重症肺炎抗菌药物经验治疗

重症肺炎抗菌药物经验治疗1主要内容1.

细菌耐药危机2.重症肺炎抗菌药物经验治疗3.比阿培南优化治疗4.

耐药鲍曼不动杆菌治疗新选择2从“速成鸡”看抗菌药滥用抗生素滥用是最大“危鸡”。抗生素作为促生长剂滥用于养殖业，其中中国90%，美国70%用于非治疗。马越，中国抗生素杂志，2008（9）：519-5233养殖业抗生素滥用食物土壤水源、空气4耐药菌溶解后释放出的DNA进入敏感菌体内，其耐药基因与敏感菌的同种基因重新组合，使敏感菌成为耐药菌。转化过程常限于革兰氏阴性菌。借助于噬菌体将耐药基因转移给敏感菌。噬菌体有特异性，且通过噬菌体传播的DNA量很少，因此耐药性的转导现象仅能发生在同种细菌内。通过耐药菌与敏感菌菌体的直接接触，由耐药菌将耐药因子转移给敏感菌。这种方式主要出现在革兰氏阴性细菌中，特别是在肠道菌中。比质粒更小的DNA片段，它能够随意地插入或跃出其它DNA分子中，将耐药性的遗传信息进行传递。可在革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌之间转移

转化转导结合转座子细菌耐药性的传播方式斯崇文，感染病学，2004：1427-1428.52011年，WHO世界卫生日主题抗菌素耐药性今天不采取行动，明天就无药可用“超级细菌”不断出现细菌耐药性成为全球性公共卫生问题

VRE万古霉素耐药肠球菌碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌泛耐药革兰阴性菌(NDM-1,KPC-2)MRSA6抗菌药物管理办法正式出台7抗生素合理使用管理之路《抗菌药物管理办法》的发布标志着我国抗菌药物临床应用管理迈入法制化、制度化轨道，为逐步建立抗菌药物临床应用管理长效机制奠定了基础2004年10月9日，卫生部颁布《抗菌药物临床应用指导原则》2011年4月和8月分别进行《抗菌药物管理办法》意见征询2011年开始《抗菌药物专项整治活动》2012年继续《抗菌药物专项整治活动》2012年4月24日卫生部颁布《关于抗菌药物管理办法》加强抗菌药物购用管理严格控制抗菌药物购用品规数量，三级医院抗菌药物品种原则上不超过50种，二级医院抗菌药物品种原则上不超过35种，同一通用名称注射剂型和口服剂型各不超过2种，处方组成类同的复方制剂1-2种抗菌药物使用率和使用强度控制在合理范围内医疗机构住院患者抗菌药物使用率不超过60%，门诊患者抗菌药物处方比例不超过20%，抗菌药物使用强度力争控制在40DDD(限定日剂量)以下2011-2012年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案面对“耐药+抗菌药物管理”双重压力，如何更好的应用现有抗菌药物，提高临床疗效，已成为临床关注的焦点9主要内容1.

细菌耐药危机2.重症肺炎及抗菌治疗策略3.比阿培南优化治疗4.

耐药鲍曼不动杆菌治疗新选择10肺炎分类病人入院48h后在医院内发生的感染，主要由细菌、真菌或病毒引起的感染性肺实质炎症。2.医院获得性肺炎（HAP）3.呼吸机相关肺炎（VAP）机械通气48小时后至拔管后48小时内出现的肺炎，是医院获得性肺炎的重要类型，其中MV≤4天内发生的肺炎为早发性VAP，≥5天者为晚发性VAP。1.社区获得性肺炎（CAP）医院外感染或入院48h内发生的肺实质的急性炎症。斯崇文，感染病学，2004：1427-1428.11AmJPublicHealth.2000;90:223–229Ewigetal.Thorax2009;64:1092成人CAP的死亡率仍较高18-19年龄分层不同年龄分层患者CAP住院患者死亡率比较死亡率年龄12不同住院类型患者死亡率有很大差异CHEST2008;133:610–617死亡率%P<0.001P<0.00113延迟收治入ICU，增加重症CAP患者死亡率EICUA---早期收治入ICU(直接或<2天内）LICUA---延迟收治入ICU(>2天）MarcosI.Restrepo,CHEST2010;137(3):552–557%%14如何判断肺炎的严重程度？能否依据死亡风险对患者进行分级？临床面临的挑战15重症CAP诊断标准—美国IDSA/ATS2007指南关于重症社区获得性肺炎标准次要指标呼吸频率≥30次/分PaO2/FiO2≤250多叶浸润病变意识障碍/定向障碍尿毒症（尿素氮≥20mg/dl）白细胞减少（白细胞计数<4000/mm3）血小板减少（血小板计数<100000/mm3）低体温（核心体温<36℃)需紧急补液扩容的低血压主要指标机械性呼吸机辅助通气需扩血管治疗的感染性休克符合一项主要指标或3项次要标准即可诊断为重症CAPIDSA/ATS:ClinicalInfectiousDiseases2007;44:S27–7216中华医学会呼吸病分会，中国结核与呼吸杂志，2006，10：651-655中国2005指南关于重症社区获得性肺炎标准编号体征1意识障碍2呼吸频率≥30次/分3Pa02<60mmHg，Pa02/Fi02<3004动脉收缩压<90mmHg5并发脓毒性休克6X线胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48h内病变7少尿：尿量<20ml/h，或<80ml/4h，或并发急性肾功能衰竭需要透析治疗。满足１项或以上者可诊断为重症肺炎重症CAP诊断标准—中国171.同CAP2.晚发性HAP（入院>5天、机械通气>4天）3.存在高危因素者重症HAP诊断标准IDSA/ATS2004年指南强调MDR风险，未提及重症诊断标准。中国标准中华医学会呼吸病分会，现代实用医学，2002，3：160-161

AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine2005;171(4):388-416.18肺炎严重程度评分方法修正ATS标准肺炎严重度指数（PSI）CURB-65评分系统日本A-DROP评分其他……危重病病情评价系统——APACHEⅡ（急性生理学及慢性健康状况评分系统）肺炎评分非特异评分19权威指南推荐Thedecisiontohospitaliseremainsaclinicaldecision.However,thisdecisionshouldbevalidatedagainstatleastoneobjectivetoolofriskassessment.Boththepneumoniaseverityindex(PSI)andtheCURBindex(mentalconfusion,urea,respiratoryrate,bloodpressure;seelatersections)arevalidtoolsinthisregard.成人下呼吸道感染诊治指南

—欧洲呼吸学会、欧洲临床微生物和传染病学会Severity-of-illnessscores,suchastheCURB-65criteria(confusion,uremia,respiratoryrate,lowbloodpressure,age65yearsorgreater),orprognosticmodels,suchasthePneumoniaSeverityIndex(PSI),canbeusedtoidentifypatientswithCAPwhomaybecandidatesforoutpatienttreatment.成人社区获得性肺炎诊治指南

—美国感染病学会和美国胸科学会联合发布20评分标准得分实验室检查异常

血尿素氮≥11mmol/L20

血钠＜130mmol/L20

血糖≥2.5g/L10

红细胞压积＜30％10影像学检查异常

胸腔积液10氧合异常

动脉PH值＜7.3530PaO2＜60mmHg10SaO2＜90%10评分标准得分年龄

男性（岁）年龄

女性（岁）年龄-10住护理院10基础病

恶性肿瘤30

肝病20

充血性心力衰竭10

心脑血管疾病10

肾病10生命体征异常

意识不清20

呼吸频率≥30次/min20

收缩压＜90mmHg20

体温＜35℃或≥40℃15

心率≥125次/min10网上计算器：/clinic/psi/psicalc.aspPSI评分参数（19项）FineMJetal.NEnglJMed.1997;336:243-50

CleveClinJMed.

2012Jan;79(1):67-78.21CleveClinJMed.

2012Jan;79(1):67-78.评分分级死亡率如何治疗<501低（0.1%）门诊治疗51-702低（0.6%）门诊治疗71-903低（0.9%）短暂的住院观察91-1304中（9.5%）住院治疗>1305高（26.7%）ICU治疗PSI评分风险等级评估/clinic/psi/psifin.asp22CURB-65评分与风险等级CURB-65危险评估模型共5个参数：Confusion（意识模糊）Urea（尿素氮）Respiratoryrate≥30/minBloodpressure(收缩压<90mmHg或

舒张压≤60mmHg)Age（年龄）≥65岁每项1分，共计5分CURB-65评分死亡风险0-11.2%29%3-522.6%MedClinNAm95(2011)1143–1161Thorax2010;65:878-88323古橋一樹，日本呼吸器学会雑誌，2008，PP256日本A-DROP评分TheJRSGuidelinesfortheManagementofCommunity-acquiredPneumoniainAdults:AnUpdateandNewRecommendations.TheJapaneseSocietyofInternalMedicine,2006:419-428.改良CURB-6524评分对死亡的预测作用评分对入住ICU的预测作用ATS标准预测最佳MauricioValencia,CHEST2007;132:515–52225成人社区获得性肺炎诊治指南

—美国感染病学会和美国胸科学会2007遵循指南规范化肺炎治疗成人下呼吸道感染诊治指南

—欧洲呼吸学会、欧洲临床微生物和传染病学会为规范肺炎诊治，多国均推出针对CAP、HAP的诊治指南成人HAP、VAP、HCAP诊治指南

—美国感染病学会和美国胸科学会2004日本成人社区获得性肺炎诊治指南

260.750.800.850.950.901.000102030与指南一致的抗生素(n=323)与指南不一致的抗生素(n=97)住院时间遵循指南治疗可降低死亡率

MortensenEM,etal.AmJMed.2004;117:726-731.p<0.001住院治疗社区获得性肺炎患者，接受与指南一致抗生素患者30天死亡率低于与指南推荐不一致患者（P<0.001)。生存比例27PleasewritedownofcontentsexplanationforBusinessArea.遵循指南抗生素经验应用用药时机耐药菌联合治疗参考当地耐药数据初始经验选择ATS.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.281.抗菌药物用药时机CAP首次抗菌药物时机：IDSA/ATS2007CAP指南：在急诊室内即应开始抗菌药物的治疗（具体时间未作特殊规定）中国社区获得性肺炎诊断和治疗指南：重症肺炎患者首剂抗菌药应在诊断CAP后4小时内使用，以提高疗效，降低病死率，缩短住院时间。HAP首次抗菌药物用药时机：IDSA/ATS2004HAP指南：临床策略对所有怀疑患HAP患者尽早开始经验治疗。因为发现对HAP患者延迟恰当抗菌药治疗与死亡率升高有关。中华医学会呼吸病分会，中国结核与呼吸杂志，2006，10：651-655IDSA/ATS.ClinicalInfectiousDiseases2007;44:S27–72

AmericanJournalofRespiratoryandCriticalCareMedicine2005;171(4):388-416.29Kumaretal.CCM.2006:34:1589-96.出现低血压后(hrs)0-0.50.5-11-22-33-44-55-66-99-1212-2424-3636+020406080100存活率

抗生素累积使用率

抗菌药物及早治疗存活率高每延迟1小时，死亡率增加7.6%30不同人群IDSA指南中国指南青壮年、无基础病阿奇霉素、克拉霉素、红霉素、多西环素青霉素类；大环内酯类、第一、二代头孢菌素；呼吸喹诺酮类老年人或有基础病

A、呼吸喹诺酮类（包括莫西沙星、吉米沙星或左氧氟沙星）B、β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂单用或联合大环内酯类多西环素可以替代大环内酯类二代头孢菌素单用或联合大环内酯类；β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂单用或联合大环内酯类；需住院治疗但不需收住ICUβ内酰胺类联合大环内酯类；厄他培南；多西环素可以替代大环内酯类；呼吸喹诺酮类用于青霉素过敏患者二代头孢菌素单用或联合大环内酯类；呼吸喹诺酮类、；β内酰

胺类/β内酰胺酶抑制剂单用或联合大环内酯类；三代头孢菌单用或联合大环内内酯类。中国社区获得性肺炎诊断和治疗指南，中华结核和呼吸杂志，2006，29（10）:651-655IDSA/ATSGuidelinesforCAPinAdults.CID2007:44(Suppl2).S272.初始经验治疗——CAP

不同人群IDSA指南中国指南需入住ICU的重症患者A组：无铜绿假单孢菌β内酰胺类联合阿奇霉素或氟喹诺酮类三代头孢菌素单用或联合大环内内酯类；呼吸喹诺酮类联合氨基糖甙类；β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂单用或联合大环内酯类；厄他培南联合大环内酯类B组：有铜绿假单孢菌感染危险因素抗铜绿假单孢菌的β内酰抗生素（头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南等联合环丙沙星或左氧氟沙星；上述β内酰抗生素同时联合氨基糖苷类和阿奇霉素具有抗铜绿假单孢菌的β内酰抗生素（如头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南、美罗培南等联合大环内酯类，必要时还可联合应用氨基糖甙类；具有抗铜绿假单孢菌的β内酰胺+喹诺酮类；环丙沙星、左氧氟沙星+氨基糖甙类2.初始经验治疗——HAPATS.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.MDR肺炎的主要危险因素近90天内使用抗菌药物治疗住院时间≥5天社区/医院科室中抗菌药物耐药率高伴有HCAP危险因素近90天内，住院时间≥2天居住于护理院或长期护理机构家庭静脉输液治疗(包括抗菌药物)30天内慢性透析家庭创伤护理家庭成员携带多重耐药菌免疫抑制性疾病/免疫抑制性治疗怀疑HAP、VAP或HCAP晚发(>5days)HAP或

MDR病原体的危险因素否是窄谱抗菌药物广谱抗菌药物——针对MDR病原体HAP抗菌药物经验治疗32定义为患者入院后≥5天发生的HAP致病菌常为多重耐药菌（MDR），病死率高。迟发性（

Late-onset）HAP早发性（Early-onset）HAP定义为患者患者入院后≥48小时并<5天内发生的HAP通常由敏感菌引起，预后好。ATS.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.HAP:早发性/迟发性的区别33中国早发性HAP特征与指南不同，中国早发性与迟发性HAP病原菌无差异，治疗需考虑耐药菌采用初始广谱治疗。刘又宁等，中华结核与呼吸杂志，2012，35（10）：739-748.34*

P<0.05%RespirCare.2013Jan9.[Epubaheadofprint]国际VAP细菌学特征353.参考当地微生物学数据Mohnarin2011年度报告——病原菌构成比%肖永红.中华医院感染学杂志，2012，22（22）：4946-4952.36葡萄球菌对抗菌药物耐药率%Mohnarin2011年度报告肖永红.中华医院感染学杂志，2012，22（22）：4946-4952.37肠球菌对抗菌药物耐药率%Mohnarin2011年度报告肖永红.中华医院感染学杂志，2012，22（22）：4946-4952.38肠杆菌对抗菌药物耐药率Mohnarin2011年度报告%肖永红.中华医院感染学杂志，2012，22（22）：4946-4952.39铜绿假单胞菌对抗菌药物耐药率Mohnarin2011年度报告肖永红.中华医院感染学杂志，2012，22（22）：4946-4952.%40鲍曼不动杆菌对抗菌药物耐药率Mohnarin2011年度报告肖永红.中华医院感染学杂志，2012，22（22）：4946-4952.%41晚发、MDR危险因素和重症肺炎经验治疗MDR病原菌抗菌药物联合治疗铜绿假单胞菌产ESBL肺炎克雷伯菌不动杆菌抗PA头孢（头孢吡肟、头孢他啶），或抗PA碳青霉烯类，或β-内酰胺/酶抑制剂（哌拉西林-他唑巴坦）

+抗PA-氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星），或氨基糖甙（阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素）MRSA利奈唑胺或万古霉素

军团菌大环内酯类或氟喹诺酮类4.耐药菌联合治疗ATS.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416迟发性或有多重耐药病原菌危险因素、各种严重程度的医院获得性肺炎、呼吸机相关肺炎和医疗相关肺炎的初始经验性治疗42多药耐药菌联合治疗更有效%天碳青霉烯类单药或联合环丙沙星经验治疗ICU疑似VAP患者，结果发现针对铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌或其他多药耐药菌，联合治疗更有效。HeylandDK,CritCareMed.2008Mar;36(3):737-44.21天病死率%Tumbarelloetal,AntimicrobAgentsChemother51:1987–94,2007产ESBLs肠杆菌初始经验治疗

碳青霉烯类被推荐为治疗产ESBL肠杆菌感染的首选药物PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-33344鲍曼不动杆菌感染：

如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯1.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南2.陈佰义等。中华医学杂志，2012,92（2）：76-85.若鲍曼不动杆菌对碳青霉烯敏感，首选碳青霉烯；若对碳青霉烯耐药，可用多粘菌素E（一线），或替加环素（二线）41版热病/桑福德抗微生物指南一线治疗：碳青霉烯二线治疗：舒巴坦2012年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识45铜绿假单胞菌感染：联合治疗41版热病/桑福德抗微生物治疗指南Hsin-YunSun，CHEST，

2011;139(5):1172-1185.若疑有铜绿假单胞菌感染，推荐抗铜绿假单胞菌β内酰胺类联合呼吸喹诺酮或氨基糖苷类。抗铜绿假单胞菌β内酰胺类联合氨基糖苷类体外具有协同作用。41版热病/桑福德抗微生物指南一线治疗：碳青霉烯二线治疗：舒巴坦2011年发表在CHEST综述推荐抗铜绿假单胞菌β内酰胺类初始治疗。考虑到与氨基糖苷类体外具有协同作用，可增加氨基糖苷类3-5天治疗。抗铜绿假单胞菌药物三代头孢类头孢哌酮、头孢他啶四代头孢类头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定碳青霉烯类亚胺培南、美罗培南、比阿培南、多尼培南单酰胺菌素类氨曲南广谱青霉素类替卡西林/克拉维酸钾、哌拉西林/他巴唑喹诺酮类左氧氟沙星、环丙沙星多粘菌素B

46铜绿假单胞菌感染：

碳青霉烯+氨基糖苷类亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用SongWetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2003;21:8-12MASASHINIIDA,THEJAPANESEJOURNALOFANTIBIOTICS,2004,57:288-292比阿培南培南与阿米卡星联合具有协同杀菌作用47主要内容1.

细菌耐药危机2.重症肺炎抗菌药物经验治疗3.比阿培南优化治疗4.

耐药鲍曼不动杆菌治疗新选择48抗菌药物病原体患者感染抵抗力临床疗效安全性抗菌作用耐药性感染严重程度感染部位是否为特殊人群是否伴有基础疾病肝肾功能病原体种类耐药性抗菌活性组织浓度不良反应PK/PD抗菌药物优化治疗比阿培南比阿培南——国内最新上市的碳青霉烯美罗培南（美平，日本住友）帕尼培南（克倍宁，日本三共）亚胺培南硫霉素1994年1985年1980年1976年2002年2008年比阿培南（日本上市）厄他培南(怡万之,默沙东）比阿培南（天册，正大天晴）亚胺培南/西司他丁（泰能，默沙东）50抗菌活性比较ug/ml比阿培南=美罗培南>亚胺培南AntiInfectPharm，2009：191-193初始杀菌能力比较KoujiMatsuda，日本化学疗法学会杂志，2005，53：1-4比阿培南=亚胺培南=帕尼培南>美罗培南=头孢他啶（头孢匹罗、头孢吡肟）52组织浓度ToshiakiNiwa,RespiratoryMedicine(2006)100,324–331与其他碳青霉烯类相比，比阿培南的血浆和胸膜液的AUC更高试验性胸膜炎模型研究中53来自2008-2009协和医院等5所教学医院分离出细菌体外活性比较耐药性比较徐英春，中国感染与化疗杂志，2010:

468-471

耐药率%不良反应日本3期临床试验结果TheJapaneseJournalofAntibiotics,54(11):541~564,2001不良反应发生率实验室检查异常发生率比阿培南（29/1340）2.16%（139/1340）10.37%亚胺培南（65/1385）4.69%（166/1385）

11.99%美罗培南（28/1543）1.81%（230/1543）

14.91%帕尼培南（48/1440）3.33%（183/1440）

12.71%55中枢安全性高PTZ（戊四氮）诱导的小鼠惊厥阈值模型研究IvanaP.,Toxicol.Lett,76(1995)239~243比阿培南>美罗培南>亚胺培南56高龄患者安全性高%120例80-98岁高龄肺炎患者中度---69例重度---36例超重度-15例古橋一樹，日本呼吸器学会雑誌，2008，PP25657配伍稳定性高比阿培南与生理盐水和5%葡萄糖注射液配伍稳定性最高，放置24h含量>90%。时间（h）比阿培南含量%黄品芳，海峡药学，2011，23（9）：44-46.58比阿培南用法注射时间Probability0f40%T>MICattainment300mgQ12h300mgQ8h600mgQ12h0.5h3h12h0.5h3h8h0.5h3h12hP.aeruginosa69.478.678.477.982.680.878.683.282.8H.influ41.258.257.961.878.269.860.678.478S.pneumoniae98.210010099.910010099.5100100E.coli99.610010010010010099.9100100K.pneumoniae86.198.89998.799.299.297.699.299.2结果：增加给药次数，延长滴注时间达标率更高KazuroIkawa,Chemotherapy2008;54:386–394PK/PD指导下比阿培南优化治疗比阿培南不同给药方式达标率比较59延长滴注时间增加组织穿透性Cmax（ug/ml)AUC（ug*h/ml）肺组织穿透性（%）EikiKikuchi,ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2009：2799–280360比阿培南q6h给药达标率97.45%2023/9/8propertyofDr.Xiao61肖永红，最新研究结果比阿培南0.3q6h>0.3q8h>0.6q12h>0.3q12h61比阿培南q6h最经济有效比阿培南达标率最高肖永红，最新研究结果62国内外多项临床研究证实比阿培南治疗有效率高根据PK/PD，增加给药次数或延长给药时间推荐联合治疗，铜绿假单胞菌，联合氨基糖苷类等；鲍曼不动杆菌，联合舒巴坦碳青霉烯敏感菌碳青霉烯非敏感菌单次0.3g，每日最大剂量不超过1.2g，能用于严重肺部感染吗？63比阿培南治疗肺部感染临床疗效64用法用量推荐

每0.3g比阿培南溶解于100ml生理盐水或葡萄糖注射液中静脉滴注。每次30~60分钟。对肝功能不全，肾功能正常或肌酐清除率≥50mL/分的老年患者无需调整剂量.根据PK/PD研究，推荐以下用量：

300mgq8h或300mgq6h，延长输注时间至3h更优。

65主要内容1.

细菌耐药危机2.重症肺炎抗菌药物经验治疗3.比阿培南优化治疗4.

耐药鲍曼不动杆菌治疗新选择66不动杆菌已成为临床重要病原菌2005-2010年CHINET细菌耐药监测提示：不动杆菌检出率逐年增加汪复等.中国CHINET细菌耐药性监测结果2005-2010.中国感染与化疗杂志.检出率菌株(株)

227743394536001362164367047850%67鲍曼不动杆菌成为中国HAP第一致病菌刘又宁等，中