慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导

解读

慢性肾脏病

矿物质与骨异常

诊治指导CKD-MBD指南发展史20032006200820062009KDOQI/美国CSN/加拿大CARI/澳大利亚JSDT/日本KDIGO/全球作为CKD-MBD指南的里程碑，KDOQI和KDIGO至今仍被最广泛使用;然而，各国制定临床指导意见时，仍应充分考虑到当地特殊的情况1。1.MannsBJ,HodsmanA,ZimmermanDL,etal.AmJKidneyDis.2010May;55(5):800-12.1：CKD-MBD与中国情况2：CKD-MBD的诊断3：CKD-MBD的治疗内容概要中华肾脏病学会——2013年CKD-MBD诊治指导KDIGOKDOQI09年后研究中国研究及情况慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导449篇参考文献国内近40名专家意见CKD-MBD的定义慢性肾脏病病矿物质和骨异常（CKD-MBD）的定义：由慢性肾脏病导致的矿物质及骨代谢异常综合征，临床上出现以下一项或多项表现：1.钙、磷、PTH或维生素D代谢异常；2.骨转化、矿化、骨量、骨线性生长或骨强度的异常；3.血管或其他软组织钙化。我国目前CKD-MBD管理存在诸多问题疾病知晓率低CKD-MBD相关指标缺乏早期和动态监测检测手段不够健全，方法不统一治疗方法、药物剂量、疗程不规范治疗达标率低平均值=4.64.84.84.74.95.05.15.25.35.75.56.2（mg/dL）我国透析患者血磷控制情况亟待改善DOPPSINCHINA/annualreport/html/qphosphmgdl_c_mostrec2011.htmYuX,BieberB,GuidingerM,etal.NEPHROLOGYDIALYSISTRANSPLANTATION,2012,272:500-501.针对我国现状，提供专家指导意见1：CKD-MBD与中国情况2：CKD-MBD的诊断3：CKD-MBD的治疗检测频率对于CKD3期-5D患者血清钙、磷和PTH的监测频率的决定，可以根据以下决定检测的异常、严重性；CKD进展的速度|

9CKD分期KDIGOKDOQI血清钙、磷的检测频率比较3每

6–12个月每12个月4每

3–6个月每3个月5-5D每

1–3个月每1个月血清iPTH的检测频率比较3每

6–12个月每12个月4每

3–6个月每3个月5-5D每

3-6个月每3个月NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2003;42(suppl3):S1-S202．KDIGOCKD-MBDWorkGroup.KidneyIntSuppl.2009;(113):S1-130对生化指标积极定期进行监测Ca和P的检测iPTH的检测ALP的检测骨化二醇的检测CKD3期6-12个月根据基线水平和CKD进展情况决定6-12个月根据基线水平和治疗干预措施决定CKD4期3-6个月6-12个月6-12个月（如iPTH升高可增加频率）CKD5(D)期1-3个月3-6个月6-12个月（如iPTH升高可增加频率）需要注意的问题和原则

对于CKD3-5D期患者，建议分别对血清钙和磷的水平进行评估，

指导临床治疗，而不以钙磷乘积的结果指导临床随着CKD进展矿物质代谢紊乱患病率上升来自SEEKLevinA,etal.KidneyInt.2007;71:31-38.1008060402008079–7069–6059–5049–4039–3029–20<20GFRrange(mL/min/1.73m2)钙<8.4mg/dL磷>4.6mg/dL全段PTH>65pg/mL病人比例

(%)153个中心，1903例非透析CKD患者血磷每升高1mg/dL，心血管死亡风险增加50%EddingtonH,etal.ClinJAmSocNephrol.2010Dec5(12)2251-7.一项前瞻性纵向研究，纳入1203例非透析CKD患者，评估血磷水平与死亡风险的关联我国透析患者首要死因是心血管疾病心血管事件是透析患者死亡的首要原因张冬。全国血液透析病例信息登记系统的建立及血液透析患者贫血治疗情况分析[D]。北京：军医进修学院解放军总医院，2012。基于互联网在线登记系统的全国血液透析病例信息登记系统截止至2011年12月31日共注册血液透析中心3691家，登记在透存活血液透析患者165936例。无论钙与PTH水平，血磷升高均会增加死亡风险TentoriF,BlayneyMJ,AlbertJM,etal.AmJKidneyDis.2008Sep;52(3):519-30.骨病的诊断——骨活检的指征KDOQI、KDIGO均认为骨活检是金标准KDOQI：大部分情况下患者无需骨活检，仅当CKD5期患者出现以下情况可考虑骨活检：病理性骨折iPTH在100-500pg/ml，出现无法解释的高钙血症、严重骨痛、无法解释的碱性磷酸酶活性升高怀疑铝中毒KDIGO放宽了骨活检的指征：CKD3-5D患者，存在如下但不限于以下各种情况下，可合理进行骨活检：不能解释的骨折持续骨痛、高钙血症、低磷血症、可能的铝中毒CKD-MBD患者接受二膦酸盐治疗前NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2003;42(suppl3):S1-S202．KDIGOCKD-MBDWorkGroup.KidneyIntSuppl.2009;(113):S1-130CKD-MBD诊断：骨骨活检骨活检指征包括：不明原因的骨折持续性骨痛不明原因的高钙血症不明原因的低磷血症可能的铝中毒使用双磷酸盐治疗CKD-MBD骨密度检测不建议常规行BMD检查骨转换预测检测血清iPTH和碱性磷酸酶，其指标的显著升高或降低可以预测可能的骨转化类型对于CKD3-5期患者，有条件的情况下可检测骨源性胶原代谢转换标记物，来评估骨病的严重程度骨活检是诊断CKD-MBD的金标准，但由于临床操作困难，对于出现CKD-MBD证据的CKD3-5期患者，不要求进行常规骨活检。对于出现骨活检指征的患者，有条件的情况下建议行骨活检，以明确诊断对于有CKD-MBD证据的CKD3-5期患者，骨密度不能预测CKD3-5期患者发生骨折的风险，也不能预测肾性骨营养不良的类型对于CKD3-5期患者，建议使用血清iPTH和碱性磷酸酶来评价骨病严重程度，上述指标的显著上高或降低可以预测骨转化类型；有条件的情况下可检测骨源性胶原代谢转换标记物，来评估骨病的严重程度钙化检测指征方法频率显著高磷血症需要个体化高剂量磷酸盐结合剂治疗者等待肾移植者CKD5D期患者医生评估后认为需要检测者侧位腹部X光片检测是否存在血管钙化超声心动图检测是否存在心脏瓣膜钙化有条件可采用CT及多层螺旋CT评估心血管钙化6-12个月当CKD3-5D期患者合并存在血管/瓣膜钙化时，建议将其心血管疾病风险列为最高级别，并可据此指导CKD-MBD患者的管理CKD-MBD诊断：血管钙化首次明确对钙化检测频率进行规范冠脉钙化可增加冠脉疾病风险高达20倍横断面研究纳入205例透析患者进行电子束CT扫描仅17%的患者未被发现CAC中位CAC评分595CAC>1000的患者发生CAD和ASVD的风险分别是无CAC患者的20倍和6倍*CAD，冠状动脉疾病**ASVD：动脉粥样硬化血管疾病，包括冠脉疾病、脑血管疾病和外周动脉疾病RaggiP,BoulayA,Chasan-TaberS,etal.JAmCollCardiol.2002;39(4):695-701.严重钙化患者长期死亡率是无钙化患者的4倍BlockGA,RaggiP,BellasiA,etal.KidneyInt.2007;71(5):438-441.3.3/100/年7/100/年14.7/100/年死亡率127例新透析患者，中位随访44个月，基线CAC≥400的患者死亡率是无冠脉钙化的患者的4倍≥80%维持透析患者存在心血管钙化RussoD,CorraoS,MirandaI,etal.AmJNephrol.2007;27(2):152-158.BlockGA,SpiegelDM,EhrlichJ,etal.KidneyInt.2005;68(4):1815-1824.ChertowGM,BurkeSK,RaggiP,TreattoGoalWorkingG.KidneyInt.2002;62(1):245-252.GoodmanWG,GoldinJ,KuizonBD,etal.NEnglJMed.2000;342(20):1478-1483.CT仍然是钙化检测金标准MVMVRCALADLADMV=二尖瓣RCA=右冠状动脉LAD=左前降支左侧=单层右侧=多层腰椎侧位X光平片钙化积分具有较高参考价值BellasiA,FerramoscaE,MuntnerP,etal.KidneyInt.2006Nov;70(9):1623-8.X光平片通过Kauppila法获得(Atherosclerosis1997;132:235-240)超声评价瓣膜钙化的地位得到提升主动脉瓣或者二尖瓣钙化可以简单的通过超声心动图检测，无需行量化。PRaggi,ABellasi,EFerramosca,etal.KidneyInt.2007;71(8):802-807“积极预防和治疗CKD-MBD”1：CKD-MBD与中国情况2：CKD-MBD的诊断3：CKD-MBD的治疗钙磷异常纠正是CKD-MBD治疗的中心环节ShanahanCM,CrouthamelMH,KapustinA,etal.CircRes.2011Sep2;109(6):697-711.钙磷代谢异常贯穿整个CKD-MBD病程CKD-MBD治疗--降低高血磷和调节钙代谢

CKD分期血清磷血清钙KDOQI3-42.7-4.6mg/dl(0.87-1.48mmol/L)实验室正常范围53.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)8.4-9.5mg/dl(2.10-2.37mmol/L)5D3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)8.4-9.5mg/dl(2.10-2.37mmol/L)KDIGO3实验室指标正常范围实验室指标正常范围455D尽量接近正常范围NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2003;42(suppl3):S1-S202．KDIGOCKD-MBDWorkGroup.KidneyIntSuppl.2009;(113):S1-130指南推荐的不同CKD阶段的血钙、磷控制目标CKD分期血磷*血钙**CKD3-4期实验室指标正常范围实验室指标正常范围CKD5(D)期3.5-5.5mg/dL实验室指标正常范围*，血磷实验室指标正常范围：2.5-4.5mg/dL；血磷浓度单位转换：mmol/L=mg/dL×0.32**，血钙实验室指标正常范围：8.5-10mg/dL；血钙浓度单位转换：mmol/L=mg/dL×0.25诊治指导确立患者血清钙磷水平靶目标KDIGOguildelines

CKD–MBD的治疗--治疗PTH异常指南推荐的不同CKD阶段的iPTH控制目标1.

CKD3-5期非透析患者的最佳PTH水平尚不清楚。需要对这些患者iPTH水平进行早期监测和动态评估CKD3-5期非透析患者，如果iPTH水平超过正常上限，建议首先评估是否存在高磷血症、低钙血症和维生素D缺乏，在积极控制可调节因素的基础上，如果iPTH进行性升高并持续高于正常值上限，建议使用活性维生素D及其类似物治疗建议CKD5期患者的iPTH水平控制于正常值高限的大约二到九倍

CKD3-5D期合并药物治疗无效的伴严重甲状旁腺功能亢进患者，建议行甲状旁腺切除术对PTH的纠正指导亦与KDIGO/JSDT指南一致1,2降磷优先于降PTHKidneyIntSuppl.2009(113):S1-130.FukagawaM,YokoyamaK,KoiwaF,etal.TherapeuticApheresisandDialysis.2013;17(3):247-288.将血磷水平控制在目标范围对患者预后至关重要FloegeJ,KimJ,IrelandE,etal.NephrolDialTransplant.2011Jun;26(6):1948-55.欧洲队列研究：7970例MHD患者，随访21个月血磷与死亡风险均呈“U”型关系过度限磷会导致营养不良ShinabergerCS,KilpatrickRD,RegidorDL,etal.AmJKidneyDis.2006Jul;48(1):37-49.队列研究纳入53933例MHD患者随访2年结果发现，患者全因死亡风险随着蛋白摄入的增加而降低nPNA（nPCR）达到1.4g/kg/d时，生存率最好体重正常化尿素氮表现率(nPNA)和标准化蛋白质分解代谢率（nPCR）均可以用于评估饮食蛋白质摄取量诊治指导建议的磷摄入量1.CKD3-5期非透析患者，血磷超过正常范围，建议首先限制饮食磷摄入（800～1000mg/d）。2.CKD5D期患者，血磷超过目标值，建议限制饮食磷摄入（800～1000mg/d）。3.建议选择磷吸收率低、磷/蛋白质比值低的食物，限制摄入含有大量磷酸盐添加剂的食物。蛋白质和磷的关系可以用以下的方程式进行估算：饮食中的磷(mg)=128(mg)+饮食中的蛋白质摄入量(g)×14(mg/g)K/DOQI推荐维持性血液透析患者的蛋白摄入量为1.2g/kg.d。90天内磷结合剂干预可降低死亡风险达25%10044例新透析患者，倾向性校正分组后进行多因素校正，90天内使用磷结合剂的患者死亡风险显著降低25%HR=0.75;95%CI0.66-0.87;P<0.0001IsakovaT,GutiérrezOM,ChangY,tal.JAmSocNephrol.2009Feb;20(2):388-96.磷结合剂治疗使用指征1.CKD3-5期非透析患者，如果通过限制饮食磷摄入后，血磷水平仍高于目标值，而血钙水平在正常范围或降低，建议使用含钙磷结合剂。2.CKD5D期患者，如果通过限制饮食中磷的摄入和充分透析仍不能控制血磷水平，而血钙水平在正常范围或降低，建议使用含钙磷结合剂。3.CKD3-5D期患者合并高磷血症，若高钙血症持续存在或反复发生，不推荐使用含钙磷结合剂；若合并动脉钙化和/或无动力性骨病和/或血清iPTH水平持续过低，建议限制含钙磷结合剂的使用。4.建议每日元素钙总量不超过2000mg。对于没有接受活性维生素D及其类似物治疗、或低钙血症、或正在接受拟钙剂治疗的患者，其钙的摄入量可稍高。5.对于每日元素钙摄入量已超过2000mg、血钙超过正常范围的患者，降磷治疗建议联合使用非含钙磷结合剂。常用含钙磷结合剂优点缺点碳酸钙有效；随时可用潜在的高钙血症相关风险，包括，骨外钙化和PTH抑制；消化道不良反应醋酸钙有效；相比碳酸钙较强磷酸盐结合潜力，减少对钙的吸收潜在的高钙血症相关风险，包括，骨外钙化和PTH抑制；消化道不良反应；较碳酸钙贵中华肾脏病学会。慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导。KidneyIntSuppl.2009(113):S1-130.研究数据提示含钙磷结合剂并不适合多数透析患者持续/反复高钙血症动脉钙化持续低PTH无动力性骨病31.6%183%219-50%432.5%31.TentoriF.SeminDial.2010;23(1):10-14.2.SharonM.Moe,NealX.Chen.CirculationResearch.2004;95:560-5673.YuX,BieberB,GuidingerM,etal.NEPHROLOGYDIALYSISTRANSPLANTATION,2012,272:500-501.4.KidneyIntSuppl.2009(113):S1-130.真实世界中，这些情况在透析患者中普遍存在2010年DOPPS研究：血钙>9.5mg/dL的血透患者比例 Sharon等人对以往研究的回顾发现透析患者钙化比例为54-100%，平均83% DOPPSinChina中iPTH<150pg/ml的比例 KDIGO指出无动力性骨病在血透患者中占19%，腹膜透析患者中占50%非含钙磷结合剂的使用指征建议当禁忌使用含钙磷结合剂，或需要限制含钙磷结合剂剂量时，非含钙磷结合剂应作为降磷治疗的药物选择：(1)CKD5D期患者伴高磷血症，血清校正钙＞2.5mmol/L时，建议选择非含钙磷结合剂降磷治疗。(2)CKD5D期患者伴高磷血症，血清校正钙＜2.5mmol/L时，给予足量含钙磷结合剂后（钙元素量1500mg），血磷仍高于目标值，建议根据血钙水平加用或换用非含钙磷结合剂。(3)CK