非小细胞肺癌NSCLC靶向治疗新进展

有的放矢精准打击

---肺癌分子靶向治疗新进展整理ppt

概况人的一生中患恶性肿瘤几率为22%

2014中国肿瘤登记年报肺癌5年生存率16.1%整理ppt含铂的两药联合化疗方案TP方案紫杉醇+顺铂DP方案多西紫杉醇+顺铂GP方案吉西他滨+顺铂NP方案长春瑞滨+顺铂AP方案培美曲塞+顺铂EP方案依托泊苷+顺铂IP方案依立替康+顺铂整理ppt化疗疗效已达到瓶颈

反应率20%整理ppt靶向治疗针对性地瞄准一个靶位在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。整理ppt靶向治疗器官靶向细胞靶向分子靶向整理ppt精准医学

PrecisionMedicine

今晚,我提出“精准医学”计划，希望使我们更接近治愈癌症和糖尿病等疾病,使我们所有人获得个体基因信息，从而保护自己和家人的健康。

----贝拉克·侯赛因·奥巴马2015.01.30

整理ppt肿瘤分子靶向治疗细胞信号传导通路抗肿瘤血管形成原癌基因和抑癌基因细胞因子及受体自杀基因等整理ppt肺癌驱动基因历史1982年第一个肺癌驱动基因：Ras(鼠类肉瘤病毒癌基因)突变2004年EGFR（表皮生长因子受体）突变2007年ALK（间变性淋巴瘤酶）融合基因突变2009年以后30个驱动基因HER2PIK3CA

ROS1

METBRAFFGFR

PTENRETMEK

NRASAKT1DDR2……整理pptNSCLC组织学分类及相关突变Mutationfoundin54%(280/516)oftumorscompletelytestedMutationfoundin54%oftumorscompletelytested整理pptNSCLC在高加索人群驱动基因突变谱GiacconeG,etal.2013ASCOAbstract7513.AisnerDL,etal.2014ASCOAbstract11030.美国LCMC肺腺癌结果高加索人群NSCLC发生EGFR基因突变约占20%11整理pptNSCLC在亚洲人群驱动基因突变谱中国检测结果日本检测结果EGFR是亚裔腺癌最常见的驱动基因，约占50%KohY,etal.2013ASCOAbstract7572.WuYL,etal.2011.12整理pptEGFR突变的优势人群腺癌患者EGFR突变率50%不吸烟腺癌EGFR突变率60~70%鳞癌患者EGFR突变率10%整理pptNSCLC分子通路及潜在靶点整理pptEGFR-TKI作用机制整理pptNSCLC的个体化治疗时代已经到来EGFR厄洛替尼(获批)易瑞沙(获批)PF299804阿法替尼(BIBW2992)ALK克唑替尼(获批)LDK378AP26113AF802ROS1克唑替尼HER2PF299804阿法替尼(BIBW2992)PGFRBGJ398FP1039(HGS1036)Ponatinib(AP24534)GGFR/PDGFRA/VEGFRBIBF1120帕唑帕尼Lenvatinib(E7080)Brivanib(BMS-582,664)多韦替尼(TKI258)PDGFRAMEDI575IMC-3G3PI3KBKM120PX-866GDC-0941SAR245408PI3K/MTORGDC-0980BEZ235SAR245409MEKMEK162GDC-0973曲美替尼MSC1936369BSTAT3OPB51602AKTMK2206HeistRS,etal.CancerCell2012;21:448.整理ppt2005.02.252007.03.172011.06.072013.01.22整理pptNOMEATNOTREAT!整理ppt整理ppt分子靶向药物效果？1.SchillerJH,etal.NEnglJMed2002;346:92-98.

2.ScagliottiGV,etal.JClinOncol2008;26:3543-3551.3.YangCH,etal.Presentedat2010ESMO.

4.InoueA,etal.2011ASCOAbstract7519.5.MitsudomiT,etal.LancetOncol2009;DOI:10.1016/s1470-2045(09)70364-X.ECOG1594含铂两药化疗未经选择患者(N=1207)1JMDB顺铂/培美曲塞非鳞癌患者(N=618)2IPASS卡铂/紫杉醇腺癌、不/少吸烟患者(N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=86)5中位生存期(月)8.011.817.427.730.905101520253035未经选择人群临床特征选择人群基因靶点选择人群整理ppt通过驱动基因选择靶向治疗可以延长患者OS279例(28%)伴驱动基因突变患者的数据用于选择靶向治疗或入组靶向研究在有后续临床随访信息的938例患者中，总生存分析如下：中位生存时间(年)伴驱动突变没有接受靶向治疗的患者(n=313)伴某种驱动突变接受靶向治疗的患者(n=264)不伴驱动突变的患者(n=361)P<0.0001JohnsonBE,etal.2013WCLCPL03.07.整理ppt2009年版国际肺癌分期与预后(p)FrankCetal,Thenewlungcancerstagingsystem,Chest,2009,136:260-271手术后IIA~IIB中位生存期3.5年整理ppt整理ppt吉非替尼VS厄洛替尼？整理pptCTONG0901:厄洛替尼vs吉非替尼

治疗EGFR外显子21突变晚期患者的Ⅱ期研究晚期NSCLC一线或经治EGFR外显子21突变DNA直接测序随机厄洛替尼150mgqd吉非替尼250mgqd11YangJJ,etal.2013WCLC

P1.11-050.N=35N=35单中心、随机、对照、II期研究主要终点：客观缓解率(ORR)次要终点无进展生存其（PFS）进展后生存期（PPS）总生存期(OS)安全性整理pptCTONG0901:ORRP=0.133Patients

(%)(n=609)YangJJ,etal.2013WCLC

P1.11-050.厄洛替尼N=30吉非替尼N=32整理pptCTONG0901：PFSYangJJ,etal.2013WCLCP1.11-050.100806040200010203040时间(月)PFS(%)HR=0.85(95%CI0.51~1.41)治疗组吉非替尼厄洛替尼N3634中位(月)7.611.2P0.52整理pptCTONG0901：OSYangJJ,etal.2013WCLCP1.11-050.100806040200010203060时间(月)OS(%)HR=0.89(95%CI0.49~1.64)治疗组吉非替尼厄洛替尼N3634中位(月)18.218.6P0.7240结论：CTONG0901的结果显示，吉非替尼与厄洛替尼对于外显子21突变的患者ORR，PFS和OS没有统计学差异，疗效相似

。整理ppt检测方法：直接测序法，ARMS法（探针扩增阻滞突变系统法）EGFR野生型怎么办？整理ppt测序法与ARMS法比较测序法ARMS敏感度（%突变DNA）20-30%1%FFPE标本成功率低高检测流程复杂慢长简单快速数据分析要求高低假阳性机会(交叉污染)多少假阴性机会多少仪器成本高低商用试剂盒无有试剂成本低略高整理pptARMS法是灵敏度更高的方法

8~30%经测序法检测为EGFR阴性者经ARMS法检测为阳性ISELBiomarker测序法阴性样本（～200）ARMS法重新检测

17(+)测序法复测

7(+)BR21后续分析测序法阴性样本（148）ARMS法重新检测

11(+)FHirsch,etal.JCO2006CZhu,etal.JCO2008T

Mok,etal.DiscoveryMed2009整理ppt换检测方法：ARMS法比直接测序法更灵敏

但是灵敏是否意味着有效？检测其它突变基因EGFR野生型怎么办？整理ppt#SingleMutationsALKAKTBRAFEGFRHER2KRASMEK1METNRASPIK3CAALK(38)X1211AKT1(0)XBRAF(9)X1EGFR(89)X13HER2(3)XKRAS(114)X11MEK1(2)X11METAMP(3)XNRAS(2)XPIK3CA(6)X

97%突变基因相互排斥

(美国肺癌突变联盟）KrisMG,etal.ASCO2011.AbstractCRA7506.整理ppt检测其它突变基因ALK（间变性淋巴瘤激酶）融合基因：不吸烟或少吸烟的肺腺癌，与EGFR基因突变有排它性，NSCLC中发生率5%，但EGFR及KRAS均为野生型的腺癌患者中阳性率30-42%靶向药物代表：克唑替尼整理pptNSCLC驱动基因EML4-ALK融合基因一个精准药物和个体化治疗的典范6%-7%的NSCLC患者携带该融合基因

先后发现11种断裂融合形式E17；ins61;ins34A20：V8aE17;ins30A20：V8b整理ppt2007年-2011年Crizotinib从发现关键驱动基因到美国上市仅4年

推动药物研发的关键事件NSCLC中发现EML4-ALK融合基因;crizotinib在实验室中显示出抗肿瘤活性小鼠模型中发现EML4-ALK做为肺癌的致瘤基因20072005200620082009首次在ALK+肿瘤患者中观察到临床疗效20102011发现Crizotinib对ALK融合基因表达的肿瘤细胞具有抗肿瘤活性crizotinibI期临床开始crizotinib合成;cMET和ALK的强效抑制剂首次公开发表Crizotinib治疗ALK+NSCLC的缓解率>50%I期临床调整为入选AKL+NSCLCALK+NSCLC患者的III期临床开始在NEJM首次发表Crizotinib治疗ALK+NSCLC的临床数据美国Crizotinib被批准用于治疗ALK+的NSCLC患者整理ppt整理pptROS-1融合基因：在NSCLC中发生率1%年轻，不吸烟或轻度吸烟的腺癌与其它驱动基因无重叠靶向药物代表：克唑替尼检测其它突变基因整理pptROS融合基因：FISHROS融合基因：IHC整理ppt检测方法：直接测序法，ARMS法检测其它突变基因化疗EGFR野生型怎么办？整理pptIPASS研究04812162024随机化时间(月)0.00.20.40.60.81.0PFS概率吉非替尼EGFRM+(n=132)

吉非替尼EGFRM-(n=91)

卡铂/紫杉醇EGFRM+(n=129)卡铂/紫杉醇EGFRM-(n=85)41整理ppt检测方法：直接测序法，ARMS法检测其它突变基因化疗靶向治疗10~15%？（探针扩增阻滞突变系统法）EGFR野生型怎么办？42整理ppt77%大多数患者在1月左右多久能起效？整理ppt75%对TKI有效25%原发耐药敏感性与突变位点有关EGFR突变患者靶向治疗药物一定有效吗？整理pptNSCLC中EGFR酪氨酸激酶区突变NatureReview2007,7:169-3-抗药性突变敏感性突变整理ppt组别突变类型所占比例对吉非替尼敏感性1Exon19deletions;L858R~90%敏感2T790M/deletions;T790M/L858R;G719X;L861Q;S768I~7%敏感，数据有限3T790Malone;Exon20insertions;othermutations~3%不敏感EGFR突变类型与吉非替尼敏感性整理ppt靶向联合化疗VS靶向插入化疗整理ppt研究方案RR(%)TTP（月）P值OS（月）P值INTACTITC+吉非替尼250mg30.45.3p=0.4569.8p=0.763TC+吉非替尼500mg304.68.7TC28.759.9INTACTIIGP+吉非替尼250mg51.25.8p=0.0569.9p=0.638GP+吉非替尼500mg50.35.59.9GP47.2610.9TRIBUTETC+厄洛替尼225.1p=0.3610.6p=0.95

HR=0.995TC194.910.5TALENTGP+厄洛替尼327.9p=0.74

HR=0.9810p=0.49

HR=1.06GP305.410.21.Giaccone,etal.JCO2004;2.Herbst,etal.JCO20043.Herbst,etal.JCO2005;4.Gatzemeier,etal.JCO2007化疗和EGFR-TKI同步联合未见临床获益1.Giaccone,etal.JCO2004;2.Herbst,etal.JCO20043.Herbst,etal.JCO2005;4.Gatzemeier,etal.JCO2007整理pptAngelaMD,etal.ClinicalLungCaner2006;7(6):385-88TKI诱导肿瘤细胞停滞于G1期，同时联用影响了化疗药物的疗效。交替治疗或许可克服这一机制（化疗→靶向？）。AngelaMD,etal.ClinicalLungCaner2006;7(6):385-88

整理ppt插入治疗

FASTACT-II(CTONG0902)主要终点：PFS(独立审查委员会评估)次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展率、安全性、QOL283例(62.7%)标本适用于进行生物标记物分析241例进行了EGFR突变检测；210例患者EGFR突变状态未知安慰剂厄洛替尼150mg/d既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLCPS0-1分(n=451)1:1RPD吉西他滨1250mg/m2(d1,8)+顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5(d1)+安慰剂(d15-28),Q28d×6个周期(n=225)吉西他滨1250mg/m2(d1,8)+顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5(d1)+厄洛替尼150mg/d(d15-28),Q28d×6个周期(n=226)PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案研究治疗维持阶段筛查研究后MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.整理ppt全组检测患者EGFR突变状态厄洛替尼(n=49)安慰剂(n=48)厄洛替尼(n=69)安慰剂(n=67)*n=8:1例T790M(接受安慰剂)；1例S768I(接受安慰剂)；6例20外显子突变(2例接受厄洛替尼，4例接受安慰剂)研究中EGFR的突变状态*整理ppt突变型亚组的PFS与OSHR=0.25(0.16-0.39)P<0.0001RR:83.7%vs14.6%HR=0.48(0.27-0.84)P=0.00921.00.80.60.40.2008162432时间(月)PFSGC-E(n=49)GC-P(n=48)6.916.81.00.80.60.40.2004163436时间(月)GC-E(n=49)GC-P(n=48)20.631.43281220382820124OSPFSOSMokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.整理ppt整理ppt少：皮疹，腹泻其它：罕见间质性肺炎靶向治疗的副作用整理pptNEJ002：

易瑞沙显著提高生活质量和改善相关症状改善率(%)P<0.001P<0.001Datapresentedat2010IASLC-ESMO2ndELCC.整理ppt靶向药物会产生耐药性吗？怎么处理？整理pptEGFR-TKI：单药用于晚期治疗无法根治疾病分期药物中位TTP参考文献CML原始细胞危象伊马替尼~10月Sawyersetal,2002(‘缓解持续’)GIST晚期伊马替尼~17月Heinrichetal,2004(‘无事件生存’)肺癌晚期吉非替尼/厄洛替尼~9-10月Mitsudomietal,2009Roselletal,2012肺癌晚期克唑替尼~10月Camidgeetal,2011黑色素瘤晚期Vemurafenib~7月Sosmanetal,2012整理ppt三种临床失败模式57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆发进展:缓慢进展局部进展YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.疾病控制≥3个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加症状评分达到2疾病控制≥6个月与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加症状评分达到

1疾病控制≥3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分达到

1整理pptEGFR-TKI治疗NSCLC失败爆发进展化疗缓慢进展

局部进展持续TKI治疗持续TKI治疗+局部治疗YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识（2013版）临床实践整理ppt61名EGFRM+获得性耐药患者准备参加MSKCC的临床试验EGFR-TKI停药后的疾病“复燃”EGFRTKIPD获得性耐药7–21天洗脱期临床试验14diseaseflare47completedwashoutmPFS19个月Chaft,etal.ClinCancerRes201123%发生疾病快速进展导致住院或死亡（flare）中位发生时间：停药后8天仍有依赖TKI控制的肿瘤整理ppt整理pptEGFR-TKI耐药的机制Sequistetal.SciTranslMed2011,Adapted;Sequist,ASCO2012.同时有EGFR扩增机制不明SCLC转化T790M整理pptEGFR-TKI获得性耐药机制Naturereview,ClinicalOncologyAugest,2014EGFR靶基因改变~60%旁路激活~20%机制不明~15-20%整理pptEGFR-TKI耐药机制

整理ppt第三代EGFR-TKI：针对T790M研究吉非替尼&厄洛替尼阿法替尼&DacomitinibAZD9291&CO-1686&HM61713野生型EGFR++++++突变型EGFR+++++++++EGFR“门卫”耐药突变(T790M)-+++++对活化突变有效但耐药性增加剂量限制性毒性阻止了剂量递增以抑制T790M对活化突变和T790M均有高度活性RansonM,etal.2013ESMOLBA33.整理ppt其他耐药基因对应化合物的研发进展机制发生率可能的治疗正在进行的研究MET扩增5-11%Cabozantinib+厄洛替尼LY2875358

厄洛替尼INC280+吉非替尼II期(NCT1866410)II期(NCT01900652)IB/II期(NCT01610336)HER2扩增12-13%高剂量间插式阿法替尼DacomitinibIb期(NCT01647711)III期(NCT1000025)(vs.安慰剂，预设EGFR突变亚组分析)PIK3CA突变0-5%间插式DacomitinibBKM1120+吉非替尼BKM1120+厄洛替尼II期(NCT01858389)I期(NCT01570296)II期(NCT01487265)ERK扩增NASelumetinib+吉非替尼IB/II期(NCT02025114)BRAFV600E1%CRC中：BRAF抑制剂+EGFR抑制剂CancerMonth00,2014整理ppt更多的靶向药物被写入指南整理ppt盲目靶向治疗？各种原因无法活检怎么办？整理ppt突变状态未知患者的PFSHR(95%CI)=0.68(0.58,0.81)

p<0.0001386137431220394671410023425104812162024随机化时间(月)吉非替尼C/P

0.00.20.40.60.81.0PFS概率患者数:吉非替尼(n=386)

卡铂/紫杉醇(n=394)ITT人群69整理ppt盲目靶向治疗：建议优势人群体液活检各种原因无法活检怎么办？70整理ppt用癌性胸水检测EGFR突变EGFR突变状态ARMStotal+-测序法+303-51520total81523*用肺腺癌胸水中细胞检测EGFR突变*Kimuraetal.CancerSci2006;7(7):642-648EGFR突变检出率:ARMS法35%；测序法13%**用胸水中细胞及无细胞液同时检测EGFR突变样本数EGFR缺失或L858R突变数(率)沉淀细胞无细胸液突变富集PCR法261350%1350%测序法623%623%EGFR突变检测:细胞成份与无细胞液均可，突变富集PCR法比测序法敏感**Zhangetal.LungCancer2008;60:175-182用胸水检测肿瘤EGFR突变需要敏感方法用胸水中细胞及无细胞液均可检测EGFR突变，且检出率基本相同目前缺少胸水与肿瘤组织直接对比（配对样本检测）数据，故对其敏感度与特异性尚无结论整理pptCancerSci.2006;97(7):642-8.IntJCancer.2006;119(10):2353-8.ChangGungMedJ.2006;29(4):373-9.BrJCancer.2006;95(10):1390-5.JCancerResClinOncol.2010;136(9):1341-7.国内外胸水标本EGFR检测的研究作者国家/地区病例数EGFR突变率（%）KimuraH日本2433%SohJ日本6126%HungMS台湾2941%KimuraH日本4325.6%JianG中国3228.1%整理ppt用外周血cfDNA检测肿瘤EGFR突变EGFR突变状态血清Total+-肿瘤组织+628-13334Total73542敏感性:75%;特异性:97%.（注：肿瘤组织为测序法检测）

ARMS法检测cfDNA中EGFR突变Kimuraetal.BrJCancer2007;97(6):778-784EGFR突变状态血浆Total+-肿瘤组织+15419-