人工合成抗菌药

第四十三章人工合成抗菌药1目的要求：1.掌握喹诺酮类的抗菌作用、作用机制、临床应用；常用喹诺酮类药物的主要特点。2.掌握磺胺类药物的抗菌谱、作用机制、临床应用；掌握甲氧苄啶的作用机制、临床应用。3.熟悉喹诺酮类、磺胺类药物的耐药性、主要不良反应。2喹诺酮类药物分类及其特点第一代：萘啶酸（nalidixicacid）（1962年）

特点：

抗菌谱窄，p.o吸收差副反应多，现已淘汰3第三代：诺氟沙星（norfloxacin）（1979年）是含氟原子的喹诺酮类称氟喹诺酮类（fluoroquinolones）

特点：抗菌谱广，抗菌活性高，F.高维时较长，毒性低，副反应少4分类第一代第二代第三代第四代（参见向版p.485）5来源及化学：基本结构：4-喹诺酮（吡酮酸）在其母核的N1、C3、C6、C7、C8

引入不同的基团，形成各具特点的喹诺酮类678构效关系：

引入基团

抗菌效果及药动学特点N1-1-环丙基或抗菌谱更广，抗衣原体、支原体，吸收

噁嗪等增多，t1/2更长，副作用少等N1-2，4-二氟苯抗菌谱扩大至抗厌氧菌C3-羧基，C6-氟抗菌活性增强,抗菌谱扩大,抗金葡菌C7-哌嗪抗菌谱扩大，抗金葡菌，铜绿假单胞菌C7-甲基哌嗪吸收增多，t1/2

延长等C7-3氨基吡咯烷抗菌谱扩大至抗厌氧菌，副作用减少X-F吸收更多，t1/2

更长等X-甲氧基光敏反应明显降低9共同特点1、抗菌作用（1）抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等）

（2）作用机制独特（抑DNA回旋酶、拓扑异构酶）（3）PAE较长（4）与其他抗菌药无明显交叉耐药性2、体内过程：给药途径广（口服、注射均可）

生物利用度较高，通透性较好3、不良反应：较小10抗菌作用机制

喹诺酮类作用的靶酶有两种：

DNA螺旋酶（gyrase，回旋酶）

拓扑异构酶Ⅳ（topoisomeraseⅣ，解链酶)对大多数G＋菌：

主要靶酶：拓扑异构酶Ⅳ对大多数G－菌：

主要靶酶：DNA螺旋酶1112AA13抗菌机制：

抑制敏感细菌DNA螺旋酶的A亚单位切口活性及封口活性→阻碍DNA合成→杀菌

抑制敏感细菌拓扑异构酶Ⅳ的解旋活性→阻碍DNA合成→杀菌141516喹诺酮类作用的其他机制：1.抑制细菌RNA及蛋白质合成2.诱导DNA的错误复制2.改变细胞壁糖肽的构成:

改变细胞壁多糖肽成分→糖肽降解→菌体溶化裂解3.抗菌后效应17耐药性

本类药之间有交叉耐药性（与其他类无）常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌等

耐药机制：①细菌DNA螺旋酶gyrA基因突变→A亚单位与药物的亲和力↓②细菌细胞膜膜孔蛋白OmpF基因失活→膜通透性↓→药物进入细菌体内的量↓18共同特性：

1.抗菌谱广：

尤其对G-杆菌（包括铜绿假单胞菌）：强大杀菌

对金葡菌及产酶金葡菌：良好抗菌某些药对结核杆菌，支原体，衣原体及厌氧菌也有抗菌作用

2.与其他抗菌药间无交叉耐药性

可用于治疗耐青霉素、头孢菌素及四环素的细菌感染193．吸收好，分布广：

F.较高，通透性较好给药途径广（口服、注射均可）

t1/2相对较长，大多为3～7h以上4.适用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、前列腺炎、淋病及骨、关节、皮肤及软组织感染205．不良反应少（5%～10%）：①胃肠道反应：较常见。发生率为3%-5%②过敏反应（光敏反应）③CNS症状：（抑制GABA与其受体结合）④软骨损害：儿童关节痛、关节水肿⑤其他：少数出现肌无力、肌肉痛，肝、肾功能异常、跟腱炎、心脏毒性、眼毒性等，停药后可恢复21禁忌症及药物相互作用：1.孕妇、婴幼儿不宜用2.有精神病或癫痫病史患者不宜用3.有过敏史者禁用4.抑制茶碱、咖啡、口服抗凝药的代谢；减少制酸药吸收，应避免合用5.肾功能减退时，应调整剂量2223242526氟罗沙星广谱、高效、长效司帕沙星

G＋球菌为环丙沙星的2-4倍

对耐青霉素及头孢菌素耐药的肺炎链球菌有效对耐异烟肼、利福平的结核杆菌有效

长效，t1/2为17.6h，q.d

穿透力强大27莫西沙星（moxifloxacin）为第四代新药

1.t1/2为12-15h2.对大多数G+、G-菌、厌氧菌、结核杆菌、衣原体、支原体活性强。对肺炎链球菌是环丙沙星的5-17倍，对金葡菌和厌氧菌是17倍，对衣原体和支原体是67-126倍3.临床用于急慢性支气管炎和上呼吸道感染泌尿生殖系统和皮肤软组织感染等4.不良反应发生率低，几乎没有光敏反应28第二节

磺胺类（sulfonamides）29概述属广谱慢效抑菌药

1.1935年，德国化学家G.Domagk在染料中发现（磺胺类物质）百浪多息可治溶血性链球菌感染，此后发展为治疗全身感染的第一类化学治疗药2.在临床上现已大部被抗生素及喹诺酮类药取代，但对流脑、鼠疫、痢疾及沙眼衣原体等有良好的疗效3014抗菌活性基团：对位氨基磺胺药的化学结构31药物分类:

1.用于全身感染的药物：

短效类(t1/2＜10h)：SIZ、SM2

中效类(t1/210-24h)：SD、SMZ

长效类(t1/2

＞24h)：如SDM’（磺胺多辛，周效磺胺）

t1/2100-230h,每3-7d服药一次

2.用于肠道感染的药物：柳氮磺吡啶（SASP）

3.外用的药物：SD-Ag、SML、SA32药理学特点

：①抗菌谱广:

金葡菌、溶血性链球菌、脑膜炎球菌，志贺菌属，大肠杆菌、伤寒杆菌，产气杆菌及变形杆菌等少数真菌、衣原体、原虫（疟原虫和弓形体）②细菌对各磺胺药间有交叉耐药性③口服药吸收完全，血药浓度高，组织分布广33抗菌作用机制：

磺胺类与细菌PABA竞争二氢蝶酸合成酶→→阻碍了FH2合成→核酸的合成↓→抑菌作用注意：1.PABA与二氢蝶酸合成酶的亲和力强于磺胺类数千倍，故应首剂加倍

2.脓液或坏死组织中含有大量的PABA，局麻药普鲁卡因在体内能水解产生PABA，故可减弱磺胺药的抗菌作用，清创排脓时忌用普鲁卡因局麻3435耐药性：①细菌产生PABA的能力增强：如耐药金葡菌合成PABA的数量是敏感菌株的70倍②细菌二氢蝶酸合成酶经突变或质粒转导而发生改变→细菌对磺胺的亲和力↓

③细菌灭活药物的能力↑，如乙酰化酶活力增加④细菌基本代谢物的合成路线发生改变⑤某些细菌胞膜及胞壁对磺胺的通透性↓细菌对各种磺胺药之间存在着交叉耐药性，磺胺类药与TMP合用可减少或延缓耐药性的产生36不良反应：

①泌尿道损害：

多饮水及碱化尿液可防治之

②过敏反应

③血液系统反应：粒细胞↓、血小板↓，甚至出现溶血性贫血，易发生于6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者

④神经系统反应：头晕、失眠等37⑤其他：消化道反应肝损害，肝功能不全者禁用⑥脑核性黄疸：药物与胆红素竞争血浆蛋白→血中游离胆红素↑→血浆中游离胆红素进入CNS→沉积于基底神经核和下丘脑核团→脑核性黄疸

不宜用于新生儿、婴幼儿及临产期妇女38各种磺胺药特点

39

磺胺甲噁唑

(sulfamethoxazole，SMZ，新诺明)特点：1.蛋白结合率较高（60-80%），t1/10-12h2.主经肝乙酰化，60%乙酰化物，其余为葡萄糖醛酸结合物，经肾排3.临床用于治疗单纯性（大肠杆菌性）尿道感染，伤寒及流脑等4.主要与TMP合用，产生协同作用，扩大抗菌范围40磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD）药动学特点及其注意事项：1.血浆蛋白结合率低（45%），易透过血脑屏障，脑脊液中药物浓度为血浆浓度的50%~80%3.其在酸性尿中原形药排除量仅是36%

慢乙酰化型者在碱性尿中的排除量为75%

注意：

碱化尿液（同服等量碳酸氢钠）

多饮水41SD临床应用：1.流脑：首选，首次加倍2.诺卡菌病（肺部感染、脑膜炎、脑脓肿），首选3.与乙胺嘧啶合用于弓形体病（taxoplasmosis）与TMP合用（双嘧啶片）产生协同作用42柳氮磺吡啶（sulfasalazine,SASP）1.p.o吸收较少，在肠壁中释放出磺胺吡啶(sulfapyridine)和5-氨基水杨酸盐→抗菌、抗炎和免疫抑制作用2.SASP灌肠或p.o适于治疗溃疡性、节段性结肠炎，可防止复发；栓剂用于溃疡性直肠炎3.其可少量吸收，长期服用易发生消化道反应、过敏反应、急性溶血性贫血、粒细胞缺乏症等；尚可影响精子活力而致不育症43第三节其他合成抗菌药44一、甲氧苄啶

（trimethoprim，TMP，磺胺增效剂）

抗菌谱和磺胺药相似，抗菌作用较强，对多种G＋菌G-菌有效单用易致细菌耐药性，故常与SMZ或SIZ合用【抗菌作用机制】

抑制细菌二氢叶酸（FH2）还原酶45【临床应用】

复方制剂：复方新诺明和双嘧啶片，也与SIZ合用1.主要治疗敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、肠道感染和脑膜炎等2.用于治疗伤寒、痢疾，卡氏肺孢虫病、全身诺卡菌病等3.常与长效磺胺合用，预防或治疗耐药性恶性疟疾46复方磺胺甲基异噁唑

（SMZco，复方新诺明）组成：SMZ＋TMP

5:1联用机制：

①抗菌谱与磺胺相似，适应证相同②双重阻断FH4的合成，提高磺胺药的抗菌效果达十至数十倍，甚至可杀菌③减少耐药株的产生④其药动学特性与SMZ相似，t1/2约10h左右⑤毒性较小，合用可减少自身用量47二、硝基呋喃类（nitrofurans)特点：

其抗菌谱广，抑菌或杀菌且不易产生耐药性

p.o后血药浓度低，主治尿路感染抗菌作用机制：不清楚可能是其分子中的硝基在体内还原成活性产物，后者抑制乙酰辅酶A等多种酶（细菌酶系）→干扰细菌糖代谢或损伤DNA等→细菌死亡48呋喃妥因（nitrofurantoin）又名呋喃坦啶（furadantin）1.抗菌谱广：对多数G＋菌、G－菌有效但对变形杆菌、沙雷菌属及铜绿假单胞菌无效2.p.o后血药浓度低，主治尿路感染3.酸性环境中其抗菌活性增强4.很少见耐药菌49不良反应：1.胃肠反应2.长期大剂量应用或肾功能不全者可引起严重的周围神经炎3.长期应用可出现肺损伤如肺纤维化4.偶见过敏反应5.可致溶血性贫血：

6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者禁用新生儿禁用50呋喃唑酮（furazolidone，痢特灵）1.抗菌谱似呋喃妥因2.口服吸收少，肠道内浓度高3.主要用于治疗肠道感染：肠炎、痢疾、霍乱，对幽门螺杆菌性胃窦炎效果良好

也用于治疗贾第鞭毛虫病4.主要不良反应：胃肠道反应，头痛、头晕，药热、药疹等，偶见溶血性贫血和黄疸51三、硝基咪唑类1.抗滴虫及抗阿米巴原虫感染2.抗厌氧菌作用3.药