中药对药对的研究进展

中药对药对的研究进展

药物是相对于药的，是中药溶液的最小单位。根据中医学“七情与合”理论，形成了相对固定的组合形式。有研究表明,药对配伍后比单用时药效更加显著［1］。配伍后的化学成分也不同于两个单一草药,产生了新的化合物［2］,配伍后均显示出了良好的协同作用［3］。柴胡与黄芩合用,首见于《伤寒论》小柴胡汤方中,为和解少阳方剂中最具有代表意义的配伍。《伤寒论》中柴胡类方6首,均见柴胡、黄芩的配伍。《金匮要略》中柴胡入7方,有柴胡、黄芩药对者6方［4］。柴黄配伍,共奏“透散半表之邪、清泄半里之热”之功效。后世得柴黄配伍启发,按不同比例配伍开发出了柴黄颗粒、柴黄软胶囊、柴黄冻干粉针等产品,均由柴胡和黄芩2味药组成。近年来,对柴胡、黄芩这一经典药对的化学成分、药理作用以及临床应用方面进行了广泛的研究,取得了一定的进展,本文综述如下,以期为更好地深入研究提供参考。1研究重以肝为原料的药物成分柴胡的主要药效成分是柴胡皂苷a、d,黄芩的主要药效成分是黄芩苷。不少含此药对的处方制剂都是选取黄芩苷为定量指标,建立质量标准［5－6］。许多研究者围绕此药对活性成分进行研究,考察其活性成分所在部位和配伍后的变化。1.1有效部位研究为了进一步探讨柴胡、黄芩药对的作用机制并为新药的开发打下基础,不少研究者对其有效部位进行了研究。许刚等［7］采用不同浓度的乙醇沉淀,将柴胡-黄芩药对水提液分为A、B、C、D4个部位,以血清丙谷转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)为指标,观察柴胡-黄芩药对水提液及其各部位配伍后对CCl4急性肝损伤的保护作用,结果表明最佳部位为C+D,其中主要包括了黄酮、皂苷、甾醇等多种小分子物质。许刚等［8］进一步研究将C+D采用溶剂萃取法,进一步分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ4个部位,结果表明Ⅰ、Ⅲ是柴胡-黄芩药对水提液中具有保肝作用的主要部位。王宪龄等［9－11］考察发现柴胡-黄芩药对提取液正丁醇部位药效作用显著,可降低乙醇引起的内皮素水平升高,对胃黏膜起到保护作用,对环氧合酶-2表达影响最显著,并且对肝组织脂肪变性、炎症细胞浸润及坏死均有明显的改善作用。1.2化学活性成分溶出率研究柴胡、黄芩配伍后进行煎煮,各种成分在溶剂间相互作用,可能会影响其中的活性成分溶出率,对此问题,有大量的研究报道。侯绪浩等［12］以相同条件分别提取柴胡药材和柴胡-黄芩药对,实验比较药对配伍前后柴胡皂苷a、d的溶出差异。发现柴胡-黄芩药对配伍后柴胡皂苷a,d的溶出大大提高,柴胡皂苷a的提出量几乎比柴胡单提的溶出率多1倍。刘逢芹等［13］采用RP-HPLC法考察配伍对柴胡、黄芩药对中的主要药效成分黄芩苷含量的影响,发现药对配伍对其主要药效成分黄芩苷的含量没有太多影响,但混提能明显提高其他药物成分的提出率。提取溶剂影响着柴胡、黄芩药对活性成分的溶出。研究表明,传统水煎煮提取对柴胡皂苷的提取效率不佳,且干扰较大,侯绪浩等［12］认为提取溶剂应使用乙醇较为合理,70%乙醇提取效果最佳。配伍比例也影响着柴黄药对药效成分的溶出量。黄艳萍等［14］考察了单味黄芩、黄芩与柴胡(1∶2,1∶1,2∶1)配伍时黄芩苷溶出量,结果发现黄芩苷含量在柴黄配伍时比黄芩单提高,以黄芩、柴胡2∶1比例配伍时为最高。1.3分析方法的研究YeG等［15］采用高效液相色谱-二极管阵检测-质谱法(HPLC-DAD/MS)对柴黄煎液化学成分及大鼠口服柴黄煎液后的代谢产物进行研究,通过对照保留时间和MS数据,从柴-黄煎液中检测并指认14个化合物,从小鼠尿液中指认11个化合物,从小鼠血清中指认7个化合物。该方法具有简便、快速、准确的优点。以上报道的分析方法,拓宽了药对化学成分分析方法研究的思路,更有利于柴-黄药对的进一步分析研究。2加大对肝纤维化大鼠肝损伤的保护作用柴胡与黄芩合用,在现代临床应用也非常广泛,且有显著的疗效。近年来,许多学者在这方面进行了深入的研究,并取得了一定的研究进展,具体主要有以下几个方面。2.1保肝作用肝损伤是临床常见的危害人类健康的疾病之一。研究表明柴胡和黄芩单用对多种类型肝损伤均有确切的保肝作用。2.1.1四氯化碳(CCl4)所致肝损伤CCL4所致肝细胞损伤的主要机制是CCl4的活性代谢作用和直接的膜溶解作用。柴胡、黄芩及其配伍不同剂量组对CCl4大小鼠急、慢性肝损伤均有一定的保护作用。王宪龄等［16］采用CCl4小鼠急性肝损害模型,观察柴胡黄芩不同剂量比例配伍和单味柴胡、黄芩对照组对小鼠肝损伤的保护作用。该实验证明柴黄配伍能降低CCl4引起的小鼠血清ALT酶升高,对抗CCl4所致急性肝损伤,尤其以柴黄2∶1配伍效果最显著。李敏等［17］采用饲喂高脂饲料、饮用10%乙醇及皮下注射CCl4的复合因素法建立大鼠肝纤维化模型,采用酶联免疫吸附法检测大鼠血清中透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、层黏蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)等指标。结果发现,模型组各指标与正常组比较均有显著性差异(P<0.01);柴胡-黄芩(2∶1)能降低肝纤维化大鼠血清中HA、PCⅢ和Ⅳ-C的含量值(P<0.05);柴胡、黄芩及柴胡-黄芩(2∶1)能降低血清LN,其中柴胡、黄芩作用显著(P<0.05),柴胡-黄芩(2∶1)作用非常显著(P<0.01),进一步说明了柴胡-黄芩(2∶1)有保肝作用。2.1.2药物性肝损伤药物性肝损伤是一种中毒性肝炎、肝坏死。大多是患者自身用药不当所致,特别是不恰当的合用两种或两种以上药物时,损害会更大,常会造成部分肝细胞坏死,出现黄疸、血清ALT升高等肝功能异常情况。王宪龄等［18］指出当使用扑热息痛用量过大时,过量的乙酰苯亚胺醌(NAPQI)使肝内谷胱甘肽(GSH)耗竭,NAPQI与肝细胞大分子如蛋白质共价结合,从而引起肝细胞坏死。王宪龄等［19］以500mg/kg扑热息痛灌胃遭摸,以ALT、AST、GSH及肝匀浆中的GSH含量为指标,观察柴胡、黄芩及配伍对肝损伤的保护作用。结果发现,柴胡、黄芩及其不同剂量配伍对扑热息痛所致小鼠肝损伤均有一定保护作用,并以柴胡-黄芩(1∶2)配伍的作用最明显。2.1.3酒精性肝损伤长期饮酒可以引起脂肪肝、肝炎、肝硬化等疾病,其最大的损害来自乙醇及其衍生物乙醛［20］。刘仁慧等［21］采用白酒灌胃致大鼠急性酒精性肝损伤模型,以单位柴胡黄芩和小柴胡冲剂为对照药,测定血清和肝匀浆乙醇脱氢酶并观察肝组织病理学,考察不同剂量柴胡黄芩配伍对急性酒精性肝损伤的影响,结果表明柴胡黄芩1∶2组疗效较佳。王宪龄等［22－23］进一步研究发现抗脂质过氧化损伤及整体调节作用是柴胡黄芩配伍抗急性酒精性肝损伤的重要机制,干预肝脾、胸腺、肾上腺功能损伤可能是柴胡黄芩配伍抗急性酒精性肝损伤的机制之一。2.2对心血管系统的作用王雪峰等［24］采用B组柯萨奇病毒嗜心肌毒株3型(CVB3m)腹腔注射诱导BALB/c小鼠病毒性心肌炎(VMC)模型,观察柴胡、黄芩提取物对CVB3m感染小鼠发病后症状积分、各组小鼠VMC的发病率和死亡率、心脏重量系数、心肌病理组织学、心脏超微结构变化影响,全面评价柴胡、黄芩提取物对VMC小鼠的整体保护作用。结果表明,柴胡、黄芩提取物对感染小鼠和小鼠心肌细胞损伤有明显保护作用。而在对柴胡、黄芩配伍后的研究中显示,等量配伍的药对药物对心肌细胞的保护作用与单味药相比无显著性差异［25］。2.3解热作用柴胡、黄芩是古方小柴胡汤“和解少阳”的核心药对。《本草汇言》［26］载:“清肌退热,柴胡最佳,然无黄芩不能凉肌达表”,能“外解半表之邪、内清半里之热”,体现着小柴胡汤和解少阳作用的主要方面。高琳等［27］采用脂多糖(LPS)诱导的大鼠发热模型,观察柴-芩合煎液与分煎液对其的解热作用。结果发现,合煎液与分煎液对不同剂量诱导的大鼠发热有显著的解热作用,而合煎液更具优势。柴胡、黄芩药对的解热作用亦可使用于家禽外感风寒病症［28］。2.4其他作用2.4.1降血糖作用柴胡、黄芩组方合剂能显著降低糖尿病肾病大鼠尿蛋白、尿白蛋白的排泄率。并有明显降低血脂、调节脂质代谢的作用,通过降低血脂,使脂质代谢紊乱所导致多环节的肾脏损伤得到缓解和保护［29］。2.4.2对肠推进功能的作用柴胡黄芩以2∶1、1∶1配伍对正常及受抑制小肠推进功能表现出增强作用,而1∶2配伍对正常小鼠小肠推进作用不明显［30］。3治疗作用谱的范围对于柴胡、黄芩药对与其他中西药合用治疗多种疾病的临床应用已有多篇文献报道,例如用于治疗脂肪肝、发热、流感［31］、胁痛［32］、糖尿病［33］、急性胰腺炎［34］、乳腺囊性增生［35］等,均显示出较好的治疗效果,说明了柴胡、黄芩药对治疗作用谱的广泛。4药动