多药耐药细菌感染的治疗进展

多药耐药细菌感染的治疗进展

随着碳绿霉等抗菌药物的广泛应用，多药疗效（mdr）（3类以上抗菌药物）革兰氏阴性细菌感染的发病率逐年增加。由于可选择药物少、耐药性传播广泛、治疗困难，耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CRE)、多药耐药铜绿假单胞菌(MDR-PA)、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的感染尤为引人注重。近年来，新型抗菌药物头孢他啶-阿维巴坦在耐药菌感染，尤其是严重CRE和MDR-PA感染中的疗效显著，本文拟就头孢他啶-阿维巴坦在严重耐药菌感染，主要是血流感染和医院获得性肺炎(HAP)中的临床应用研究进展进行综述，旨在为严重MDR革兰阴性菌感染患者治疗提供新思路。肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南耐药率的变化2018年中国细菌耐药监测网(CHINET)报道，107841株肠杆菌科细菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为11.8%和11.6%，其中肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别从2005年的3.0%和2.9%上升到了2018年的25.0%和26.3%，耐药率上升幅度高达8倍，且肺炎克雷伯菌感染每年的占比亦呈上升趋势2耐药菌血流感染患者死亡率的变化研究均表明，与敏感菌株相比，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)和MDR-PA血流感染患者死亡率显著增高，不恰当的经验性抗菌治疗是耐药菌血流感染患者死亡率高的重要因素酰胺酶抑制剂的筛选头孢他啶-阿维巴坦是一种新型β内酰胺类抗生素-β内酰胺酶抑制剂复合剂，与其他β内酰胺酶抑制剂有所不同，阿维巴坦结构为三乙烯二胺，不具有β内酰胺骨架结构，不易被水解，具有更加广谱的β内酰胺酶抑制作用，对Ambler分类中的A类(如GEM、SHV、CTX-M和KPC)、C类(AmpC)和部分D类(OXA-48)酶均有活性3.1头孢他啶-阿维巴坦治疗cre感染的临床疗效头孢他啶-阿维巴坦治疗CRE感染的疗效优于传统药物(多黏菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类等)。VanDuin等Alraddadi等在一篇纳入12项研究共4951例革兰阴性菌感染患者的荟萃分析中，281例为CRE感染，结果显示，与碳青霉烯类或多黏菌素E相比，头孢他啶-阿维巴坦治疗CRE感染可显著改善临床疗效(危重患者由于表观分布容积增加、低蛋白血症和肌酐清除率改变，使得CRE感染的治疗面临巨大挑战。目前的研究结果表明，头孢他啶-阿维巴坦在接受机械通气、病情严重的CRE感染患者中的疗效仍优于传统药物。Tsolaki等头孢他啶-阿维巴坦治疗CRE感染患者的疗效与其他新型抗菌药物疗效相似。Ackley等综上，即使对于危重患者，与传统药物(多黏菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类等)相比，头孢他啶-阿维巴坦治疗CRE(产KPC、OXA-48)感染仍有一定临床优势。3.1.2主要有利克仑的cre感染患者的治疗综合以往文献，头孢他啶-阿维巴坦治疗CRE感染单药与联合治疗均有效，但联合氨基糖苷类、多黏菌素、氟喹诺酮类、替加环素治疗的疗效并不优于单药DelaCalle等有学者对耐碳青霉烯类革兰阴性菌感染的重症患者进行回顾性研究发现，联合治疗和单药治疗的疗效亦无明显差异。Jorgensen等而近期的研究表明，尽管联合治疗(联合氨基糖苷类、多黏菌素、氟喹诺酮类、替加环素等)在疗效上并不优于单药，但可能会降低复发率、延缓耐药性的产生。Ackley等上述文献显示，对于CRE感染患者，头孢他啶-阿维巴坦联合氨基糖苷类、多黏菌素、氟喹诺酮类、替加环素等的疗效与单药治疗相似。但值得注意的是，对于产MBLCRE感染患者，头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南有显著临床优势，可作为该类患者的首选治疗方案综上，头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南可作为产MBLCRE感染患者的首选治疗方案，但联合氨基糖苷类、多黏菌素、氟喹诺酮类、替加环素治疗CRE感染患者并未显示出明显临床优势，哪类患者适合该联合治疗方案还需进一步研究。Falcone等虽然早期治疗非常重要，但对于早期采用其他药物治疗无效的CRE感染患者，头孢他啶-阿维巴坦补救治疗仍可取得较好疗效。Tumbarello等此外，头孢他啶-阿维巴坦补救治疗产OXA-48CRE感染患者同样有效。Sousa等综上，早期合理选择头孢他啶-阿维巴坦能显著改善CRE感染患者的疗效，但对于早期接受其他药物治疗无效的CRE感染患者，头孢他啶-阿维巴坦作为补救治疗手段，对产KPC、OXA-48CRE感染患者仍可取得良好疗效。3.2在mri-pa感染中的应用除了CRE以外，头孢他啶-阿维巴坦对MDR-PA也显示出良好疗效。Vena等耐药菌株感染治疗随着头孢他啶-阿维巴坦的应用增加，耐药问题逐渐出现，并成为治疗失败的重要原因。目前研究表明，KPC-KP出现耐药与先前是否接受过头孢他啶-阿维巴坦治疗无关。Humphries等产KPC菌株基因突变会发生对头孢他啶-阿维巴坦耐药，但如何治疗这类耐药菌株感染患者需进一步研究。综上，MDR革兰阴性菌感染发生率逐年增加，尤其是CRE、MDR-PA血流感染和肺炎如果得不到恰当的治疗死亡率极高。与传统药物相比，新型抗菌药物头孢他啶-阿维巴坦在治疗MDR革兰阴性菌感染患者中有临床优势，为上述感染提供了新的治疗选择。早期治疗能明显改善患者生存，并且其他药物初始治疗失败，头孢他啶-阿维巴坦仍可作为CRE感染患者的补救治疗。目前研究表明，头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南可作为产MBLCRE感染患者的首选治疗方案，但联合其他药物(氨基糖苷类、黏菌素、氟喹诺酮类、替加环素)治疗CRE感染的疗效与单药治疗相似，哪类患者更适合该联合治疗方