【糖尿病治疗药物研究进展综述报告5600字（论文）】

\o"258674:糖尿病治疗药物研究进展"\t"46:81/Crm/Task/_blank"糖尿病治疗药物研究进展综述报告目录TOC\o"1-2"\h\u4630摘要 156901前言 141812糖尿病药物治疗的现状 2212174糖尿病药物治疗的研究趋势 4274774.1B细胞休息理论 4270374.2重视药物对DM前期的防治 482014.3磺酞脉类和双肌类药物 442054.4非磺脉类促RI分泌药 5199644.5第三代胰岛素 5194664.5纤维细胞生长因子 5176295结论与展望 731711参考文献 7摘要糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，胰岛素抵抗（Insulinresistance,IR）和胰岛β细胞功能损伤是T2DM发生发展的两个关键环节，并受生活方式、环境和遗传等多种因素的影响，发生机制极其复杂。对于糖尿病患者的治疗是一个非常漫长的过程，在这个过程中非常重要的就是对血糖的控制。本文首先介绍糖尿病治疗的现状，包括糖尿病的发病机制，以及糖尿病的治疗和诊断。治疗方法介绍饮食疗法，运动疗法和药物疗法。然后分析了糖尿病药物的现状，最后提出了糖尿病药物的目前发展趋势，包括对B细胞理论的关注，注意在DM早期预防和治疗，磺酞脉类和双肌类药物以及非磺脉类促RI分泌药等。关键词：糖尿病；治疗药物；现状；趋势1前言自21世纪初以来，全球糖尿病患病率急剧上升，糖尿病已成为临床上最重要的内分泌代谢性疾病，也是联合国倡议全球最重要的慢性非传染性疾病之一。据国际糖尿病联盟（Internationaldiabetesfederation,IDF）最新数据显示，2019年全球20-79岁成人糖尿病约4.63亿，预计到2045年将超过6.93亿，而中国糖尿病患病人数高居榜首[1]。据2020年中国最新流行病学调查报道，我国成人糖尿病患病率为12.8%，大陆糖尿病患者总数约1.298亿[2]，其中90%是2型糖尿病（Type2DiabetesMellitus,T2DM）患者，可导致动脉粥样硬化、神经病变、慢性肾病、视网膜病变和截肢等多种慢性并发症，致使T2DM致残率和死亡率升高，给患者家庭及社会带来沉重的经济负担，影响经济可持续发展。据调查，72%的糖尿病患者加起来有高血压和/血脂肪异常。由于低诊断率，治疗率低，6万6000名以上的糖尿病患者还没有得到有效的治疗ADDINCNKISM.Ref.{29AABE24554F4eb59B99A44338622594}[3]。2糖尿病药物治疗的现状近年来，全球糖尿病患病率和患者人数增加，糖尿病的知晓率和治疗率仍处于较低水平[7]。传统的降血糖药物根据其作用机制可分为几种。一种是胰岛素分泌刺激剂。其作用机制是直接刺激胰岛素分泌，主要包括磺化脉冲和格列尼。另一种是葡萄糖蛋白抑制剂，主要延迟肠道碳水化合物的吸收。第三，它属于双肌，是胰岛素增敏剂。这些药物主要降低肝葡萄糖的产量。第四，根据胰岛素的特点，可分为短效、中效、长效和预混合胰岛素ADDINCNKISM.Ref.{29AABE24554F4eb59B99A44338622594}[8]。近年来，出现了新的降血糖药物。罗格列酮是近年来引入的胰岛素增效剂，是烷烃二酮的代表。其主要作用是提高组织对胰岛素的敏感性，从而降低患者的高血糖水平。然而，国外的安全性研究表明，罗格列酮的使用与缺血性心脏和血管疾病的风险增加有关，因此已得到加强。使用管理。近年来，多皮类药物如pralineskin、胰岛素刺激类似物和抑制剂相继在欧美国家获得授权，给传统的降血糖药物领域带来了新的面貌ADDINCNKISM.Ref.{29AABE24554F4eb59B99A44338622594}[9]。当前，糖尿病患者的降血糖药包括双胍类，磺酰脲类，α-葡萄糖苷酶抑制剂，噻唑烷二酮类和胰岛素。其中，二甲双胍，格列美脲，格列齐特，格列齐特，阿卡波糖和罗格列酮是口服降糖药的独特药物。胰岛素用于短效胰岛素，中效胰岛素和预混胰岛素制剂中ADDINCNKISM.Ref.{29AABE24554F4eb59B99A44338622594}[10]。没有使用新药如二肽基肽酶IV抑制剂（DPP-4）和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1）。在使用抗糖尿病药物治疗患者的2型糖尿病患者的许多临床实例中，抗糖尿病药物的平均频率为每人1.55次。其中胰岛素使用最频繁，选择678例，占85.28%；其次是双胍类，217例，占27.30%；磺酰脲类药物排名第三，127例，占15.97%；α-葡萄糖苷酶抑制剂排名第四，97例。占12.20%；噻唑烷二酮类，50例患者中仅6.30%。无论2型糖尿病持续时间长短，胰岛素使用比例最大。大多数患者仅用胰岛素治疗，其次是口服降糖药和胰岛素联合治疗ADDINCNKISM.Ref.{29AABE24554F4eb59B99A44338622594}[11]。当前，中医药治疗方法亦发挥着不可忽视的作用。随着中医中药的不断发展，从中医角度出发，在对治疗2型糖尿病中获得了较为理想的效果。在中医中认为糖尿病属于“消渴”范畴，而血糖是饮食生化的精微产物，若机体出现脾气不足，气机紊乱，水谷精微转运出现失调，其不能各安其所，导致停聚积蓄而出现高血糖情况。若病情不能得到较好的控制，脾失运化，痰瘀阻滞，浊邪内生，一定程度上加大了糖尿病血管病变的可能性。在中医领域中对于疾病的治疗常注重辨证论治，具有标本兼治、用药灵活等特点。实验研究ADDINCNKISM.Ref.{52FF2E99CFBE4777A10521EA78AF87F4}[12]结果显示：加味参芪复方佐以祛瘀泻浊，在消渴的治疗中能发挥健脾以治其本，通过养阴以防其变，标本兼治，达到扶正而不留邪，祛邪而不伤正。相关现代药理学研究中发现从生地黄中提取的地黄寡糖能有效促进2型糖尿病小鼠的胰岛素细胞分泌胰岛素，从而起到降血压之功。山萸肉具有明显的降血糖、保肝及抗氧化之功。山药在现代药理学中指出山药具有降血糖之功并有利于增加机体免疫力，其山药多糖能有效促进糖尿病患者机体分泌胰岛素，改善胰岛β细胞功能[13]。有相关研究学者认为早期糖尿病患者体内出现高血糖水平，其会对大血管造成损伤依然会被机体“记忆”而持续存在，随着时间的推移，最终发生糖尿病大血管病变，这种持续的血管损伤效应称之为“代谢记忆”。“代谢记忆”参与了糖尿病的整个发生及发展过程，而氧化应激学说是“代谢记忆”的核心。改善患者血糖及脂代谢的功效，并能改善氧化应激指标，有效的阻断“代谢记忆”，以达到较好的临床疗效[14]。近日，中国科学院合肥物质科学研究院王俊峰课题组对糖尿病候选药物FGF21进行改造后制成FGF21SS，糖尿病小鼠实验结果表明FGF21SS表现出更加优异的降血糖、减体重效果，具有良好的成药性。相关研究成果已申请国家发明专利和国际专利保护，已与多家企业达成初步意向，共同推进临床试验和产业化工作。糖尿病药物治疗以控制血糖、延缓相关并发症发生为主，并不能彻底治愈糖尿病，其主要原因在于糖尿病治疗药物作用机制多数围绕胰岛素具有的降血糖功能展开，而未针对糖尿病真正的病因——胰岛素抵抗。因此，开发可改善胰岛素抵抗的治疗药物，将有助于更好地治疗糖尿病。4糖尿病药物治疗的研究趋势4.1B细胞休息理论糖尿病发病后，B细胞的功能仍在逐渐下降，下降的速度决定了糖尿病的进展速度[18]。目的探讨短期胰岛素治疗是否能有效控制胰岛B细胞功能受损的2型糖尿病（T2DM）患者的餐后空腹和血糖。研究表明，由于C肽和胰岛素是由其他分子分泌的，而C肽不受外源性胰岛素的影响，因此可以准确反映B细胞B细胞的功能，尤其是接受胰岛素治疗的糖尿病患者。胰岛素治疗还可以降低胰岛素抵抗并增加其敏感性。更重要的是，它可以降低肝糖的产量，破坏或阻止长期的高血糖毒性，损害胰岛B细胞功能的恶性循环，并部分改善胰岛B细胞的胰岛素分泌功能。4.2重视药物对DM前期的防治以教育为核心向全社会宣传预防和治疗糖尿病的知识，改变对糖尿病的恐惧，保持良好的教育环境。通过教育使糖尿病患者具备预防糖尿病的知识，了解病情，保持健康的心理状态，并与饮食，运动，药物和其他治疗方法合作，在糖尿病前期，大多数患者β细胞的分泌能力仍处于代偿期。因此，干预药物的剂量应该很小。建议选择能有效降低血糖且不易发生低血糖的药物。二甲双胍和阿卡波糖可以延缓或预防糖尿病。研究表明，药物干预对糖尿病患者生长发育的影响明显强于非药物干预。阿卡波糖组糖尿病风险降低百分之八十七点八，二甲双胍组糖尿病风险降低百分之七十六点六ADDINCNKISM.Ref.{29AABE24554F4eb59B99A44338622594}[19]。4.3磺酞脉类和双肌类药物胰岛素抵抗和内源性P细胞功能障碍是2型糖尿病的主要病因。由于脂肪细胞可能分泌一些细胞因子，进一步了解这些脂肪细胞是重要的因子，作为改善胰岛素抵抗和代谢控制的手段，可改善2型糖尿病患者的血糖代谢，对2型糖尿病并发症的治疗和预防有积极作用。Eaglesone是一种新型的糖尿病药物。PPAR-1是过氧化物酶体增殖物激活的核受体激活的核受体的高亲和力配体。通过调节PPAR-1基因的转录，身体对胰岛素的敏感性增加，血糖降低。它增加组织对胰岛素的抵抗力并增加胰岛素介导的外周血糖清除率ADDINCNKISM.Ref.{29AABE24554F4eb59B99A44338622594}[20]。4.4非磺脉类促RI分泌药主要是瑞格列奈和那格列奈，这些药物可以通过关闭B细胞K-ATP促进早期RI分泌，这可以降低用餐期间的高血糖并减少饭后游离脂肪酸，从而减少糖，脂肪毒性。在具有相同降血糖作用的情况下，细胞B保护作用高于磺酸脉类，并且适用于具有餐后血糖生长的DM2型和IGR2型。饭前15分钟，效果很好，服药后应该吃饭，否则容易发生低血糖。由于作用机制相似，因此通常不适合与磺脉类药物一起使用ADDINCNKISM.Ref.{29AABE24554F4eb59B99A44338622594}[21]。4.5第三代胰岛素经过近一个世纪的发展，胰岛素产品已经发展到第三代。20世纪90年代，在不影响胰岛素活性和敏感性的前提下，通过更快或更长时间地改变人胰岛素的氨基酸序列，开发出胰岛素类似物，即第三代胰岛素。由于第三代胰岛素产品具有良好的效率和安全性，全球市场上有逐渐取代第二代胰岛素产品的趋势[22]。目前，我国的基本医疗服务水平仍在不断提高糖尿病的治疗率，而第二代胰岛素产品由于医疗保险的压力和2009年的收入差距，价格优势高于第三代胰岛素产品，动物胰岛素和重组人胰岛素被列为国家医保甲类，患者负担相对较小。第三代胰岛素属于国家医保乙类，居民人均年费用约3500元。目前，大多数省份将第三代胰岛素纳入医保范围，但基本医保覆盖面不够，新农合很少报销第三代胰岛素产品，这就是为什么从安全和效率的角度来看，第三代胰岛素产品有取代第二代胰岛素产品的长期趋势。第三代胰岛素产品已成为中心市场，但农村等基础地区人均收入仍很低，基本医疗费用基本上依赖医保成本。在未来很长一段时间内，第二代胰岛素仍将是基层医疗机构使用的主要胰岛素产品。4.5纤维细胞生长因子FGF21，中文是成纤维细胞生长因子21，是葡萄糖和脂质代谢的调节剂，也是FGF家族的成员，对葡萄糖稳态，脂质代谢和胰岛素敏感性的调节具有多种药理作用。FGF21的施用导致循环葡萄糖，甘油三酯，胰岛素水平和体重的降低，以及糖尿病啮齿动物和非人灵长类动物胰岛素敏感性，能量代谢和肝脂肪变性的改善。此外，FGF21可防止由葡萄糖脂毒性和细胞因子诱导的产生胰岛素的INS1E细胞的凋亡，并促进糖尿病啮齿动物胰腺β细胞的存活。广泛的研究表明，FGF21是治疗T2DM，肥胖，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和相关代谢紊乱的有希望的治疗方法。人FGF21是一种181氨基酸分泌的FGF19亚家族蛋白。与经典的旁分泌作用FGF不同，FGF19亚家族成员以内分泌方式实现其功能，后者在硫酸肝素（HS）蛋白聚糖的存在下通过与FGF受体（FGFRs）相互作用来发出信号。FGF21需要β-klotho（一种单一的跨膜糖蛋白）作为其与FGFR结合的支架。因此，FGF21在肝脏，胰腺，脂肪细胞和神经元中执行其代谢活动，其中β-klotho的表达水平很高。天然人FGF21蛋白表现出较差的药代动力学（PK）特性，导致临床应用面临巨大挑战。为了提高蛋白质的活性、稳定性和溶解度，已经开发了不同的工程方法。例如，Xu等人描述了一种Fc标签融合变体Fc-FGF21（RG），以改善PK，其中他们突变Leu98Arg以抵抗聚集和Pro171Gly以阻止Pro171处的C端蛋白水解裂。Kharitonenkov等人设计了LY2405319，其中在Leu118Cys-Ala134Cys上添加了额外的二硫键（SS键）以稳定β10和β12之间的预测环。Lee等人基于β-klotho和FGF21C-末端复合物的结构设计了Arg185Trp/Leu166Phe双突变，以增强FGF21与β-klotho的结合，但没有报告体内活性结果。此外，还利用各种修饰来延长FGF21的半衰期，包括Fc聚变，支架抗体偶联，聚乙二醇化。然而，到目前为止，FGF21变体的大多数设计策略在蛋白质融合或修饰与经验突变相结合方面受到限制。虽然一些变体增强了蛋白质PK的性质，但它们在体内显示出有限的抗糖尿病治疗改善。FGF21药物开发的主要障碍是缺乏FGF21的结构信息。在这里，使用NMR光谱法测定了FGF21结构，并表征了动态特性。我们发现FGF21的β10-β12区域的柔性非规范β三叶构象严重影响了相邻β2-β3发夹的折叠稳定性。对FGF21的结构和折叠动态特性的理解使得能够合理地设计出一种新的FGF21变体，并显着增加抗糖尿病活性。FGF21是一种人自身具有的调节代谢的内分泌蛋白质，具有改善机体的胰岛素抵抗、促进糖脂能量代谢、消耗多余葡萄糖及脂类、逆转氧化应激反应引起的细胞凋亡（如糖尿病并发症大血管病变、动脉粥样硬化等）等优点，有治疗肥胖症、糖尿病、非酒精性脂肪肝等代谢相关疾病的潜力。目前，基于FGF21的药物开发取得了系列进展，但并未较好地解决FGF21药代动力学和稳定性较差，需要频繁给药的问题，阻碍了临床应用。5结论与展望糖尿病的治疗药物开发依旧是医学界讨论的重要内容，糖尿病的治疗药物的开发也是关系到人类的健康，目前已经开发出了几种对糖尿病治疗有明显效果的药物及方法，但是也只是相对于传统方法而言，人类对于糖尿病的治疗研究还有很长的路要走。目前，糖尿病的治疗倾向于胰岛素的研究。目前，很少有糖尿病患者使用胰岛素来控制疾病。在发达国家，40%的糖尿病患者使用胰岛素。2015年为40%，2010年为30%。据估计，到2020年，中国对糖尿病的认识将达到50%。在此之前，将有5650万患者使用降糖药物。今后，随着基本医疗水平和居民收入水平的提高，实际住院人数的增加，将继续促进胰岛素制剂的使用。我国三大疾病之一将在医疗保险中发挥重要作用。新的研究表明治疗糖尿病基因疗法或是细胞层面的治疗方法也许会有奇效，同时随着对糖尿病发病机制的研究的不断深入，治疗糖尿病的方法也会更加趋向于有针对性的方法。参考文献中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2017年版)[J].中国实用内科杂志,2018,38(4):292-344.WANGChao,LIJianXin,XUEHaiFengetal.Type2diabetesmellitusincidenceinChinese:contributionsofoverweightandobesity.[J].DiabetesResClinPract,2015,107:424-432.InternationalDiabetesFederation.IDFDiabetesAtlas.8thed.Inte