硫唑嘌呤治疗炎症性肠病不良反应分析

硫唑嘌呤治疗炎症性肠病不良反应分析

使用硫醇酰胺（aza）已有50多年的历史。目前，它是治疗性肠病（ibd）的传统药物之一。国外报道硫唑嘌呤治疗IBD不良反应常见,部分患者不能耐受。近年来,我国接受AZA治疗IBD不良反应的系统性报道仍较少。本文对北京协和医院14年来使用AZA的IBD患者的临床资料进行了回顾性分析,评估IBD患者使用AZA的不良反应及其对治疗的影响与预后。1对象和方法1.1硫唑系统或患儿接受硫唑苄呤治疗的情况1995年3月～2009年9月在北京协和医院消化内科住院或门诊接受硫唑嘌呤治疗的85例IBD患者。诊断依据2000年中华医学会消化病学分会对IBD诊断治疗规范的建议中提出的诊断标准。1.2药药不良反应筛选分析患者一般临床资料,用药情况,不良反应及转归。参照国家食品药品监督管理局对药物不良反应(adversereaction,ADR)关联性评价进行筛选。其中白细胞减少指外周血白细胞计数绝对值低于4×109/L者,粒细胞缺乏指外周血中性粒细胞绝对值低于0.5×109/L者。1.3统计处理使用SPSS15.0软件进行统计分析。用Logistic回归分析确定AZA不良反应的危险因素,P<0.05差异有统计学意义。2结果2.1aza用药情况共85例IBD患者,其中溃疡性结肠炎37例,克罗恩病48例。男性50例,女性35例,平均年龄38.8(13～77)岁,平均用药时间为14.5月(10d～165月)。AZA平均起始剂量为48.4mg/d(25mg/d～100mg/d),13例加量至75mg/d,8例加量至100mg/d。多数患者联用激素或SASP,或同时联用激素和SASP。联用激素者67例,联用SASP者37例,其中同时联用两组药物者27例。2.2不良反应的发生时间37例患者出现不同程度不良反应,发生率43.5%,其中男性21例,女性16例,溃疡性结肠炎16例,克罗恩病21例。共出现43例次不良反应,平均发生时间为治疗4个月(1周～16月)时,48%的不良反应(20/43)发生在用药1月内。不良反应的发生率、表现和发生时间见表1。血液系统损害最常见,其次为感染、胃肠道反应、肝功能异常、头晕、头痛、关节痛和皮疹。2.3不同原因用药情况者用药时间分布共11例患者(15%)因不良反应停药。导致停药的原因有:白细胞减少3例(27%),感染2例(18%),胃肠道反应2例(18%),头晕或头痛2例(18%),关节痛1例(9%),皮疹1例(9%)。停药者用药时间平均为4.2月(2周～23月)。55%(6/11)的患者停药发生在用药1月内,91%(10/11)发生在半年内。其中白细胞减少导致停药3例均发生在1月内。2.4不良反应发生情况采用Logistic回归分析观察年龄、性别、增加用药量、联用SASP、联用激素及用药时间对白细胞降低、感染、AZA不耐受停药及总不良反应发生率的影响。在控制其它因素的前提下,女性患者白细胞降低发生率是男性患者的5.98倍,剂量增加≥75mg/d的患者白细胞减少的总发生率是50mg/d以下患者的4.89倍。患者年龄、性别、增加用药量、联用SASP、联用激素及用药时间对感染、AZA不耐受停药及总不良反应发生率没有影响。2.5感染及不良反应处理白细胞减少的处理及转归:13例患者继续AZA治疗,其中1例患者白细胞长期在3～4×109/L之间波动,2例减量后恢复,余患者自行恢复;3例停药者2例自行恢复,1例停药后给予中性粒细胞集落刺激因子治疗后恢复。感染处理及转归:应用AZA后反复出现支气管扩张症合并感染的1例患者停药后缓解;1例原因不明发热的患者停药并行抗生素治疗,缓解后继续应用AZA。口腔真菌感染患者给予氯己定溶液含漱,眼部周围皮肤疱疹患者行局部抗病毒治疗,结核性胸膜炎患者及肺结核患者加用抗结核药物,其余感染患者经抗感染治疗后均缓解。其它不良反应的处理和转归:2例因胃肠道反应不能耐受的患者停药后缓解。其余患者加用促动力、抑酸治疗后症状缓解;肝功能异常均为轻度,加用保肝治疗后恢复;皮疹伴发热患者增加激素用量后缓解,余1例皮疹患者停药后缓解。其余不良反应在停药或对症处理后缓解。3患者不良反应发生情况目前已经明确AZA可以用于激素依赖或抵抗的IBD患者的诱导缓解,以及激素治疗缓解后的维持治疗。国外报道AZA治疗IBD的不良反应包括:白细胞减少/骨髓抑制、肝酶升高、关节痛/肌痛、呕吐、腹痛、胰腺炎、过敏、发热、淋巴瘤等。有报道总发生率高达69%。本研究观察到AZA治疗IBD常见的不良反应为血液系统损害、胃肠道反应、继发感染和肝功能异常,总不良反应发生率为43.5%,未出现胰腺炎和淋巴瘤。不良反应可能出现在疗程中任何时间。本研究观察到不良反应发生时间平均为用药4个月(1周～16月),48%(20/43)发生在用药1月内,表明不良反应多发生于用药早期。Logistic回归分析显示,用药时间的长短与总不良反应发生率无关,提示延长治疗时间并不显著增加不良反应的发生率,与相关报道一致。本研究发现,因不良反应停药发生率15%,因不良反应停药者用药时间平均4.2月(2周～23月),停药55%(6/11)发生在用药1月内,91%(10/11)发生在半年内。国外报道因不良反应停药发生率为8%～45%,41%因不良反应的停药发生在2周内。提示多数IBD患者可耐受AZA,但在用药早期,尤其是用药开始1月内应密切监测不良反应,同时应注意少数患者在用药时间长达2年时仍有可能因不耐受不良反应而停药。骨髓抑制是AZA最重要并具有潜在致死性的不良反应。一项荟萃分析显示,骨髓抑制的累积患病率为7%,严重骨髓抑制的患病率为1.1%,病死率为1%,发生时间为用药12d～27年,但在用药的开始数月内发生率较高。本研究中血液系统损害发生率较高(18.8%),但无严重骨髓抑制和死亡病例,发生时间为用药2周～16月,38%发生在用药1月内,白细胞减少导致停药3例均发生在1月内。本研究中多数患者继续原剂量治疗,部分患者减量或停药后恢复,其中1例停药患者给予白细胞集落刺激因子治疗后恢复,表明治疗IBD的AZA所导致的造血系统损害是可逆的,密切监测,必要时减量或停药,或升白细胞治疗,可避免出现严重骨髓抑制。Logistic回归分析显示,联用SASP不增加白细胞降低的风险;女性患者和增加AZA剂量的患者白细胞减少的风险增加。本研究发现,应用AZA患者感染的发生率为11.7%,均在抗感染治疗后缓解,20%患者(2/10)因出现感染而停药。有报道显示联用激素和AZA治疗患者感染发生率增加。与上述报道不同,本研究Logistic回归分析显示AZA联用激素未增加感染发生风险。本组患者感染多发生在1年内(80%),长期用药应注意防范结核病。本研究中肝功能损害患病率5.8%,均为轻度,未停用AZA,保肝治疗后恢复。一项长期随访研究发现,接受AZA治疗的IBD患者肝功能损害是常见的不良反应(年发病率9.7%),其中少数患者(4%)出现较严重的肝功能损害(转氨酶升高大于正常上限5倍)。AZA剂量减半后未能恢复者停药,继续用药者及停药者转氨酶均恢复正常。说明AZA用药期间监测肝功能是必要的。本组患者中胃肠道反应是AZA常见的不良反应(10%),一般症状较轻,对症处