复发转移性乳腺癌一线治疗的最佳策略

复发转移性乳腺癌一线治疗的最佳策略晚期乳腺癌仍然很难治愈尽管早期乳腺癌已经成为可根治性疾病，但仍有

20-30%患者成为晚期乳腺癌晚期乳腺癌仍是很难治愈的ASánchez-Muñoz,etal.AnticancerTher.2008;8(12):1907–1912.2020/12/102WHO（世界卫生组织）：癌症属于慢性疾病慢性病指病程长且通常情况下发展缓慢的疾病癌症的发生是一个漫长的过程，晚期病例经积极治疗是可控制发展的2006年WHO正式将肿瘤列入慢性病的范畴1.2.中华放射肿瘤学杂志.2007;16(4):268.2020/12/103SABCS2011

晚期乳腺癌是一种慢性疾病2011CTRC-AACRSanAntonioBreastCancerSymposium.CancerRes2011;71(24Suppl.):1s-653s.ES1-3.2020/12/104慢性病治疗的目的通过持续有效的药物治疗，结合针对性的全程健康管理，控制疾病的发展、延缓疾病的进程，保证生活质量，并延长生存2020/12/105晚期乳腺癌作为慢性病的治疗目的1.http://2.中华医学杂志2011;91(2):73-75.WHO：慢性病的后果1复发转移性乳腺癌化学治疗目的2对患者的生活质量有严重的不利影响造成过早死亡对家庭、社区和整个社会产生巨大的负面、并且被低估的经济影响缓解患者症状提高生活质量延长患者生存期2020/12/106慢性病治疗的特点专病专治、全程管理全程管理的要点：定期专家随诊、评估疗效与毒性重视院外健康教育指导定期评估患者的依从性药物或方案的调整2020/12/107如何延长晚期乳腺癌患者的生存期？将乳腺癌作为“慢性病”进行长期治疗和管理延长晚期乳腺癌生存，改善生活质量的关键在于提高一线治疗有效率，尽量延缓一线进展时间2020/12/108荟萃分析：延长一线化疗时间

可以延长晚期乳腺癌患者生存期OS（总生存期）HR0.91，p=0.046PFS（无进展生存期）HR0.64，p<0.001GennariA,etal.JClinOncol2011;29(16):2144-2149.系统回顾性荟萃分析，选择的研究均为已发表的随机对照研究，研究内容为对比晚期乳腺癌患者一线化疗时间。短期治疗组治疗周期为3-8个周期，长期治疗组为12-18周期或至疾病进展。2020/12/109指南均推荐

晚期乳腺癌应持续化疗至疾病进展晚期乳腺癌标准的药物治疗为应用一个治疗方案直至疾病进展换药2011年中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范32012年晚期乳腺癌国际共识指南2一般来说一个化疗方案应持续给药直至疾病进展或毒性不能耐受2012年NCCN指南1晚期乳腺癌标准的临床治疗为一线化疗直至疾病进展1.NCCN乳腺癌指南.Ver12012；2.CardosoF,etal.TheBreast2012;21(3):242-252；3.中国癌症杂志2011;21(5):367-4172020/12/1010临床上患者

常因副反应而无法坚持长期化疗临床研究中往往要求治疗至疾病进展，或出现不能耐受的不良反应。而临床实际治疗中往往会出现在疾病没有进展时，患者因为不能耐受联合化疗药物副反应而提前中断化疗我们需要另一种策略：一线联合化疗进行诱导治疗，后续单药“维持治疗”中华医学杂志2011;91(2):73-75.2020/12/1011中国专家率先提出

晚期乳腺癌全程管理理念慢性病1,2,3维持治疗4,5全程管理1.WHO:2.中华放射肿瘤学杂志.2007;16(4):268.3.2011CTRC-AACRSanAntonioBreastCancerSymposium.CancerRes2011;71(24Suppl.):1s-653s.ES1-3.4.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中华医学杂志2011;91(2):73-75.5.ASánchez-Muñoz,etal..2008;8(12):1907–1912.2006200820122020/12/1012全程管理治疗模式“细水长流、延年益寿”对于适合化疗的患者，晚期乳腺癌一线化疗治疗有效后，采取有效维持治疗，延缓复发，取代原有“停止化疗，等待复发”治疗模式乳腺癌研究进展通讯3(3):69-72晚期乳腺癌2020/12/1013诊断缓解或稳定PD一线治疗

维持治疗延缓进展2-3线治疗诊断缓解或稳定PD一线治疗

停止治疗等待进展2-3线治疗晚期乳腺癌“全程管理”治疗理念示意图既往治疗模式MBC全程管理治疗模式+2-3线治疗2020/12/1014晚期乳腺癌全程管理要点树立“一线+维持”理念把晚期乳腺癌当作“慢性病”对待；在治疗MBC时，不仅应考虑到一线治疗方案，还应该考虑到一线治疗有效后的维持治疗维持治疗理念是一个新生事物，医生和患者同时树立“一线+维持”的理念，逐步改变解救治疗只需要4～6疗程就足够的传统观念维持治疗过程中常常需要权衡“疗效”与“耐受性”的平衡，一面是肿瘤控制满意，另一面是患者抱怨副作用

2020/12/1015选择适合“一线+维持”的方案晚期乳腺癌解救治疗应选择“一线+维持”的方案“两联”化疗方案设计时应考虑是否适合“维持治疗”患者意愿、临床特征、肿瘤分子分型和既往治疗等维持阶段药物具备的特征单药有效毒性低，耐受性好经济以及给药方便晚期乳腺癌全程管理要点2020/12/1016强调依从性：专病专治、全程管理定期专家随诊、评估疗效与毒性鼓励患者、坚定维持、确保疗效重视出院健康教育、指导不良反应预防与治疗根据毒性报告及时调整药物剂量或方案。定期评估患者疗效和依从性晚期乳腺癌全程管理要点2020/12/10172020/12/1018健康管理团队和慢病管理（续）2020/12/1019化疗在晚期乳腺癌治疗中占有非常重要的地位1.中华医学杂志2011;91(2):73-75.2.梁后杰等.中华乳腺病杂志（电子版）2007年8月;1(4).激素受体阳性、疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移的患者HER-2阳性激素受体阳性但伴有症状的内脏转移激素受体阴性激素受体阳性但对内分泌治疗无效2020/12/10202012年NCCN乳腺癌临床实践指南化疗：标准的临床化疗为持续一线化疗方案直至疾病进展抗Her2治疗：曲妥珠单抗联合治疗有效患者不能耐受化疗时，可以考虑继续使用靶向HER2治疗作为维持治疗内分泌治疗：通常用至疾病进展或毒性不可耐受2012年NCCN指南有关转移性乳腺癌治疗的说明2020/12/1021全程管理理念下MBC一线化疗方案的思考2020/12/1022蒽环紫杉类在(新)辅助治疗中广泛应用

使希罗达®在晚期乳腺癌一线治疗中比例明显提高蒽环类在晚期乳腺癌一线选择中明显下降，从41％到21％；紫杉类保持在50%希罗达®在晚期乳腺癌中一线治疗比例明显提高，从3％到20％

长春瑞滨比例下降，从

15%到10%；吉西他滨一直保持在2.5%S.Verma,etal.ESMO2010Abst282.AnnalsofOncology2010;21(Suppl8):viii98.60%50%40%30%20%10%0%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%MATQ4-Q2MATQ4-Q3MATQ4-Q4MATQ4-Q5MATQ4-Q6MATQ4-Q7MATQ4-Q8MATQ4-Q9MATQ4-Q2MATQ4-Q3MATQ4-Q4MATQ4-Q5MATQ4-Q6MATQ4-Q7MATQ4-Q8MATQ4-Q95EU（西班牙，意大利，德国，英国，法国）蒽环类紫衫类蒽环类紫衫类卡培他滨晚期乳腺癌5EU（西班牙，意大利，德国，英国，法国）早期乳腺癌2020/12/1023心脏毒性是蒽环类药物的最主要副作用蒽环类药物导致的心脏毒性往往呈进展性与不可逆性第1次使用蒽环类药物就可能对心脏造成损伤蒽环类在早期辅助广泛应用

心脏毒性限制了其在晚期乳腺癌中的应用1.第三届NCCN亚洲学术会议——乳腺癌专题访问.肿瘤时讯2010;7(7):42.蒽环类药物心脏毒性防治指南2012业内专家对蒽环类药物心脏毒性的担忧2020/12/10244.2

6.1TTP（至肿瘤进展时间）

XTT11.5

14.5OS（总生存期）XT（卡培他滨+多西他赛）组的OS和TTP均显著优于T（多西他赛）单药组评估概率评估概率时间（月）时间（月）XT组T单药HR0.652Log-rank,p0.0001mTTP6.1月4.2月XT组T单药HR0.775Log-rank,p0.0126mOS14.5月11.5月既往蒽环治疗史的晚期乳腺癌

XT方案较T单药生存获益明显O’ShaughnessyJ,etal.JClinOncol2002;20:2812–2823随机T（n=256）：多西他赛:

100mg/m2,d1,q3wXT（n=255）：希罗达

1,250mg/m2，bid,d1–14,q3w

多西他赛:75mg/m2,d1,q3w国际多中心随机对照Ⅲ期临床既往蒽环治疗史的晚期乳腺癌患者，n=511治疗至少6周，如未进展则继续治疗至进展或毒性不耐受主要终点：TTP次要终点：ORR*，OSXTT*ORR：总缓解率2020/12/1025一线化疗

希罗达®可替代蒽环类与紫杉类联用XTETP值TTP11月10.6月NSOS35.7月37.6月NS心脏不良事件发生率未报道9%未提及处理毒性反应住院率5%13%0.021XPEPP值PFS（无进展生存期）12.3月11.8月NSRR（缓解率）41.5%41.0%未提及因心脏不良事件终止治疗未报道2例未提及中性粒细胞减少发热1例5例未提及1.D.Mavroudis,etal.

AnnalsofOncology2010;21:48–54.2.LückH,etal.2006ASCOAnnualMeeting,JournalofClinicalOncology2006;24(18S):517前瞻性，多中心，随机对照Ⅲ期临床（n=272）1前瞻性，多中心，随机对照Ⅲ期临床（n=340）2XT（卡培他滨+多西他赛）n=136X

950mg/m2bid,d1–14,q3w

T75mg/m2,d1,q3wET（表柔比星+多西他赛）n=136E75mg/m2,d1,q3wT75mg/m2,d1,q3wXP（卡培他滨+紫杉醇）n=170X

1000mg/m2bid,d1–14,q3w

P175mg/m2,d1,q3wEP（表柔比星+紫杉醇）n=170E60mg/m2,d1,q3wP175mg/m2,d1,q3w治疗6周期主要终点：PFS；次要终点：OS，安全性未进展或无严重毒性患者治疗6周期，缓解患者可继续治疗主要终点：TTP；次要终点：OS，RR，反应时间，安全性希罗达®替代蒽环类与紫杉类联用生存时间相似心脏不良事件发生率更低2020/12/1026Trial试验组对照组ORR

(%)中位PFS（月)中位OS（月)Stockleretal.2007Xint(n=107)CMF22.06.024.0Xcont(n=107)20.06.022.0Robertetal.2009XA(n=409)X(n=206)23.66.221.2Kaufmannetal.2009X(n=165)–26.07.2*19.0*TTP;X=capecitabine;A=bevacizumab卡培他滨单药：一线MBC疗效2020/12/1027希罗达®单药疾病控制率显著高于

长春瑞滨，PLD及吉西他滨1009080706050403020100患者比例（%）卡培他滨（n=1174）长春瑞滨（n=366）吉西他滨（n=86）PLD（n=150）疾病控制率平均疾病控制率四种化疗药物的对于晚期乳腺癌的疾病控制率明显不同(p=0·031)，疾病控制率最高的是卡培他滨单药，之后依次为长春瑞滨，PLD，最低为吉西他滨LindaJM.LancetOncol2011;12:1053–1061.系统性回顾，比较晚期乳腺癌单药化的疗效和安全性。分析共纳入22个研究，分别是X单药10个，N单药9个，G单药3个，PLD单药1个2020/12/1028中华医学杂志2011;91(2):73-75.“维持化疗的理想选择，应该是单药治疗有效、相对低毒、便于长期使用，如口服的化疗药物卡培他滨等”——《复发转移乳腺癌化学治疗基本原则》复发转移乳腺癌化学治疗基本原则

指出适合维持化疗的理想药物2020/12/1029CSCO中国乳腺癌临床调研项目

PI:江泽飞教授徐兵河教授mBCpts一线(60%)二线(40%)N=2000XT/XN（X-based）4-6周期mBCptsCR,PR,SDN=800X至疾病进展或毒性不可耐受N=2000(联合化疗有效)，n=800(进入维持治疗)中心数目~47入组时间2011.05－2012.12竞争入组随访：病人录入后随访3年或至死亡（录入后3年内）研究持续时间：4年（2011.05－2015.12）希罗达单药维持X－Based联合化疗筛选期随访随访期2020/12/1030MBC适合化疗患者

选择X－based的一线方案X维持方案MBC全程管理合理的一线化疗方案2020/12/1031全程管理理念下ER/EP+MBC治疗方案的思考2020/12/10322012年NCCN乳腺癌临床实践指南ER/PR阳性患者治疗（2012年NCCN指南）2020/12/1033尽管其价值未被对照研究证实，但HR阳性患者在化疗后维持内分泌治疗是一种合理选择CardosoF,etal.AnnOncol.2011Sep;22Suppl6:vi25-30.（2011年ESMO指南）ER/PR阳性患者的维持治疗2020/12/1034思考

ER/EP+适合化疗患者如果首选卡培他滨联合化疗后，后续维持治疗如何选择？2020/12/1035一项回顾性单中心评估转移性乳腺癌卡培他滨联合化疗后

不同维持治疗方案有效性和安全性的临床研究王晓稼浙江省肿瘤医院2012-09-182020/12/1036研究设计和目的转移性乳腺癌N=80卡培他滨联合化疗卡培他滨单药维持±内分泌（n=19）内分泌治疗维持n=28观察n=33主要终点-PFS次要终点-最佳肿瘤-评价-不良事件中心：浙江省肿瘤医院时间：2009年1月至2012年4月入组条件转移性乳腺癌HER-2(-)HR阳性（见患者特征）接受卡培他滨联合方案作为一、二线治疗N=802020/12/1037患者HR基线特征参数

希罗达联合化疗后单药维持

(N=19)希罗达联合化疗后内分泌治疗维持

(N=28)希罗达联合治疗后观察

(N=33)总和

(N=80)ER,n(%)

(-)3(15.8)6(21.4)1(3.0)10(12.5)(+-)1(5.3)001(1.3)(+)5(26.3)8(28.6)18(54.5)31(38.8)(+~++)1(5.3)001(1.3)(++)4(21.1)5(17.9)3(9.1)12(15.0)(+++)4(21.1)9(32.1)9(27.3)22(27.5)不详1(5.3)02(6.1)3(3.8)PR,n(%)

(-)2(10.5)5(17.9)7(21.2)14(17.5)(+-)1(5.3)001(1.3)(+)6(31.6)12(42.9)13(39.4)31(38.8)(+~++)002(6.1)2(2.5)(++)7(36.8)5(17.9)4(12.1)16(20.0)(++~+++)01(3.6)01(1.3)(+++)(-)1(5.3)001(1.3)(+++)1(5.3)5(17.9)5(15.2)11(13.8)不详1(5.3)02(6.1)3(3.8)2020/12/1038PFS卡培他滨维持组参数希罗达联合化疗后单药维持希罗达联合化疗后内分泌治疗维持希罗达联合治疗后观察总和PFS中位数22.012.05.010.0一年生存率0.78670.46450.10380.4086内分泌维持组总人群观察组2020/12/1039最佳疗效最好疗效希罗达联合化疗后单药维持

(N=19)

n(%)希罗达联合化疗后内分泌治疗维持

(N=28)

n(%)希罗达联合化疗后观察

(N=33)

n(%)总和

(N=80)

n(%)CR03(10.7)3(9.1)6(7.5)PR9(47.4)8(28.6)5(15.2)22(27.5)CR+PR9(47.4)11(39.3)8(24.2)28(35.0)SD8(42.1)15(53.6)15(45.5)38(47.5)PD005(15.2)5(6.3)Unknown2(10.5)2(7.1)5(15.2)9(11.3)临床实践中，解救治疗后能否进入单药维持，疗效是一个决定的因素，经过4～6个疗程肿瘤控制不满意的患者更适合希罗达维持（SD或PR），而达到有效控制的患者可以转入常规内分泌治疗，甚至观察。2020/12/1040维持治疗不良事件不良事件希罗达联合化疗后单药维持

(N=19)，n(%)希罗达联合化疗后内分泌治疗维持

(N=28)，n(%)希罗达联合治疗后观察

(N=33)，n(%)总人群

(N=80)，n(%)骨髓抑制2(10.5)2(7.1)1(3.0)5(6.3)HFS03(10.7)03(3.8)肺部感染1(5.3)1(3.6)02(2.5)感染01(3.6)1(3.0)2(2.5)PLT减少001(3.0)1(1.3)肝功能异常01(3.6)01(1.3)间质性肺炎01(3.6)01(1.3)口腔溃疡01(3.6)01(1.3)同样，临床实践中，解救治疗后能否进入单药维持，除了疗效外，毒性也是需要考虑的因素，毒性低