基于分形维数的蛋白质结构分析

#基于分形维数的蛋白质结构分析第一章引（前）言1．1分形研究蛋白质的意研义：蛋白质是生命科学的重要研究对象。基因是生物细胞中的遗传物质，基因必须以蛋白质形式表达出来，才能显示出生物的各种遗传性状。因此，蛋白质的研究是生物信息科学中至关重要。生物信息学的主要目的之一在于了解蛋白质序列和三级结构之间的关系。从分形的角度来研究蛋白质是近来比较新颖的研究方法。从分形的角度来研究蛋白质是近来比较新颖的研究方法。由于蛋白质结构的复杂性和不规则性，用传统的方法无法对其进行很好的描述。分形作为研究和探索自然界复杂的不规则形体的数学理论，已经在很多领域得到广泛应用。由于分形反映的是蛋白质结构不同尺度间的相似性，因此将分形应用于蛋白质结构研究具有很大的优势。2蛋白质结构研究现状［2］：自从20世纪50年代以来，关于蛋白质结构的研究受到物理学家，生物化学家，分子生物学家，生物信息学家的高度重视，取得了丰硕的收获。MareWilkins和KeithWilliams在1994年首次提出蛋白质组（Preteome）分析。蛋白质组包括一组染色体所有蛋白质的表达。在多细胞生物中，所表达的蛋白质根据细胞类型而有所差异。由于基因调控会从胚胎阶段开始随着发育阶段的不同而改变，所以，蛋白质表达也会随着时间变化。蛋白质组分析的内容不仅包括编码蛋白质的基因的序列，位置结构和功能，更注重于转录后修饰形式存在的每一个蛋白质的准确生化状态。面对庞大的生物信息数据库,传统的计算机科学算法和模型越来越显示出不足,世界上许多研究人员提出新的思想和方法。例如：人工神经网络，隐含马尔科夫模型，支持向量机模型，遗传模型算法等。第一章基本理论知识的的介绍1分形及其分形理论的简介［1］严格而且正式地定义分形是一件非常复杂而且困难地事情。Mandelbrot,Taylor,Falconer等都曾对分形作过尝试性定义，企图从数学的角度进行更详细的描述，但这些定义很难验证是适用于一般的情形。这些定义中，最为流行的几个定义是：“分形是一种具有自相似特性的现象，图象或者物理过程”；“其组成部分以某种方式与整体相似的形体叫分形”；“分形是Hausdorff维数大于拓扑维数的几何”“分形是具有伸缩对称性或膨胀对称性的几何对象”。［4］吴标度性和自相似性是各种定义中都提到的分形特点。在不同尺度上表现出

相同程度的粗糙性和破碎性意味着标度变换下的不变性，这种不变性就是无标度性。在无标度性意义下，这些不规则的实体意味着规则，复杂性意味着简单。而无标度性的表现就是自相似性。可以是具有严格的自相似特性，如，Kohn雪花和Sierpinski三角形，但更多的是并不严格的自相似特性，从心脏的跳动，变幻莫测的天气到股票的起落，从无边的海岸线，神奇的蛋白质结构到城市规模分布等许多现象都是如此。分形几何的主要工具就是它的许多形式的维数。我们已经习惯一条(光滑的)曲线是一维的，而一个曲面是二维的。事实上，对于分形集来说，它们的维数却是分数。分形可以分为规则分形和不规则分形。它们的维数计算方法也有很多,这里我们主要介绍不规则分形的盒维数计算方法。假设有一个平面分形体为A，盒子边长为e,N(£)为至少包含一个A中点A的盒子数。不断减小e,就可以得到一系列N(e)。如果A公式1lnN(e)公式1limae—o-lne存在，则称这个极限值为集A的盒维数，记为dim(A)。B盒维数法也适用于一维和三维的不规则分形。对于一维空间中的，用等分的直线段来测量；对三维空间中的分形，可以用等分成小立方体的网格进行测量。多重分形是分形理论主要的研究方向之一。它描述的是一个具有标度特性的分形几何体在生长过程中不同层次的特征。将所研究的对象分成不同线度的小区域并将具有生长几率的那些区域用特征标度指数a来表征，这样就得到了一个由不同的a组成的集合。它的性质反映了所研究的问题的某种可以区别的特性。多重分形也可以分为规则多重分形和不规则多重分形。规则多重分形可以用解析方法或统计物理的方法得到它们的多重分形谱，不规则多重分形谱只能用统计物理的方法得出。这里我们主要用到的是不规则多重分形，统计物理给出了它的计算方法。对照经典的盒维数法，它没有区分包含点的盒子中点的个数。而多重分形方法则需考虑点集的空间分布，设N是点的总数，N是包含在第i个盒子内的点数，i公式2定义概率公式2p二N/Nii那么集合M={p,i=0,1,,N}就包含了点集分布的所有信息。定义配分数:i公式3咒(e)=毁)pq=(q)公式3qii=1由式(3)可见，当q二0时，咒(£)就等于N(e)，此时的分形维数就退化为0分形的盒维数。因此，q次信息维也被定义为InX(e)limq——D(q)屮-1一。*8q丰1公式4工pInpq-1

lim—£匕I—0In8多重分形一般用广义维数谱曲线D-q来描述，不难理解，广义维数谱比简q单的分形维数包含有更多的特征信息。描述多重分形的另外一组参量是f(a)-a。这两套参量间的关系为Legendre变换D=[qa-f(a)]或f(a)=aq-t(q)公式5qq-1其中T(q)为质量指数。其为t(q)=(q-1)D。q通过q-Dq对曲线图或a-f(a)对曲线图可以描述多重分形的奇异性特征。q如在a-f(a)对曲线图中，多重分形谱的参数a、f(a)反映的是概率最小子maxmax集的性质，a、f(a)反映的是概率最大子集的性质，f(a)和相应的a反minminmax0映的是最或然子集的性质。多重分形谱的宽度a反映了概率分布范围的大小等等。2.2聚类理论知识的简介对样本或指标进行聚类，我们都可以将变量看乘N维空间点的集合，而样本看作是M维空间的点的集合，如对样本聚类时每一个样本点是M维空间的点，聚类分析就是用某种准则将靠近的点集归为一类。用数学方法来处理时必须把这些样本点之间的距离计算出来，并且把暂聚成的类与类之间的距离也计算出来，然后用统计准则进行检验并继续进行聚类。第三章蛋白质结构的生物背景蛋白质(protein)是生命的物质基础，没有蛋白质就没有生命。因此，它是与生命及与各种形式的生命活动紧密联系在一起的物质。机体中的每一个细胞和所有重要组成部分都有蛋白质参与。蛋白质占人体重量的16.3%，即一个60kg重的成年人其体内约有蛋白质9.8kg。人体内蛋白质的种类很多，性质、功能各异，但都是由20多种氨基酸按不同比例组合而成的，并在体内不断进行代谢与更新。蛋白质的生物活性不仅决定于蛋白质分子的一级结构，而且与其特定的空间结构密切相关。肽单位(peptideunit):又称为肽基(peptidegroup)，是肽键主链上的重复结构。是由参于肽链形成的氮原子，碳原子和它们的4个取代成分：羰基氧原子，酰氨氢原子和两个相邻a碳原子组成的一个平面单位。蛋白质一级结构（primarystructure）：指蛋白质中共价连接的氨基酸残基的排列顺序。蛋白质二级结构（protein在蛋白质分子中的局布区域内氨基酸残基的有规则的排列。常见的有二级结构有a-螺旋和0-折叠。二级结构是通过骨架上的羰基和酰胺基团之间形成的氢键维持的。蛋白质三级结构（proteintertiarystructure）:蛋白质分子处于它的天然折叠状态的三维构象。三级结构是在二级结构的基础上进一步盘绕，折叠形成的。三级结构主要是靠氨基酸侧链之间的疏水相互作用，氢键，范德华力和盐键维持的。蛋白质四级结构（proteinquaternarystructure）:多亚基蛋白质的三维结构。实际上是具有三级结构多肽（亚基）以适当方式聚合所呈现的三维结构。超二级结构（super-secondarystructure）:也称为基元（motif）.在蛋白质中，特别是球蛋白中，经常可以看到由若干相邻的二级结构单元组合在一起，彼此相互作用，形成有规则的，在空间上能辨认的二级结构组合体。结构域（domain）:在蛋白质的三级结构内的独立折叠单元。结构域通常都是几个超二级结构单元的组合。二硫键（disulfidebond）:通过两个（半胱氨酸）巯基的氧化形成的共价键。二硫键在稳定某些蛋白的三维结构上起着重要的作用。范德华力（vanderWaalsforce）:中性原子之间通过瞬间静电相互作用产生的一弱的分子之间的力。当两个原子之间的距离为它们范德华力半径之和时，范德华力最强。强的范德华力的排斥作用可防止原子相互靠近。a-螺旋（a-heliv）:蛋白质中常见的二级结构，肽链主链绕假想的中心轴盘绕成螺旋状，一般都是右手螺旋结构，螺旋是靠链内氢键维持的。每个氨基酸残基（第n个）的羰基与多肽链C端方向的第4个残基（第4+n个）的酰胺氮形成氢键。在古典的右手a-螺旋结构中，螺距为0.54nm,每一圈含有3.6个氨基酸残基，每个残基沿着螺旋的长轴上升0.15nm.0-折叠（0-sheet）:蛋白质中常见的二级结构，是由伸展的多肽链组成的。折叠片的构象是通过一个肽键的羰基氧和位于同一个肽链的另一个酰氨氢之间形成的氢键维持的。氢键几乎都垂直伸展的肽链，这些肽链可以是平行排列（由N到C方向）或者是反平行排列（肽链反向排列）。0-转角（0-turn）：也是多肽链中常见的二级结构，是连接蛋白质分子中的二级结构（a-螺旋和0-折叠），使肽链走向改变的一种非重复多肽区，一般含有2〜16个氨基酸残基。含有5个以上的氨基酸残基的转角又常称为环（loop）。常见的转角含有4个氨基酸残基有两种类型：转角I的特点是：第一个氨基酸残基羰基氧与第四个残基的酰氨氮之间形成氢键；转角II的第三个残基往往是甘氨酸。这两种转角中的第二个大都是脯氨酸。蛋白质结构分类的概念是1976年由英国学者Levitt和Chothia提出来的。根据当时已知的31种球蛋白晶体X射线衍射所测定的三级结构，他们将蛋白质分成四类。之后，在SCOP数据库中还提到其他一些类别，以下例举这些类别。a类由在蛋白质表面上的由环连接的一束a螺旋构成。卩类由反平行式卩折叠构成，通常是两个折叠紧密接触形成一个三明治。通过第一条和最后一条链接触，一个折叠可选择地缠绕成一个圆柱(如酶、转运蛋白、抗体和病毒衣壳蛋白、唾液酸酶)。卩类主要由分离的a螺旋和反平行式0折叠构成)a/卩类主要由平行式卩折叠和a螺旋构成，但也有混合的卩折叠。除了在这一类的蛋白质中形成折叠以外，在另一些蛋白质中平行式0链可能形成由a螺旋环绕的圆柱状结构。这类蛋白质包括许多代谢酶。第四章具体实例分析4．1分形维数的计算Huang在文献中基于“蛋白质空间结构分形的立体分子片模型”，对Havlin的分形维数计算算法进行改进，给出如下的计算公式[2：]D(N)=ln(R)/ln(r)公式6TOC\o"1-5"\h\zMNMNM(R)二1/(M-N)另艺(R)公式7NMi,i+NN=2i=1M(r)=1/(M-N)艺艺(r)公式8NMi,i+NN=2i=1M(R)=N^i-1[(X—X)2+(Y—Y)2+(Z—Z)2]1/2公式9i,i+NMj+1jj+1jj+1jj=1(r)=[(X—X)2+(Y—Y)2+(Z—Z)2]1/2公式10i,i+NMi+Nii+Nii+NiD=1/NK艺D(N)公式11fMN=2NK=M/2当M为偶数时NK=(M+1)/2当M为奇数时这里(R)是在残基数为M的某一肽链中残基数为N的片段的平均长度;NM(r)是平均长度为(R)的片段的平均端距端距；R)是残基数为M的肽链NMNMi,i+NM中第i和第i+N个a-碳原子间链的长度；(r)是肽链长度为(R)的第ii,i+NMi,i+NM和第i+N个a-碳原子间的距离；XYZ贝U分别为第j个a-碳原子在三维空间中的原子坐标。本文认为上述公式有错误。我们来分析公式(2),对于给定的长度M的肽链,艺艺(R)，与N无关，相对于N是常数C。因此，(R)=C/(M-N)，与i,i+NNM空间位置分布无关，这与肽链中残基数为N的片段的平均长度的含义显然不符，自然不能反映蛋白质的二三级结构。事实上，肽链中残基数为N的片段的平均长度应为肽链中所有残基数为N的片段的长度之和与片段数的比值，因此，我们公式6修改为：(R)=1/(M-N)艺(R)公式6'NMi,i+NMi=1类似地，公式(3)修改为：(r)=1/(M-N)呢(r)公式8'NMi,i+NM故我们启用的是公式(5)，(6')，(i=71),(8')(9)，(10),(11)我们从PDB数据库中取出264条蛋白质链数据，按照我们的模型和公式，计算分形维数。结果见附录：4.2聚类分析下面对上述蛋白质的分形维数进行聚类分析，其结果如下：图1group1=Columns1through15

1202134222389101113141619Columns16through30252627282930333437383957585964Columns31through45656676777879808586878990919293Columns46through60949596979899101102103104107118123130131Columns61through75132133135136137138139140141142143144153156157Columns76through90158164166167169170173174175181182183186187188Columns91through105189195197198200204205206207208209210217220222Columns106through120229232233234236238239245247248249251252253254Columns121through124255261262264group2=

Columns1through152121718313248676882838488117159Columns16through29172176177178179201202203223224241242243244group3=24134230group4=Columns1through15567153536404142434445464749Columns16through30505152535455566061626369707172Columns31through4573747581100105106108109110111112113114115Columns46through60116119120121122124125126127128129145146147148Columns61through75149150151152154155160161162163165168171180184

Columns76through90185190191192193194196199211212213214215216218Columns91through105219221225226227228231235237240246250256257258Columns106through108259260263从聚类结果看出，结果并不理想，如GROUP2中既有Q类,0类,a+0类。这说明蛋白质链的分形维数作为单一的聚类特征指标不合适，对于具有相同分形维数的蛋白质，有的结构并不相似，甚至不同。这就需要进一步讨论分析。4．2进一步讨论分析本文采用MATLAB编程（程序见附录），对于分维数接近的四条蛋白质BflFigure1FileEditViewInsertToolsDesWopWindowHelp1-□X□HS紳倒近□[Es□la0,lal8,lalna,lf4a,进行多重分形分析。试验结果如下:图2FJFigure1FileEdit辿已艸InsertToolsDesklop巴门如艸Help图3图4图5分析如下：EJFigure1FileEditViewInsertTuulsDeshlop'■AHndovvHelp-□X□QS运□0■口q=-WOWO简单分形维数是对蛋白质表面形貌，折叠的整体表征，而多重分形谱全面反映了表面上几何高度的概率分布，其宽度人。可以度量表征表面的起伏程度。以下为结构比较相近的蛋白质的山结果如下：1a18蛋白质：q=[-10,10]Aa=max(a)-min(a)=6.624032875135588e-001q=[-10,10]Aa-maxa(-)man()6.794271276860535e-001q=[-30,30]Aa=max(a)-min(a)=6.794823302025714e-001q=[-50,50]Aa=max(a)-min(a)=6.794825058819123e-001q=[-100,100]1a1na蛋白质：Aa=max(a)-min(a)=1.060405141924315e+000q=[-10,10]Aa=max(a)-min(a)=1.075316210260531e+000q=[-30,30]Aa=max(a)-min(a)=1.076794858650659e+000q=[-50,50]Aa二max(a)-min(a)二1.076953848977773e+000q=[-100,100]

Aa=max(a)-min(a)=1.212935227899142e+000q=[-30,30]Aa=maxa(-)man()1.217206168240774e+0q0=0[-50,50]Aa=max(a)-min(a)=1.217950188275634e+000q=[-100,100]1f4a蛋白质：Aa=max(a)-min(a)=1.484177485013398e+000q=[-10,10]Aa=max(a)-min(a)=1.532066946890844e+000q=[-30,30]Aa=max(a)-min(a)=1.536247940609423e+000q=[-50,50]q=[-10,10]1a00蛋白质：Aa=max(a)-min(a)=1.154138473004997e+000A1a00蛋白质：Aa=max(a)-min(a)=1.154138473004997e+000尽管分形维数接近，但是，随着的变化，f()变化形式是不一样的,这说明蛋白质的多重分形谱是对其分形维数较细致的刻画。在相同的分形维数类中，只具有相同的多重分形谱分布的蛋白质链的结构会较为接近。从图中可看出，q的变化及其范围，会影响f()，，和山，但总的来说在q增大到一定程度时，f(a)，a基本上都不再随着q的的增加而变化,q的范围可以截至。第五章总结本文讨论的是基于分形维数的蛋白质结构分析,首先运用改进的计算方法算出264个蛋白质的分形维数,并对其进行聚类分析.但光从分析维数单一特性不能很好的区分各个蛋白质.于是又进一步分析,将四个分形维数比较接近的但不同种类的蛋白质的多重分形谱给做了出来,可以看到分形维数接近的蛋白质多重分形谱差异很大,因此多重分形谱可以比较细致的描述蛋白质的结构特征.主要参考文献孙霞,吴自勤.分形原理及其应用[M].中国科学技术出版社,2003,10毛军军.基于商空间粒度理论的商分形模型及其应用[J].曾建军，李世航.面向科学与工程问题的语言matlab[M].安徽大学出版社,2002,6高海霞.多重分形的算法研究及应用[J].成都理工大学学报,2004,5姜灵敏，周峰.上证指数合维数的计量与特性研究[J].系统工程学报,2006,8曹汉强，朱光喜，李旭涛,夏文芳.多重分形及其在地形特征分析中的应用[J].北京航空航天大学学报,2004,11王坚，田社平，颜国正.结肠道压力数据的多重分形分析[J].中国计量学院学报,2005,11王福林，周阴请.多重分形谱及其计算[J].北京航空航天大学学报,2000⑼张济忠•分形[M].清华大学出版社,1998[10]沈晨,乐友喜.求多重分形谱的一种实用算法[J].石油大学学报,1996

附录附录A蛋白质分形维数计算结果PDB名称分形维数PDB名称分形维数PDB名称分形维数PDB名称分形维数legn1.52571a1h1.40131ean1.54381a0rb1.6800lg6m1.38451a1k1.39871a0rg1.24491a0rp1.516815c811.54251a4la1.72711a1ma1.58211a1mb1.473215c8h1.53941a4lb1.72711a1na1.58261a1nb1.47381a4ld1.72711a4lc1.72641a1oa1.57941a1ob1.47271a4ma1.72661a4mb1.72641a3na1.58241a3nb1.57921a4mc1.72651a4md1.72641a3nc1.58331a3nd1.57691a6wl1.52481aoqa1.76891e50a1.56031e50b1.54141a6wh1.53441aoqb1.77011e50c1.56261e50d1.53791dzaa1.54671dyt1.55031e50e1.56301e50f1.53861dzab1.54621dyt1.54891e50g1.56321e50h1.54171k761.458712e8l1.54251e50q1.54051e50r1.540012e8h1.539812e8m1.54441e5j1.70451e5la1.674612e8p1.54311a0k1.56651e5lb1.67971e5qa1.69191aoqa1.76891aoqb1.77011e5qb1.69201e5qc1.69201a181.54671a1f1.40311e5qd1.69181e5qe1.69231a1g1.40031a1i1.39971e5qf1.69181e5qg1.69191a1j1.39771a1l1.39811e5qh1.69221e6va1.71271a2da1.54551a2db1.54741e6vb1.69181e6vc1.60481a2ya1.51481a2yb1.53051e6vd1.71281e6ve1.69171a2yc1.53491a3ll1.54251e6vf1.60441e6ya1.71871a3lh1.55621a3p1.38291e6yb1.69091e6yc1.61701a3rl1.53671a3rh1.56121e6yd1.71841e6ye1.69211a3rp1.09181a4jl1.54641e6yf1.61681f9ea1.54161a4jb1.54031a4kl1.54281f9ec1.54191f9ed1.43491a5fh1.54181a6ta1.53461f9eg1.54131f9eh1.43391a7nl1.52011a7nh1.53481f9el1.43391e6za1.72701a7ol1.51891a7oh1.53471e6zb1.72431e79a1.73441a7pl1.52071a7ph1.53431e79b1.73811e79c1.73901a7rl1.51991a7rh1.53521e79d1.72991e79e1.72961aay1.40051ab01.54511e79f1.73011e79g1.53461abq1.42551aifl1.54171e79h1.52311e79i1.25951aifh1.55201aifa1.54151e81e1.69581e7pa1.79021aifb1.55231aqua1.68921e7pb1.61161e7pc1.59451aqub1.68691acd1.53671e7pe1.61101e7pf1.5947

laddl.7247lahwal.54l4le7pgl.7899le7ph1.6113lahwbl.5694lahwcl.5432le7pil.5950le7pj1.7902lahwdl.54l4lahwel.5700le7pkl.6ll2le7p1.5948lahwfl.5445l3pkl.7l53le7pdl.79021e82e1.691113pkl.7l36l3pkl.7l37le9jal.32301a3oa1.584413pkl.7l00l9l4l.6028la3obl.58l01a3oc1.58351e04il.69l8le04ll.7007la3odl.5790lfOq1.7036lelcal.79O6lelcbl.7359lf2hl.555l1f3ua1.3923lelccl.7908lelcdl.7359lf3ubl.348l1f3uc1.3889lelqal.7367lelqbl.7420lf3udl.389l1f3ue1.3885lelqcl.7390lelqdl.7307lf3ufl.38l61f3ug1.3921lelqel.7300lelqfl.7304lf3uhl.3474107l1.5769lelqgl.3755lelral.7388ll7eal.6793117eb1.6781lelrbl.7444lelrcl.74l2lf99al.52341f99b1.5352lelrdl.7332lelrel.7327lf99kl.52321f99l1.5350lelrfl.7330lelrgl.3755lf99ml.524l1f99n1.5363le24al.6758le3aal.5526la8il.79l21a5sa1.6740le3abl.7007le3sal.6466la5sbl.75281a6aa1.5461le3sdl.6463le3wal.66l9la6dal.60751a6db1.6096le3wbl.6595le3wcl.6579la6eal.6l061a6eb1.6124le3wdl.6643le3zl.7299l22ll.57781f421.5922le42al.5975le42bl.5976lf45al.58721f45b1.5134le9yal.5293le9ybl.7365lf49al.80241f49b1.8022le9zal.5292le9zbl.7396lf49cl.80221f49d1.8021leaOal.86l3leaObl.86l0lf49el.80231f49f1.8022lf49gl.8022lf49hl.8022lf4aal.804l1f4ab1.8039lf4acl.804llf4adl.8040lf4hal.80501f4hb1.8049lf4hcl.8052lf4hdl.8049la95al.546l1a95b1.5345la95cl.5369la95dl.54l3lbapl.6502lbbba1.5807lbbbbl.5760lbbbcl.5804lbbbdl.5772lbbs1.6950lbd2el.5743lbdfal.5260lbdfbl.525llbdfc1.5191附录B分形维数聚类程序clc,clear;X=load('D:\data.txt');Y=pdist(X');Z=linkage(Y,'complete');T=cluster(Z,'maxclust',4);dendrogram(Z);group1=find(T==1)'group2=find(T==2