小柴胡汤ss治疗慢性丙型肝炎的研究进展

小柴胡汤ss治疗慢性丙型肝炎的研究进展

在美国的医学领域，小柴胡汤的知名度越来越高。作为纪念斯隆特林健康疾病中心的第二次临床观察，这项技术得到了成功。研究对象是那些没有反应和禁忌的患者。权威的《科学》杂志最近发表的文章赞扬了包括小柴胡汤在内的几种中草药制剂,称赞它们对于常规的西医疗法无效或提供的缓解作用微不足道的疾病,仍可奏效。不过,也有一些执业医生和患者受上世纪90年代部分日本文献的影响,担心使用小柴胡汤会产生与间质性肺炎相关的潜在的副作用。故全面深入的评述相关文献,对于帮助美国乃至全球了解日本人何以广泛使用中草药制剂是有好处的。慢性肝病在美国和全世界有较高的死亡率和发病率。估计全球有3.5亿人是乙肝病毒携带者,其中大部分在亚洲。在美国大约有125万人是乙肝病毒携带者,病毒携带者有发展成肝硬化、失代偿肝硬化和肝细胞癌的危险。治疗慢性乙型肝炎常用的两种药物是干扰素和拉米夫定。全世界估计有3%的人,或者说两亿人被丙型肝炎病毒感染。美国有将近400万人被丙型肝炎病毒感染。这已成为美国的一项突出的公共卫生难题。丙型肝炎是诱发肝细胞癌的重要危险因子。据大量前瞻性研究估算,暴露于丙型肝炎病毒的人,80%会染上丙型肝炎,后者中15%将发展为肝硬化,5%将进展为肝癌。标准的治疗慢性丙型肝炎的方案由干扰素-α加或者不加利巴韦林组成。感染丙型肝炎基因Ⅰ型病毒的患者,采用干扰素治疗,有效率为40%,采用聚乙二醇化干扰素(长效干扰素)和利巴韦林联合治疗,持续应答率可以达到50%~55%。在干扰素治疗期间,容易出现不良反应。超过半数的患者经历过流感样症状的困扰,其他一些经常报道的不良反应包括恶心、呕吐、厌食、头晕、呼吸困难、失眠、兴奋(易怒)、秃头症、皮疹和瘙痒。干扰素常引发白细胞减少症,偶而引发血小板减少症,加用利巴韦林者常有可能引起明显的血红蛋白异常性贫血。患者由于不能耐受这些副作用,无法继续坚持治疗,成为对该疗法有禁忌症者,此类患者已无其他西药治疗可供选择。小柴胡汤(SST)又称小柴胡制剂和XCHT,在中国和日本被广泛地应用于治疗慢性肝炎和其他炎症性疾病。该方由7种中草药组成,首见于中国汉代张仲景(公元200年前后)的著作《伤寒论》。在中国,该方所治的少阳病包含了西方所说的多种疾病,例如消化系疾病和慢性肝病。中医药大约在公元600年经高丽传入日本。其后,在奈良时期(公元710~794)曾有日本僧人来中国学习中医。小柴胡汤是日本中草药学者常用经方之一。千余年来,日本汉方的发展既受中国医学的影响,也突出了当地实践。20世纪70年代,经日本厚生省审订,该草药为符合伦理道德的处方用药。国民健康保险也同意使用者报销费用,得到补偿。到上世纪末,日本已有150万患者用过小柴胡汤。在过去10年间,小柴胡汤是日本科学及药学会研究得最广泛的中草药。除了用日文发表的大量文献,还有超过100篇的英文方面公开表达,内容涉及到小柴胡汤的抗炎、抗纤维化和对于慢性肝病的化学预防作用。1小柴胡汤对肝损伤的作用小柴胡汤由柴胡、半夏、黄芩、人参、甘草、生姜和大枣组成。其组成业已提示可以预防肝纤维化。例如,从甘草提取的甘草甜素(一种三萜皂苷类物质),无论是在体内还是体外,都具有降低转氨酶和改善肝纤维化的能力。黄芩色素(黄芩中含有的一种主要的黄酮类物质)在以大鼠体外培养的肝星状细胞所作实验中,具有抗细胞增殖和抗纤维化作用;黄芩甙(黄芩中含有的另一种黄酮类物质)通过线粒体途径,可以增强来源于白血病的T细胞系的凋亡,逐渐抑制癌细胞的生长。但是在健康的自愿者体内可以看到它对外周血单个核细胞有轻微的毒性。在二甲基亚硝胺诱导的肝损害大鼠体内,小柴胡汤显示了抑制胶原形成,提升视黄醛衍生物水平,降低AST、ALT水平,抑制贮脂细胞活性,预防肝纤维化作用。在以四氯化碳制成的急性肝损伤模型中,小柴胡汤及其组成成分黄芩甙、黄芩色素、甘草甜素和甘草亭酸可以抑制急性肝损伤,促使肝功能较快恢复。小柴胡汤的抗肝纤维化作用与下调α-Ⅰ型、Ⅲ型前胶原mRNA的表达有关,与下调肝组织中金属蛋白酶组织抑制因子TIMP-1有关。这也许是由于通过P38路径增强了基质金属蛋白酶MMP-2、13的活性,降低了TIMP-1、2的活性,从而抑制了肝星状细胞的活性所致。小柴胡汤已被证实是一种有效的免疫调节物。体外研究证实小柴胡汤能增加白介素-1β、白介素-6、γ-干扰素、肿瘤坏死因子-α和粒细胞-巨噬细胞集落-刺激因子的生成。动物实验证实了小柴胡汤的化学预防作用。已观察到联合使用小柴胡汤时,肝内细胞色素P450的mRNA表达水平提高。动物模型证实小柴胡汤能预防肝损伤和促进肝脏再生。Sakaida等通过节食,限制氨基酸摄入、引起胆碱不足来诱生大鼠肝纤维化。针对该动物模型,采用小柴胡汤治疗后,肝纤维化大鼠肝脏羟脯氨酸含量下降,血清透明质酸轻微上升,与对照组相比,表明纤维化减轻。经小柴胡汤治疗的大鼠很少发生瘤前病变。类似的结果也出现在采用四氯化碳、N-亚硝基吗啉和D-半乳糖胺制作的肝损伤模型中。将小柴胡汤所含高、低分子量的提取物用于小鼠免疫性肝损伤研究,结果显示它们可以减少由于肝损伤引起的血清中ALT和NO含量的上升。8-羟基-2′-脱氧鸟苷(8-OHdG),是一种通过活化氧的方式形成的DNA加合物,被公认是反映肝癌生成危险性的指标,在用二甲基亚硝胺诱生大鼠肝癌的模型中,小柴胡汤通过抑制8-OHdG的形成而预防肝癌的生成。小柴胡汤对于肝脏的再生也发挥一定的作用。在大鼠通过切除70%肝脏和给予二甲基亚硝胺制成的肝损伤模型中,小柴胡汤通过增加肝细胞生长因子和抑制转化生长因子β在肝脾内生成而诱导肝脏的再生。2小柴胡汤治疗丙型肝炎的临床价值在日本,小柴胡汤首先被用于治疗慢性乙型肝炎患者。20世纪80年代进行过包括222名患者在内的随机对照试验。患者经活组织检查,诊断为慢性活动性乙型肝炎,分别给予小柴胡汤或安慰剂治疗各12周。所有的患者在此项研究之前至少3个月就停止其他的治疗。两组患者治疗前后ALT、AST有统计学差异,而γ-GT和胆固醇无差异。小柴胡汤组抗-HBe含量升高,安慰剂组并不升高,但是两组间的差异尚无统计学意义。另一项未设立对照组的试验报告称:经小柴胡汤治疗1年的乙型肝炎患儿,14例中有7例HBeAg转阴,与预期的清除率22%相比,这是使患者受惠更多的报告。在乙肝病毒相关抗原和HBVDNA表达水平相当的转基因小鼠身上,评估了小柴胡汤联合乙肝疫苗对于HBV携带者的治疗作用。实验动物被饲以添加小柴胡汤的食物,或者每月注射1次含有HBsAg的疫苗,或者将两种方法联合应用,共连续处理12个月。结果联合用药组的动物经12个月的治疗后,HBsAg全都转阴,其脾脏淋巴细胞中,IgM、IgG及抗体水平也同时增加。资料证实了在HBV感染期间和在免疫治疗期间广泛应用小柴胡汤具有令人鼓舞、乐观的前景。小柴胡汤的免疫调节功能对其治疗乙型肝炎具有重要意义。从8名慢性活动性乙型肝炎患者身上获取的外周血单个核细胞,被用于重组HBcAg和提纯HBeAg。应用小柴胡汤所作的体外实验,证实它能增加γ-干扰素和抗体的生成,且有量效关系。小柴胡汤能调节细胞免疫和体液免疫,特别是调节与HBV相关抗原的免疫应答。下面是几个与小柴胡汤治疗丙型肝炎相关的临床试验。在一项对照试验中,80例对干扰素耐药的丙型肝炎患者,被分别给予小柴胡汤加非特异性的常规药物或单用常规药物治疗。患者被随访了7年。在此期间,小柴胡汤组有5名患者肝酶全部复常,1例发生血清学转化。对照组中只有1名患者肝酶全部复常,无1例发生血清学转化,不仅如此,还有5名患者进展成肝细胞癌,而小柴胡汤组仅1例进展为肝癌。在从11名HCV阳性的肝硬化患者和12名健康受试者身上取材的体外实验中,对比了小柴胡汤对于循环着的单个核细胞生成白介素-12的影响。由患者单个核细胞产生的白介素-12的含量明显低于健康受试者。然而,将小柴胡汤加入培养物之后,白介素-12的产出量几乎增加了3倍,单核/巨噬细胞的含量几乎与健康受试者相同。小柴胡汤的这种作用,应归因于它7种药物组成中的两种成分:黄芩和甘草。同样的发现也见于小柴胡汤调节丙型肝炎患者单个核细胞的下列实验:使患者下降的白介素-10含量上升,上升的白介素-4和白介素-5含量下降。小柴胡汤对丙型肝炎患者细胞因子有节制的调节作用,可用于预防疾病的进一步发展。有证据表明小柴胡汤能够通过预防肝炎,防止病情进展为肝癌而令患者获益。上一世纪80年代后期有许多前瞻性的研究在日本开展起来了,1995年《癌症》杂志发表了这些研究的成果。260名肝硬化患者,按其年龄、性别、乙肝抗原的状况和肝功能,随机分成小柴胡汤组和对照组治疗。经血管造影、CT扫描和活体组织检查,证实患者已发展成肝细胞癌是治疗的初步终点。患者每两个月查1次AFP,每1个季度做1次超声波,共随访了5年。结果:小柴胡汤的应用使肝细胞癌的发生率下降了1/3,死亡率下降了40%,与对照组相比分别为23%∶43%和24%∶40%。3小柴胡汤治疗冠心病肺炎的临床体会小柴胡汤在中国和日本已被使用了千百年,未曾见学者报告它有重大副作用。在过去20年的文献中,惟一的严重的不良事件是局限性肺炎。尽管出现肺炎的百分率相当小,但在广泛使用小柴胡汤治疗严重慢性病的日本是值得注意的。1989年,在日本首次报告小柴胡汤引起了局限性肺炎。一位71岁的老妪因为肺炎被允许入院治疗。主诉是干咳、发热和严重的呼吸困难。胸部物理检查可闻及细小的捻发者,X线胸片示两肺满布网状结节状阴影。显微镜下,观察经支气管镜获得的肺组织标本,提示为间质性肺炎。淋巴细胞激活试验对小柴胡汤呈阳性结果。有人用2.5g小柴胡汤给药2次,激发出一位高热、低氧性呼吸困难患者,其X线胸片呈现出和那位老妪相似的、满布两肺的渗出性阴影。它证实首例报告中的肺炎可以由小柴胡汤引起。在停止使用该患者所用过的所有药物,包括小柴胡汤之后,患者的症状,实验数据和X线胸片明显改善。据重要药物药监系统分析,在使用小柴胡汤治疗肝炎患者时,有74人发生小柴胡汤相关性肺炎。发生率为1∶20000,有8例死亡。死亡原因通常是复杂的,包括患者有潜在性肺病,上了年纪,出现肺炎后仍服用小柴胡汤且时间较长,以及有较严重的低氧血症。间质性肺炎是使用干扰素治疗的一项副作用,小柴胡汤可能会增强该副作用。干扰素导致中性白细胞(一种重要的肺纤维化介质)在肺部堆集,单用小柴胡汤可能不损伤肺组织,但是它加强了干扰素的影响力。粒细胞弹性蛋白酶和由活化的中性白细胞释放的氧自由基,能损伤肺组织。在一份5个病例的报告中,报道了小柴胡汤与干扰素联用比两者单用更容易引起肺炎。为了回应这种副作用,1992年,日本厚生省规定所有的小柴胡汤制剂在产品上要加一条警示语,以反映其有潜在的副作用。到了1994年,经过修订后又增加了小柴胡汤不得与干扰素联用的禁忌。下面是Honso药业股份有限公司为其产品小柴胡汤附加禁忌症和警示语的实例:警告①患者除非事前已作适当检测,使用本产品可能会引起间质性肺炎、导致严重后果甚至于死亡。患者应得到细心监护,如出现发热、咳嗽、呼吸困难、呼吸音不正常(细捻发音)、X线影像异常,应留院观察,立即停用本产品。②若有发热、咳嗽、呼吸困难等症状应劝告患者停药去找医生诊治。禁忌症(下列患者禁用小柴胡汤)①患者正在接受干扰素治疗。②患者并发肝硬化或肝癌(可能引发间质性肺炎和死亡等严重后果)。③慢性肝炎患者肝功能失常,同时血小板计数为100,000/mm3或低于此数(怀疑肝硬化)。有趣的是,上述有关副作用的报告,均来自服用小柴胡汤全方剂量达7.5g者,而另一方面,按照非处方用药规定,服药剂量仅此一半的,并无1例发生不良反应。在美国,小柴胡汤的处方说明由注册医师和药剂师提供。经由天然食品商店销售的非处方用药均有“肝汉方”商标作标记。4小柴胡汤有限的限制过去10年,有关小柴胡汤的研究清楚地证明它具有抗炎症、抗纤维化和化学预防作用。临床研究显示该草药制剂对于慢性肝病,例如乙型和丙型肝炎,有多种功效。用小柴胡汤防止肝炎向肝细胞癌发展非常引人关注,因为到了乙型和丙型肝炎的晚期,治疗的选择性是有限的。当然,使用小柴胡汤时,剂量(颗粒剂7.5g)应该小心谨慎,由于它可能影响肺功能而要受执业医