GCP中关于数据记录的内容（三）第五十三条数据管理的目的在于把试验数据飞快、完整、无误地纳入报告，全部涉及数据管理的各种步骤均需记录在案，以便对数据质量及试验实施进行检查。用适当的程序保证数据库的保密性，应具有计算机数据库的维护和支持程序。

GCP中关于数据记录的内容（四）第六十六条多中心试验的计划和组织实施要考虑以下各点：（八）数据资料应集中管理与分析，应建立数据传递、管理、核查与查询程序；组长单位要不要保留一联CRF表？

ICH-GCP关于数据记录的内容（一）讨论者应当保证给申办者的病历报告表和全部需要的报告中的数据的精准性、完整性、易辩性和准时性GCP中来自源文件的数据应当与源文件全都，如由不全都应作出解释讨论者/讨论机构应当按《实施临床试验的基本文件》所述和适用管理要求保存试验文件。讨论者/讨论机构应当实行措施防止这些文件的以外或过早破坏ICH-GCP关于数据记录的内容（二）GCP中数据的任何转变或变更，应当注明日期、姓名首字母和说明（如有必要），并应当使原来的记录仍然可见（即应保留核查痕迹）；这同样适用于文字和电子的转变或更正。申办者应当向讨论者和/或讨论者指定的代表供应关于进行这种更正的指南。申办者应当有书面的程序以保证在CRF中由申办者指定的代表作出的转变或更正是有记录的、有必要的，并得到讨论者的认可。讨论者应当保留转变和更正的记录基本文件应当保留到最后批准在一个ICH地区上市后至少2年，和直到最后在一个ICH地区没有未决的或仍在考虑的上市应用，或试验用药品的临床讨论正式停止后至少已过去2年。但是，如果适用的管理要求需要或申办者签署的协议需要，这些文件应当被保存更长时间。申办者有责任统制讨论者/讨论机构，到什么时候这些文件不必再保存依据监察员、稽查员、IRB/IEC或管理当局的要求，讨论者/讨论机构应当供应他们查阅所需的与试验有关的全部记录。ICH-GCP关于数据记录的内容（三）数据记录检查时的常见问题几点区分：违规与不规范的区分造假与不严谨的区分未做与不完整的区分组织与个人行为区分GCP核查存在主要数据问题无原始病历或原始病历中无记录（缺或不全）检验结果不能溯源（检验数据、心电图、X光片…）无统计计划书和统计报告或数据管理无序知情同意书缺失或签署存在问题知情同意书知情同意书丢失或不完整，且无合理解释未签署知情同意书就进行讨论，或先纳入、后签署应用错误或非母语的知情同意书版本或其内容不合乎要求未按伦理委员会的要求修改知情同意书受试者/讨论者未签署日期受试者与讨论者笔迹相同或多位受试者笔迹全都未供应副本给受试者原始病历不能供应住院病历住院病历中无任何与药物临床试验有关的记录或记录不全

无用药处方及起止日期无不良大事观察及记录门诊受试者无门诊记录

依据原始文件准时、完整、精准清楚、易认、采纳黑色圆珠笔注意：规律性(不良大事&合并用药)多选挑一(是&否)不行空格CRF表的填写

更改有原始数据支持在错误上划横杠、旁加正确内容讨论者签署姓名和日期监查员确保CRF与原始资料相全都CRF表的更正常见错误：涂黑、画圈、刮擦或涂改后不签名或不注明日期等检查结果溯源检验报告溯源住院病历中未查见原始报告单检验室未查见书面或电子文档检验室书面文档极不规范（废纸记录，无关记录纸背面潦草记录、记录不完整…）检验报告复印件缺页眉（无姓名、时间、机印改为手写…）时序性不全都或多处涂改检验单连号大量检验单不粘贴或无序粘贴－“混水摸鱼”检查结果溯源心电图结果溯源未保存图谱，解释结果正常故未保留或图谱全给受试者。部分图谱缺患者姓名、检查时间及结果分析。图谱文字本为机打，但裁减后改为手写。胃镜检查无原始报告单无药物管理相关记录或记录不完整试验用药接收、发放、回收数量不符药物分发不当回收药品数量特别接收药物不核对或不登记厂家、批号、效期试验用药检验报告所检批号非临床用药批号药物储存不当过期药物仍用于临床试验试验结束后在试验中心仍查见试验用药

药物管理不良大事记录原始病历中无AE记录AE未记录于CRF中（肝酶特别、特别心电图记为正常）原始病历和CRF记录不符日记卡记录的AE未在CRF或/和原始病历中记录不按规定报告SAE药物临床试验的质量掌握新药临床试验质量的重要性质量信誉品牌效益……没有了“1”，后面的“0”就不存在什么意义了新药临床试验必须实施质量掌握临床试验格外是多中心临床试验是一个简洁过程，其质量掌握是临床试验结果牢靠的保证；申办者、讨论者甚至监督管理者只注意供应药品和讨论经费以及资料总结两个方面，缺乏临床试验过程中的质量掌握和监督，这是我国临床试验难以与国际接轨的重要缘由之一。临床试验质量掌握的定义（ClinicalTrailQualityControl)

系指用以保证新药临床试验质量符合要求、达到讨论目标、遵循GCP规范的的技术规程

质量保证系统和质量掌握质量保证系统质控稽查SOPGCP第27条规定：“申办者应建立对临床试验的质量掌握和质量保证系统，可组织对临床试验的稽查以保证质量。”质量保证：全部那些计划性和系统性行为的措施，以保证临床试验的开展符合GCP和有关法规。质量掌握：质量保证系统中，为达到临床试验某一质量要求所实行的简略操作操作技术合实施的行为。新药临床试验质量掌握遵循原则应遵循三个基本原则:伦理原则；科学原则（统计学、随即、盲法）；法律、法规GCP中关于质量掌握的内容（一）GCP—药物临床试验质量管理规范其次条药物临床试验质量管理规范是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。

GCP中关于质量掌握的内容（二）其次十八条讨论者应接受申办者派遣的监查员或稽查员的监查和稽查及药品监督管理部门的稽查和视察，确保临床试验的质量。第三十九条申办者应建立对临床试验的质量掌握和质量保证系统，可组织对临床试验的稽查以保证质量。GCP中关于质量掌握的内容（三）第六十一条申办者及讨论者均应履行各自职责，并严格遵循临床试验方案，采纳标准操作规程，以保证临床试验的质量掌握和质量保证系统的实施。第六十二条临床试验中有关全部观察结果和发现都应加以核实，在数据处理的每一阶段必须进行质量掌握，以保证数据完整、精准、真实、牢靠。

GCP中关于质量掌握的内容（四）第六十三条药品监督管理部门、申办者可委托稽查人员对临床试验相关活动和文件进行系统性检查，以评价试验是否依据试验方案、标准操作规程以及相关法规要求进行，试验数据是否准时、真实、精准、完整地记录。稽查应由不直接涉及该临床试验的人员执行。

GCP中关于质量掌握的内容（五）第六十四条药品监督管理部门应对讨论者与申办者在实施试验中各自的任务与执行状况进行视察。参加临床试验的医疗机构和实验室的有关资料及文件(包括病历)均应接受药品监督管理部门的视察。ICH-GCP关于质量掌握的内容（一）申办者负责依据书面SOP执行和维持质量保证和质量掌握系统，保证试验的实施和数据的产生、记录和报告询询试验方案、GCP、及适用的管理要求。申办者有责任保护各有关方面的协议，保证申办者以检查和稽查为目的的直接访问。各有关试验单位、源数据/文件、报告，以及保证国内和国外管理当局的视察。ICH-GCP关于质量掌握的内容（二）在数据处理的每一阶段都应当有质量掌握，以保证全部的数据是牢靠的并已经得到正确处理。申办者和讨论者/讨论机构以及参加临床试验的其他方应当订立书面协议；协议可以是方案的一部分，也可以上单独的协议。新药临床试验质量掌握体系

人员组成标准操作规范的制定质量体系的运作

QC

监查

monitor

稽查

audit

检查

inspection监查员稽查员SFDA/PDA检查员申办者研究者质量记录SOPs质量保证体系QualityAssuranceSystem质量掌握体系人员组成1.医疗机构管理和讨论人员2.监查员（Monitor)3.稽查员（Audit）4.视察（Inspection）医疗机构的管理和讨论人员临床试验项目负责医生临床专业负责人/专业质控员机构办公室的专职质控员

临床试验项目负责医生一级质控临床实验方案的商量与培训临床试验中受试者的入选/筛选的把握观察指标的记录和CRF表的填写检查临床试验进度及协调讨论各方反馈、整顿和上下沟通临床专业负责人/专业质控员二级质控了解临床试验的总体进展抽查受试者的入选/筛选情况抽查观察指标的记录等掌握严重不良大事发生的全部情况反馈、整顿和上下沟通机构办公室的专职质控员三级质控简略登记每个临床试验项目信息抽查受试者的入选/筛选情况抽查观察指标的记录等检查严重不良大事的全部情况反馈、整顿和上下沟通设立监查员的意义实施GCP管理有多个环节。在整个过程中除了讨论者和申办者的认真努力外，依据GCP的要求设立监察员。并切实执行其职责是至关重要的。通过监察使申办者得以随时了解试验执行过程中的情况，准时发现和改正存在的问题，从而在最大程度上掌握临床试验的质量监查员的工作监查员访视SOP检查内容（检察院的职责）临床试验监查报告内容临床试验稽查稽查是指有药政监督管理部门、申办者委托不直接涉及该临床试验人员所进行的一种系统性检查；用以推断某一临床试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、药物临床试验规范与法规要求相符；稽查是临床试验质量掌握中不行缺少的重要部分。临床试验稽查的意义良好的临床试验稽查需要投入充分的时间。极差不是简洁地访问试验单位，再粗略写份报告。而是应充分计划，认真记录。用从稽查得到的数据来评估临床进行的有效性和牢靠性，并确定今后的进行趋势；稽查结果有助于发现不合格的数据，改进临床试验进程，明确是否需要培训或实行进一步的措施，有助于验证新药申请中包括的数据是否符合SDA的要求视察（Inspection)药品监督管理部门对一项临床试验的有关文件、设施、记录和其它方面进行官方批阅视察可以在试验单位、申办者所在地或合同讨论组织所在地进行。标准操作规程

标准操作规程（SOP）：为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和简略的书面规程。制订SOP的意义统一标准明确职责保障条件保障数据质量写所要做的，做所已写的如何制定和实施质控的SOP

制定SOP的原则制定SOP的范畴制定SOP应具有科学性、有用性SOP制定不行能一步到位，需在临床讨论实践中不断的完善和进展

SOP的培训和严格执行质量掌握体系的运作机构的日常管理试验资料归档管理试验药物的管理试验项目的管理试验药物的管理试验药物的管理形式机构试验药物管理或监察人员专业试验药物管理人员系统培训项目试验药物接收、储存、发放、返还的监管