再生障碍性贫血的诊断与治疗

再生障碍性贫血的诊断与治疗

根据红细胞数量，止血系统肿瘤可分为两类：一类是血肿增多，以血红蛋白为代表；另一个是血液抑制功能低下，显示红细胞减少，这是由循环障碍贫血（aa）引起的。从临床上看,造血功能低下性疾病对人类健康的危害并不亚于肿瘤性疾病,且由于取材困难和被传统观念归于“良性病”,多年来成了血液学领域“烫手”且“少人问津”的“山芋”。新世纪伊始,英国血液学家“知难而上”,基于专家共识和文献复习,于2003、2009年(网上征求意见稿)相继提出第一、二版《再生障碍性贫血诊疗指南》(简称《指南》),明确了AA定义、流行病学、诊断和治疗程序。这对于在世界范围内统一对该病认识、规范该病诊疗、提高其临床疗效,无疑起了“罗盘”作用。回顾中国学者近半个世纪以来对AA的研究历程,应该说基本同步于西方。20世纪50年代雄激素用于治疗AA;60年代提出急、慢性AA分型;70年代建立马利兰诱导的小鼠AA模型;80年代完成全国AA流行病学调查;90年代强化免疫抑制加促造血治疗重型AA,并建立放射加胸腺细胞输注诱导的免疫性AA动物模型;近10年揭示AA免疫发病机制并解析“AA综合征”等。然而,冷静地看,由于中国地广人多,区域间医学发展水平极不均衡,不少地区AA诊断、治疗仍沿用20世纪70年代以前的方法,对AA的认识仍有较大的“歧义”。因此,笔者坦言:国人有必要借鉴英国AA指南,以“他山之石”,铺中国当今AA规范化诊治之“路”。现对英国《指南》评析如下。1从“异质性”到“特定性”什么是AA?人们研究AA100余年,对AA的定义也不断更新。最早人们认识的AA是指造血髓过度脂肪化引起的全血细胞减少综合征。以后“泛化”到所有原发性全(甚至两系或一系)血细胞减少。再后发现造血功能衰竭不全是造血髓过度脂肪化,还有合并骨髓纤维化的、肿瘤浸润的、溶血的、恶病质的以及单克隆造血的,还有继发于放化疗的等。故2003年英国《指南》明确规定获得性AA是指原发性(除外放化疗等因素继发)无纤维化和异常浸润的骨髓衰竭(低增生)导致的全血细胞减少。如果考虑到《指南》还要求进一步除外先天性骨髓衰竭、骨髓增生异常综合征(MDS)、阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)和其他异常克隆性疾病,应该说AA的定义正在逐步“窄谱”化。2009年英国修订版《指南》也意识到AA目前的“异质性”,并强调其未来的“特定性(idiosyncratic)”。这说明AA在定义上正由先人认识到的多种病因、多种机制相关的综合征向某种(些)病因和特定机制(如细胞免疫亢进)相关的独立疾病体系过渡。这种综合征的“解析”和疾病的“纯化”,无疑有利于明晰发病机制、增加疾病治疗的针对性和有效性。当然,随着研究技术不断更新和提高,所有疾病都是相对的“综合征”,都可被不断“细分”,AA也一样。2和aa发病无关者的遗传机制AA流行病学主要研究该病病因和发病率。什么是AA病因?确切地讲,“原发性”AA目前病因是不明的,英国的两版《指南》均强调了此点。但文献(多为临床病例报道)表明应用某些药物(如磺胺药、氯霉素、氯喹、解热镇痛药等)和感染(如肝炎病毒)可能与AA发病有关,有人报道接触杀虫剂和苯类化合物也可能是AA发病的高危因素。《指南》规定:尽管这些因素均未经足够强的流行病学证据证明是AA的病因,但对拟诊AA的患者均应详细询问诸类危险因素暴露史,特别是高度怀疑的药物应立即、永远停止应用并上报有关部门。关于肝炎病毒,《指南》已明确将肝炎后(相关性)AA列为AA的一种亚型,可见西方学者对AA病毒病因学说之重视!《指南》也提到:为什么暴露于同样的危险因素有人发生AA而有人不发生?推测是个体遗传背景不同使然。逻辑学提示:凡病皆有因。AA的“原发性”是暂时的,遗传背景、病毒感染、某些理化因素暴露与AA发病之间因果关系的研究有可能揭示AA(或部分AA)的真正病因。这不仅有利于对AA患者因“因”施治、提高疗效,更有利于干预病因暴露、保护正常人群,进而减少AA发病。《指南》称AA为“罕见病”、“重症”。欧美AA年发病率为2/百万人,中国20世纪(7～10)/百万人,东方明显高于西方(2～3倍)。年龄分布上,欧美AA有2个发病高峰[(10～25)岁和>60岁],中国20世纪80年代的资料显示,仅有>60岁1个高峰。性别分布上,欧美AA男女年发病率无显著区别,中国的资料与之相似,泰国的资料显示男多于女。由于AA“罕见”且“重症”,《指南》建议英国成立该病专家咨询指导小组,严格掌握全国范围内AA诊断标准及治疗方案的选择,以最大限度保护患者利益且同时避免医疗保险资源的浪费。这和国人凡病皆要求诊断治疗“普及”的传统思维形成了巨大反差!东西方AA发病率及其年龄、性别分布的差别提示人们:人种遗传背景或生活环境和方式的差异可能影响AA发病。新世纪、新环境下国人有必要学习欧美相对完善的病例登记体系,按国际标准确诊AA,然后相对精确地统计AA年发病率及其分布。这不仅有助于深入研究AA病因,也有利于科学安排我国有限的医疗卫生资源。3“真aa”的检测AA诊断正确与否直接影响其治疗效果,也影响以AA病例为基础的所有研究结论(历史上对AA许多认识上的偏差可能多源于此!)。《指南》对AA诊断程序作出了如下建议:首先凭血常规和骨髓检查(涂片分类和病理活检)确定是否“无纤维化和肿瘤浸润的骨髓增生低下引起的全血细胞减少”;继之凭相关检查(包括问史、查体、X线、微生物、溶血,特别是细胞形态、遗传、免疫、生化、细胞生物学和分子生物学等指标),必要时参考治疗反应,逐步除外克隆性疾病(如MDS、PNH、毛细胞白血病、大颗粒淋巴细胞白血病、低增生白血病、骨髓纤维化等)、先天性骨髓造血功能低下(如范可尼贫血、先天性纯红再障、舒曼综合征)、感染、自身免疫(如红斑狼疮等)、营养缺乏、药物或环境中有毒物质暴露等相关的骨髓衰竭;最后,对“纯化”后的“真AA”按骨髓增生程度和网质红细胞、中性粒细胞、血小板计数进行病情严重程度评价(分型)(极重型、重型和非重型AA)。细读《指南》中AA诊断建议,不难发现以下特点:(1)重视AA诊断的正确性:为了保证“正确”,所以才强调血常规检查的规范性(重视网质红细胞计数和血细胞涂片形态学观察的质量)、骨髓活检取材的充足性(至少2cm)、排除检查的全面和可靠性(多参数、现代化)、问史查体的详细性,也即体现AA诊断的特殊性、不易性和严谨性。这是对单靠血常规和(或)骨髓涂片诊断AA或曲解、修改AA诊断标准(“不典型AA”、“早期AA”)的“草率”、“随意”性的否定(甚至批评!),也是临床医生诊断“罕见”“重症”时应取的基本的科学态度。(2)暴露AA“本质”认识的局限性:“诊断”基于对疾病“本质”的认识。《指南》中AA“本质”仍局限在“排它性的骨髓衰竭”,即非明晰机制的独立疾病体系,所以诊断上缺乏“肯定”指标,只能被动地“除外”其他病。这种“除外诊断”不仅反映了英国学者对AA病理机制认识的局限性和“保守性”(东西方学者多已认识到AA为T细胞免疫亢进介导的骨髓衰竭),更为后人留下了骨髓衰竭性疾病鉴别诊断上的“逻辑矛盾”(如:AA与MDS均为“除外诊断”,“除外”对“除外”,逻辑上无法实现!)。实际上,按照有利于提高治疗针对性和有效性的原则,把可能对免疫抑制治疗(ATG+CSA)有良好反应的骨髓衰竭症(T细胞免疫亢进型骨髓衰竭)定义并诊断为AA已是“大势所趋”。之外的骨髓衰竭或符合已知疾病(如MDS、PNH等)或不符合(意义未明的血细胞减少)者可另行归类研究。循此“黄金分割”原则,逐步“蚕食”骨髓衰竭性疾病(包括AA),终会有所突破。4a的治疗:非转染剂或感染AA治疗主要分对症和治本2个方面。对症治疗旨在“保命”,进而为治本治疗“保驾”;包括输成分血、防治感染、去铁和心理关照等。输红细胞最好“去白”,拟行造血干细胞移植者应照射;预防性输血小板指征为小于10×109/L,若伴发热则提高至小于20×109/L,克服血小板“无效输注”凭HLA配型。感染是危及AA患者生命的主要并发症,对重型AA应隔离保护、预防细菌和真菌感染(个别国内专家误认为重型AA粒细胞缺乏过久不需预防真菌感染,实乃“大谬”!若不及时纠正,会误导同行、贻害患者);一旦有“突破性(break-through)”感染,应采用“降阶梯策略”及粒细胞集落刺激因子协同控制。铁负荷过高会影响AA患者的重要器官功能,应酌情去铁。病程长且病情重的患者,应注意心理关照,减少其焦虑、失望等不良情绪。另外,AA患者应尽量避免接种疫苗,以防加重病情或复发。及时、充足、有效对症治疗的同时,应尽快完善对AA病情的评估。《指南》建议:一旦控制住活动性出血和感染等并发症(病情相对稳定)并经有关专家确诊AA及其亚型且制定了治本方案,治本治疗即应开始(不能耽搁!)。这里体现出两点:一是AA治本治疗的“慎重”性(确信诊断和分型可靠且具备无严重并发症的条件);二是“及时”性(耽搁意味着增加治本失败的风险)。AA的治本治疗主要是免疫抑制或造血干细胞移植。《指南》建议:年龄小于30岁、有HLA全相合同胞供者的重型AA患者首选异基因骨髓造血干细胞移植[预处理方案主要包括环磷酰胺(CTX)、抗淋巴细胞球蛋白(ATG)、甲泼尼龙(MP)和甲氨喋呤(MTX),环孢霉素(CSA)可长期维持];年龄30～40岁者可选HLA全相合同胞供者骨髓移植或免疫抑制治疗;其余重型AA患者则应首选免疫抑制治疗(ATG+CSA)。显然,由于同胞供者的限制,国内绝大多数重型AA将不得不选用免疫抑制方案。《指南》规定免疫抑制每3个月评价疗效1次,无效者可选用第2次甚或第3次ATG(换ATG种属)或选用非同胞的骨髓移植治疗。国内学者基于临床观察,建议ATG治疗6个月无效后考虑再次ATG或骨髓移植,后者可能更适合国情。《指南》对大剂量CTX作为免疫抑制剂用于重型AA(初治抑或复治)治疗持否定态度(早期死亡多、深部真菌感染多、成分输血多、抗生素花费大、住院时间长);对霉酚酸酯治疗AA的作用未予肯定;对造血刺激因子(G-CSF)仅支持短疗程协同控制感染。当然,《指南》也指出,意大利Bacigalupo和英国Marsh的结果表明,G-CSF有协同免疫抑制治疗提高AA早期疗效的作用;日本Teramaura等的结果表明,G-CSF不增加AA的远期克隆演变,且可减少复发;Gluckman的一个小样本研究和EBMT的一项回顾性研究结果未得到支持G-CSF对AA有益的结论。结合中国学者的观察,长疗程(至少3个月)造血刺激因子(G-CSF/GM-CSF、EPO)可显著提高免疫抑制治疗AA的疗效。《指南》主张对非重型AA依据是否需要成分血输注或予ATG+CSA免疫抑制治疗(需要成分血者)或仅动态随访血象变化(不需要成分血者);免疫抑制治疗3个月评价一次疗效,无效者可再次上ATG。英国学者对需要成分血输注的非重型AA给予了重型AA相似的医学关注,这对国人是值得借鉴的。如果AA合并了显著的PNH克隆或有溶血证据,《指南》不推荐上ATG治疗,应先按PNH处理,佐用CSA。如果AA合并妊娠,则主要予支持治疗,最好维持血小板计数在20×109/L以上。关于AA疗效标准,《指南》明确规定:“完全有效”指脱离成分血输注后血象正常(血红蛋白含量正常、中性粒细胞超过1.5×109/L、血小板超过15×109/L);“部分有效”指重型AA脱离成分血输