筛检试验与诊断试验

筛检与诊断试验

疾病自然史示意图生物学发病期临床前期

临床期

残疾、死亡

开始暴露出现明显症状疾病发生诊断治疗康复

疾病自然史与筛检示意图开始暴露出现症状临床前可检查期

疾病发生诊断治疗

如果疾病在临床前期出现一些可以识别的异常特征，如肿瘤的早期标识物（biomarkers）、血压升高、血脂升高等，则可使用一种或多种方法将其查出，并对其做进一步的诊断和治疗，则可延缓疾病的发展，改善其预后

易感期

临床前期

临床期

残疾、死亡

康复疾病自然史与筛检示意图开始暴露出现症状疾病发生诊断治疗筛检康复残疾、死亡

易感期

临床前期

临床期

临床前可检查期

第一节筛检的概述第二节诊断试验的概述第三节筛检与诊断试验的评价第四节提高诊断试验效率的方法目录一、概念与应用

概念筛检（screening）是运用快速、简便的试验、检查或其他方法，将健康人群中那些可能有病或缺陷、但表面健康的个体，同那些可能无病者鉴别开来。从健康人群中早期发现可疑病人的一种措施，不是对疾病做出诊断。第一节筛检的概述第一节概述图7-4筛检试验流程图

应用早期发现可疑病人的一种措施筛检出的可疑病人作进一步的诊断和治疗用于发现某些疾病的高危个体，减缓发病第一节概述二、筛检的类型与方法

类型按筛检对象的范围整群筛检(massscreening)选择性筛检(selectivescreening)按筛检项目的多少单项筛检(singlescreening)多项筛检(multiplescreening)第一节概述

筛检方法筛检试验(screeningtest)

是用于识别外表健康的人群中可能患有某疾病的个体或未来发病危险性高的个体的方法。方法

问卷、体格检查、内镜检查、X线检查、血清学检查、生物化学、基因检查。第一节概述

简单性廉价性快速性安全性可接受性筛检试验应具备五个特征第一节概述三、筛检的目的达到一级预防危险因素的筛检可使某些慢性病达到一级预防达到二级预防

“三早”措施了解疾病的自然史，开展流行病学监测第一节概述四、实施原则社会学方面

重大公共卫生问题对筛检阳性者能实行有效的追踪和干预有比较高的成本-效益比所用筛检技术易于被群众接受第一节概述科学方面

对所筛检疾病的自然史有比较清楚的了解所筛检疾病有可识别的早期临床症状或体征所筛检疾病有足够长的领先时间对筛检疾病疾病的预防效果及其副作用有清楚认识所筛检疾病疾病有比较高的流行率第一节概述伦理学方面已确认筛检可以改变疾病的自然史有相应的诊断和治疗方法有可行的预防措施第一节概述

多形性卟啉症是一种罕见的遗传性肝代谢异常，一般情况下不表现任何症状，但如果由于偶服巴比妥类或磺胺类药物，则有造成麻痹而死亡的危险。目前已可应用一种粪便生化试验筛检出该种隐性病例。筛检试验的费用为2元/人。据估计，人群中该病的患病率为4/百万，隐性病例误服上述两药后急性发作的发生率为25％，发作者的病死率为25％。例子

试问:应用上述筛检试验进行筛检是否恰当可行？

答案：假设我们要挽救这种疾病一个患者的生命，需要筛检400百万人，花费800百万元。实际上不可行。

概念

用于可疑有病的人群中,进一步把病人与可疑有病但实际无病者区分开来的方法包括各种实验室检查（生化、血液学、细菌学等检查）；仪器检查（如心电图等）；以及病史、体检所获得的各种临床资料。第二节诊断试验的概述第二节诊断试验的概述筛检试验与诊断试验的区别一、评价方法

筛检和诊断试验的评价就是将待评价的筛检试验或诊断试验与诊断目标疾病的标准方法——即“金标准”(goldstandard)——进行同步盲法比较，判定该方法对疾病“诊断”的真实性和价值

第三节筛检和诊断试验的评价

确定“金标准”“金标准”指当前临床医学界公认的诊断疾病的最可靠的方法，也称为标准诊断金标准活/尸检手术发现微生物培养特殊检查影像诊断长期随访的结果筛检试验和诊断试验的评价先确定适宜的“金标准”，接着用它诊断适量的目标疾病患者(病例组)和非患者(对照组)，同时用待评价诊断试验再对他们检测一次，最后将所获结果与金标准诊断结果进行比较，并用一系列指标来评价诊断试验对某病的诊断标准价值。金标准目标人群病人非病人待评价方法评价指标

筛检试验和诊断试验的评价＋－＋－

选择研究对象病例组

用金标准确诊‘有病’的病例，应包含典型的、不典型病例，早、中、晚期病例，轻、中、重病例、有和无并发症的患者对照组

用金标准证实没有目标疾病的其他病例，特别是与该病容易混淆的病例正常人一般不宜纳入对照组

样本大小的计算待评试验的灵敏度待评试验的特异度显著性检验水平α，一般为0.05容许误差δ，一般为0.05～0.10当灵敏度和特异度均接近50%时，可用近似公式

待评价筛检方法的灵敏度或特异度正态分布中累积概率等于α／2时的Ζ值

待评价的筛检试验的估计灵敏度为75%，特异度55%，计算病例和对照组的样本量设

=0.05，

=0.08，则：n1=(1.96/0.08)2×(1-0.75)×0.75=112.5≈113n2=(1.96/0.08)2×(1-0.55)×0.55=148.6≈149评价该试验，病例组为113例，对照组为149例整理评价结果诊断试验真实性评价可靠性评价预测值实用性评价二、评价的指标真实性(validity,效度)

指测量值与实际值相符合的程度，故又称准确性(accuracy)灵敏度(sensitivity)与假阴性率(falsenegativerate)特异度(specificity)与假阳性率(falsepositiverate)正确指数（Youden’sindex）似然比（likelihoodratio,LR）

阳性似然比（positivelikelihoodratio,＋LR）阴性似然比（negativelikelihoodratio,＋LR）灵敏度(sensitivity)

灵敏度是实际有病的人正确地判为患者(发现病人)的百分比,它反映了该诊断试验检出病人的能力诊断试验假阴性率(falsenegativerate)

假阴性率

又称漏诊率或第Ⅱ类错误指实际有病，根据试验被错误的确定为无病的百分比,反映的是筛检试验漏诊病人的情况诊断试验灵敏度&

假阴性率

诊断试验特异度(specificity)特异度实际无病而被诊断试验正确判断为无病的百分比，它反映的是该试验排除非病例的能力。诊断试验假阳性率(falsepositiverate)假阳性率

又称误诊率或第Ⅰ类错误即实际无病，但根据筛检被判为有病的百分比反映的是筛检试验误诊病人的情况诊断试验特异度&

假阳性率

诊断试验灵敏度和特异度的特点当试验方法和阳性标准固定时，每个诊断试验的灵敏度和特异度是恒定的。改变诊断试验正常和异常的临界点会影响灵敏度和特异度。灵敏度高，特异度就降低，同样的，特异度高，灵敏度就降低正确指数(Youden’sindex)

正确指数

也称约登指数是灵敏度与特异度之和减去1

表示筛检方法发现真正病人与非病人的总能力范围在0～1之间指数越大，其真实性越高似然比似然比属于同时反映灵敏度和特异度的复合指标即有病者中得出某一筛检试验结果的概率与无病者得出这一概率的比值说明的是病人出现该结局是非病人的几倍该指标全面反映了筛检试验的诊断价值，非常稳定诊断试验似然比阳性似然比(positivelikelihoodratio,+LR)阴性似然比(negativelikelihoodratio,-LR)诊断试验似然比阳性似然比=真阳性率/假阳性率

=〔A/(A+C)〕/〔B/(B+D)〕

说明正确判断阳性的可能性是错判阳性可能性的倍数即病人中出现阳性结果的机会是非病人的多少倍表明试验结果呈阳性时患病与不患病机会的比例似然比阴性似然比=假阴性率/真阴性率

=〔C/(A+C)〕/〔D/(B+D)〕说明错判阴性的可能性是正确判断阴性可能性的倍数即病人中出现阴性结果的机会是非病人的多少倍表明试验结果呈阴性时患病与不患病机会的比例似然比似然比是综合评价试验的重要指标综合了灵敏度和特异度的特征不受患病率的影响诊断试验正确指数=(灵敏度+特异度)–1=1–(假阴性+假阳性)

实例灵敏度=165/210=78.57%漏诊率=45/210=21.43%特异度=730/810=90.12%误诊率=80/810=9.88%+LR=78.57/9.88=7.95-LR=21.43/90.12=0.23正确指数=78.57%+90.12%-1=0.6869

可靠性

(reliability)

也称信度、精确度(precision)或可重复性(repeatability)

指在相同条件下用某测量工具(如诊断试验)重复测量同一受试者时获得相同结果的稳定程度。

影响筛检试验可靠性的因素

影响筛检试验可靠性的因素受试对象生物学变异观察者实验室条件

评价可靠性的指标

变异系数(CV)

符合率(agreement/consistencyrate)与Kappa值

标准差和变异系数标准差和变异系数的值↓↑，表示可重复性↑↓，精密度↑↓变异系数为标准差与算术均数之比变异系数=（标准差/算术均数）×100%

符合率（agreement/consistencyrate）

又称一致率，是筛检试验判定的结果与标准诊断的结果相同的数占总受检人数的比例

Kappa分析：考虑了机遇因素对一致性的影响

Kappa值=实际一致性/非机遇一致性

预测值(predictivevalue)

反映应用诊断试验结果来估计受检者患病和不患病可能性的大小的指标阳性预测值(positivepredictivevalue,PPV)阴性预测值(negativepredictivevalue,NPV)

阳性预测值(positivepredictivevalue)指试验阳性结果中真正患病(真阳性)的比例阴性预测值(negativepredictivevalue)指筛检试验阴性者不患目标疾病的可能性实例实例+PV=165/245*100%=67.35%-PV=730/775*100%=94.19%预测值与受检人群目标疾病患病率的关系

阳性预测值、阴性预测值与患病率、灵敏度和特异度的关系，根据Bayes定理可用以下公式

表7－2不同患病率、灵敏度与特异度的情况下阳性预测值与阴性预测值的变化

图7－6预测值与患病率、灵敏度和特异度的关系较粗的曲线代表灵敏度和特异度均为95%时的预测值较细的曲线代表灵敏度和特异度均为85%时的预测值图中实线为阳性预测值曲线虚线为阴性预测值曲线影响预测值的因素①预测值大小与受检人群目标疾病患病率的高低密切相关。在患病率较高的人群中开展意义较大，诊断出的病例数越多,收益越大。灵敏度和特异度灵敏度越高,阴性预测值越高特异度越高,阳性预测值越高

诊断指标确定之后，就应该确定一个阳性标准（或界限）用以区别正常与异常（病人或非病人）。理想状态下，病人和非病人之间应有一严格的界限，将病人与非病人完全区分开来。而实际上，正常人与病人的数值经常有重叠的现象。见下图。有关评价指标的相互关系及运用

（截断点的选择）若用正态曲线图表示：无病有病正常病人ABC返回

但实际上这种情况是很少见到的，而更多见到的却是正常人与病人分布处于相互重叠状态，只是程度不同而已。当试验结果呈连续性数据时，区分正常与异常的临界点的确定将会出现不同临界点（截断点)下试验的灵敏度和特异度，如图所示：A：灵敏度最高=100％，漏诊率=0，误诊率最高。B：特异度最高=100％，误诊率=0，漏诊率最高。C：灵敏度=特异度，漏诊率=误诊率=50％

在临床诊断过程中，我们究竟应将诊断标准定在何处较理想呢？这需要依据疾病本身的特点及诊断的目的来加以确定。通常确定诊断界限需依据以下原则：a)当漏诊及误诊的重要性相等时，一般可把诊断标准定在灵敏度=特异度的分界限处；b)当漏诊可能导致严重后果，或疾病的早期或及时诊断有利于病人的治疗和康复，此时应选择灵敏度高的诊断标准；截断点左移，此时特异度下降，假阳性率上升，导致筛检成本高；无病有病

正常病人ABCc)对于治疗效果不理想，进一步确诊和治疗费用较昂贵，易导致对病人精神及肉体上的严重危害或为了用于肯定诊断时，此时应选择特异度高的诊断标准。截断点右移，其代价是灵敏度下降，假阴性率上升，漏诊率上升。无病有病

正常病人ABC

确定截断点的方法有多种，最常用的是受试者工作特征曲线（ROC）。

ROC曲线是以不同诊断标准值的诊断试验的灵敏度（真阳性率）为纵坐标，假阳性率为横坐标所绘出的曲线。受试者工作特性曲线

(Receiveroperatorcharacteristiccurve,ROC)图7－8糖尿病血糖试验的ROC曲线横轴表示假阳性率(1-特异度)纵轴表示真阳性率(灵敏度)表7－3糖尿病血糖试验不同血糖水平的灵敏度和特异度分布餐后2小时血糖mg/100ml）灵敏度（％）特异度（％）7098.68.88097.125.59094.347.610088.669.811085.784.112071.492.513064.396.914057.199.415050.099.616047.199.817042.9100.018038.6100.019034.3100.020027.1100.0

ROC