恶性肿瘤的分子靶向治疗

恶性肿瘤的危害性当前治疗肿瘤的主要方式

手术疗法化学疗法放射性疗法生物疗法

分子靶向治疗

CANCER开辟了肿瘤的治疗新的领域和广阔的前景1整理ppt2整理ppt一、分子靶点相关基础总结用药规律肿瘤靶向治疗的基本概念

依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞，这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Moleculartargetedtherapy）。

3整理ppt1、肿瘤血管生成与抗血管生成靶向治疗总结用药规律4整理ppt抗肿瘤血管生成靶向治疗策略总结用药规律5整理ppt2、EGF家族与肿瘤分子靶向治疗总结用药规律6整理pptEGFR表皮生长因子受体EGFR可被配体（EGF和TGF-

）激活

EGFR活化可导致受体的二聚体化。受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程7整理ppt8整理ppt3、其他分子靶点P53、c-Met、Notch……抗肿瘤血管生成肽anginex的抗肿瘤作用ErbB受体酪氨酸激酶家族与肿瘤分子靶向治疗Wnt基因家族与肿瘤分子靶向治疗

COX-2抑制剂与恶性肿瘤分子靶向治疗胰岛素样生长因子家族与肿瘤分子靶向治疗PI3K/Akt/mTOR信号转导通路与肿瘤分子靶向治疗

DNA损伤及修复与肿瘤分子靶向治疗9整理ppt4、分子靶向治疗的优势总结用药规律◆仅针对靶标，特异性杀伤肿瘤细胞，疗效显著◆能携带包括药物、放射性物质和毒素等靶标攻击性“武器”◆基本上不损伤正常组织◆能诱导针对疾病免疫反应的能力

10整理ppt肿瘤科常见分子靶向药物的临床应用11整理ppt抗癌药物的发展历程古代我国以砒霜、马钱子等治疗“恶疮”40年代的芥子气—烷化类药物治疗肿瘤60年代fluorouuracil类似物的发现70年代Adramycin的临床应用80年代Cisplatinde的广泛临床使用90年代taxel和拓扑异构酶Ｉ抑制剂的出现基因药物研究深入和临床使用

12整理ppt21世纪临床医学的特征：个体化治疗

最具代表性的个体化治疗是分子靶向治疗。靶向治疗具有高选择性，能“稳、准、狠”地打击肿瘤细胞与分子靶向治疗相比，传统化疗可以理解：枪打出头鸟、陪葬、两败俱伤13整理ppt最大缺陷——缺乏选择

解决方法——靶向作用分子标志物引领下的恶性肿瘤靶向治疗14整理ppt按分子大小分类小分子靶向药物大分子靶向药物按作用机制分类

激酶阻断靶向治疗（TKI）

抗肿瘤新生血管靶向治疗

放射免疫靶向治疗

凋亡激动靶向治疗

……肿瘤分子靶向治疗的分类15整理ppt按靶点多少分类单靶点靶向药物多靶点靶向药物按治疗模式分类单用靶向药物联合靶向药物生物化疗/生物放疗放射免疫靶向治疗肿瘤分子靶向治疗的分类16整理ppt已上市的分子靶向药物商品名药品名靶点Glivec（格列卫）Imatinib（伊马替尼）CD117Iressa（易瑞沙）Gefitinib（吉非替尼）EGFRTarceva（特罗凯）Erlotinib（厄洛替尼）EGFRTorisel（驮瑞塞尔）TemsirolimusmTOR抑制剂Celecoxib（西乐葆）Celebrex（塞来考昔）COX2抑制剂Velcade（万珂）Bortezomib（硼替唑咪）蛋白酶体抑制剂TykerbLapatinib（拉帕替尼）Her-1/2Nexavar（多吉美）Sorafinib（索拉非尼）多激酶抑制剂Sutent（索坦）Sunitinib（舒尼替尼）多激酶抑制剂17整理ppt商品名药品名靶点Mabthera（美罗华）Rituximab（利妥昔单抗）

CD20Herceptin（赫赛汀）Trastuzumab（曲妥珠单抗）Her-2Erbitux（爱必妥）Cetuximab（西妥昔单抗）EGFRAvastin（安维汀）Bevacizumab（贝伐单抗）VEGFEndostar（恩度）Afinitor（飞尼妥）Conmana（凯美纳）Endostatin依维莫司盐酸埃克替尼血管内皮TKI-mTOR-TKIEGFR

已上市的分子靶向药物18整理ppt小分子与大分子靶向药物的不同点与大分子靶向药物相比，小分子化合物的优势在于分子量小，可口服给药，并且易于化学合成，生产成本比较低廉；缺点在于其半衰期只有几小时，需每天服用。大分子靶向药物也有其自身优势，例如对肿瘤的靶向性强、半衰期长等，大分子靶向药物的半衰期一般达数天至数周，一般每1～4周给药1次。

19整理ppt格列卫®Gleeve（伊马替尼）

伊马替尼（imatinib）：一种选择性抑制bcr-abl酪氨酸激酶，同时还是PDGFR和干细胞因子受体c-kit的强抑制剂。目前，伊马替尼主要用于治疗慢性粒细胞白血病和胃肠间质瘤（GIST）。20整理ppt用法及不良反应

基因型可指导Glivec的治疗剂量外显子9突变时，800mg更有效，而外显子11突变的可为每日400mg21整理ppt用法及不良反应

服药一周后面部、眼眶水肿，间断给予利尿剂，中药冬瓜皮煎服来减轻症状。长期使用格列卫对病人体质和免疫能力有一定的影响（常出现支原体和衣原体感染）——配合生物治疗22整理pptCT扫描结果：肿瘤体积缩小伊马替尼治疗前伊马替尼治疗后23整理ppt靶点：EGFR突变优势人群：女性、不吸烟、腺癌、血源性肺转移及BAC药物：易瑞沙、特罗凯、埃克替尼（中国）最常见的药物相关不良事件（AE）：皮疹、腹泻、ALT和（或）AST升高、恶心。

靶向非小细胞肺癌的治疗24整理ppt25整理ppt日前，美国食品药品管理局批准克唑替尼（crizotinib）用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌（NSCLC）克唑替尼是ALK/c-MET小分子抑制剂。靶向非小细胞肺癌的治疗警告和注意事项

（1）肺炎：严重，包括致命性，治疗-相关肺炎曾观察到。有治疗-相关肺炎诊断患者中永远终止。（2）肝实验室异常。（3）QT间隔延长。（4）妊娠：当给予妊娠妇女时XALKOR可能致胎儿危害。

最常见不良反应(≥25%)是视力障碍，恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。

26整理ppt多吉美在RAF激酶水平通过作用于RAF/MEK/ERK抑制肿瘤细胞的增殖多吉美通过作用于内皮细胞表面受体酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR，抑制相关的信号级联反应，抑制肿瘤血管生成肿瘤细胞血管内皮细胞

索拉非尼（Sorafenib）多吉美27整理ppt索拉非尼（Sorafenib）多吉美主要用于治疗晚期肾细胞癌、肝癌、甲状腺髓样癌等。

400mgbid28整理ppt腹泻(40%)EGFR抑制剂可通过增加氯分泌引起分泌性腹泻、药物直接损伤正常肠黏膜、正常肠道菌群的改变手足皮肤反应(37%)VEGFR和PDGFR的抑制影响维持正常功能的血管修复机制，承重部位，例如手掌和脚跟，易反复受到亚临床的损伤。

乏力(27%)高血压索拉非尼（Sorafenib）多吉美29整理ppt30整理pptSunitinib舒尼替尼(Sunitinib)是一种小分子TKI,能和VEGFR酪氨酸残基磷酸化后结合舒尼替尼对格列卫耐药GIST的治疗、转移性肾癌31整理pptSunitinib常见副反应

疲乏，其他轻度的毒性反应是皮疹、皮肤毛发色素脱失、口腔溃疡;高血压22.5%32整理ppt抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单克隆抗体33整理pptFolkman,J.Tumorangiogenesis:therapeuticimplication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.肿瘤血管生成理论JudahFolkman

教授1971年，提出“肿瘤的生长依赖于新生血管生成”这一观点，开创了一个新的研究领域。肿瘤的生长有两个明显不同的阶段，即无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速增殖阶段。大部分实体瘤可长期处于无血管的休眠(dormant)状态,肿瘤细胞依靠被动扩散获得营养,最大直径小于2mm。波士顿儿童医院医疗中心外科教授34整理ppt“抗血管生成疗法”示意图35整理ppt鸡胚血管

生成抑制试验36整理ppt贝伐单抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯汀（Avastin）

针对血管内皮生长因子A（VEGFR-A）亚型的重组人源化单克隆抗体。用于治疗：结直肠癌，与某些化疗方案联合治疗晚期非小细胞肺癌【注意事项】（1）一旦出现胃肠道穿孔应永久停用。（2）有影响伤口愈合的潜在危险。（3）治疗期间应监测血压，出现需要治疗的严重高血压时应暂停治疗，如果出现难以控制的高血压、高血压危象或高血压脑病时，应永久停用。（4）治疗前及治疗中监测尿蛋白，出现4级蛋白尿（肾病综合征）时应停用。（5）出现严重的动脉血栓事件应永久停用。（6）不用于已有中枢神经转移的患者。（7）曾有使用本品后出血的患者应永久停用。（8）发生充血性心力衰竭的风险增加，用药时应予关注。（9）妊娠期妇女应谨慎使用，哺乳期妇女应停止哺乳。37整理ppt阿瓦斯汀（贝伐单抗）阿瓦斯汀应保存在2-8°的冰箱中，避光保存于原先的纸箱中直到使用。稀释后的阿瓦斯汀溶液应在2-8°环境中保存，最长可达8小时阿瓦斯汀不应使用糖溶液配制或与糖溶液混合

首次应用阿瓦斯汀应在化疗后静脉输注90分钟以上。如果第一次输注耐受良好，第二次输注可为60分种以上,。如果60分钟也耐受良好，以后的输注可控制在30分钟以上。38整理ppt美罗华（rituximab)抗CD20人鼠嵌合抗体1997年11月26日上市，是第1个应用于临床肿瘤的靶向治疗药物批准用于治疗复发或难治性低度恶性或滤泡性CD20阳性的B细胞淋巴瘤39整理ppt作用的机制ADCC（抗体依赖的细胞毒作用）CDC（补体依赖的细胞毒作用）Apoptosis（凋亡）40整理ppt美罗华不良反应滴注相关症候首先表现为发热和寒颤，主要发生在第一次滴注时，通常在2个小时内。其他随后的症状包括恶心，荨麻疹/皮疹，疲劳，头痛，瘙痒，支气管痉挛/呼吸困难，舌或喉头水肿（血管神经性水肿），鼻炎，呕吐，暂时性低血压，潮红，心律失常，肿瘤性疼痛。其次常见的是原有的心脏病，如心绞痛和充血性心力衰竭加重。用药的不良反应随着滴注的继续而减轻。病人在静脉给予蛋白制品治疗时，可能会发生过敏样或高敏感性反应。若用本药时发生过敏反应，应给予抗过敏治疗，如肾上腺素、抗组胺药和皮质类固醇。由于在本药输入中可能发生暂时性低血压，所以需考虑在输入本药前12小时及输入过程中停止抗高血压药治疗，对有心脏病病史的病人（如心绞痛，心律不齐或心衰）应密切监护。41整理ppt美罗华相关的细胞因子释放综合症：细胞因子释放综合征出现的时间最常见是在输注美罗华的1-2小时,这可以和美罗华的急性过敏反应相鉴别.过敏反应常常为速发,多发生在5分钟左右。发热伴寒战是应用美罗华时主要的不良反应，是细胞因子释放综合征的表现。美罗华不良反应42整理ppt美罗华用法每平方米体表面积375mg，输注美罗华时用美罗华500mg加入生理盐水500ml中稀释，配置的浓度为1mg/ml,每次滴注利妥昔单抗前应预先使用止痛剂（例如扑热息痛）、地米和抗组胺药（例如苯海拉明）（开始滴注前30到60分钟）。推荐首次滴入速度为50mg/hr，随后可每30分钟增加50mg/hr，最大可达400mg/hr。如果发生过敏反应或与输液有关的反应，应暂时减慢或停止输入。如病人的症状改善，则可将输入速度提高一半。随后的输入速度开始可为100mg/hr，每30分钟增加100mg/hr，最大可达到400mg/hr。

43整理pptEGFR表皮生长因子受体EGFR可被配体（EGF和TGF-

）激活

EGFR活化可导致受体的二聚体化。受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程44整理ppt

EGFR在人类癌症中的表达

Salomon(1995);Chow(1997)31-48%膀胱癌Salomon(1995);Watanabe(1996);

Rieske(1998)40-63%神经胶质瘤Bartlett(1996);35-70%卵巢癌Klijn(1992);Bucci(1997);

Walker(1999)14-91%乳腺癌Salomon(1995);Yoshida(1997)50-90%肾癌Fujino(1996);Fontanini(1998)40-90%非小细胞肺癌Salomon(1995);Uegaki(1997)30-95%胰腺癌Salomon(1995);Grandis(1996)95-100%头颈部肿瘤Salomon(1995);Messa(1998)72-82%

结直肠癌参考文献肿瘤的EGFR表达百分比肿瘤类型45整理pptHER-2inbreastcancerHER-2一种原癌基因，其表达与患者总生存期、无疾病生存期短有关，对激素治疗和某些化疗制剂反应差有关FISH46整理pptHerceptin(Trastuzumab，赫赛汀)——针对HER-2原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗——能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞——1998年被美国FDA批准上市赫赛汀47整理ppt杀伤细胞巨噬细胞肿瘤细胞赫赛汀作用机理赫赛汀®

激发ADCC、CDC作用

48整理ppt赫赛汀不良反应整体：腹痛，意外损伤，乏力，背痛，胸痛，寒战，发热，感冒样症状，头痛，感染，颈痛，疼痛。心血管：心脏毒性、血管扩张。消化：厌食，便秘，腹泻，消化不良，胃肠胀气，呕吐和恶心。代谢：周围水肿，水肿。肌肉骨骼：关节痛，肌肉疼痛。神经系统：焦虑，抑郁，眩晕，失眠，感觉异常，嗜睡。呼吸：哮喘，咳嗽增多，呼吸困难，鼻出血，肺部疾病，胸腔积液，咽炎，鼻炎，鼻窦炎。皮肤：瘙痒，皮疹。49整理ppt建议初次负荷量为4mg/kg，90分钟内静脉输入。第一次输注本药时，约40%患者会出现通常包括寒战和/或发热等的症候群。这些症状一般为轻或中度，很少需停用，可用解热镇痛药如对乙酰氨基酚或抗组织胺药如苯海拉明治疗。

每瓶赫赛汀应由同时配送的20mL灭菌注射用水衡释，配好的溶液可多次使用，在2-8°C冰箱中可稳定保存28天。所需的溶液量从小瓶中吸出后加入250mL0.9%NaCl输液袋中，5%的葡萄糖液不可使用（可使蛋白凝固），一旦输注液配好即应马上使用。如果在无菌条件下稀释的，可在2-8°C冰箱中保存24小时。

赫赛汀用法50整理pptHER2与胃癌分子靶向治疗810名胃癌病人有HER2基因的扩增，约占参与实验总人数的22%；无HER2基因扩增的晚期胃癌患者中位生存期12.6个月，而有基因扩增者中位生存期仅5.5个月；晚期胃癌接受标准化疗联合Herceptin治疗的患者：平均生存期由11.1个月延长到13.8个月；晚期胃癌患者在确诊时都应接受HER2检测51整理ppt爱必妥(西妥昔单抗)cetuximab,Erbitux52整理ppt爱必妥(西妥昔单抗)本品单用或与伊立替康(irinotecan)联用于表皮生长因子（EGF）受体过度表达的，对以伊立替康为基础的化疗方案耐药的转移性直肠癌的治疗CRYSTAL-OPUS：对于KRAS野生型患者，在标准一线化疗基础上加用西妥昔单抗不仅能够明显提高缓解率，提高疾病缓解的几率，而且患者的总生存期也明显延长中位肿瘤进展时间(TTP)分别为4.1个月和1.5月(P<0.001)中位生存期分别为8.6个月和6.9个月53整理ppt爱必妥(西妥昔单抗)头颈部鳞状细胞癌放疗-/+西妥昔单抗治疗头颈部肿瘤随机III期临床试验证明有效率放疗+西妥昔单抗单纯放疗mOS（月）4929.3PFS（月）24.414.4424名局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者参加的随机III期临床试验，显示出良好的安全性，且不会明显增加放疗相关副作用。54整理ppt爱必妥不良反应及用法

最常见的是痤疮样皮疹、疲劳、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、发热和便秘等。在用药过程中及用药结束后一小时内，必须密切监察患者的状况，并必须配备复苏设备。首次注滴本品之前，患者必须接受抗组胺药物治疗，建议在随后