黑斑息肉病简介

百科百科名黑斑息肉病是一种少见的家族遗传性疾病，遗传方式为单基因常染色体显性遗1949年Jeghers在详细观察和研究了10例PJS患者的临床表现胃肠道息肉和皮肤黏膜黑色素沉着斑点后提出该病是一种符合孟德尔遗传规律的常染色体显性遗传病。1954综合征被命名为Peutz-JeghersSyndrome(PJS)。概述黑斑息肉病是一种少见的家族遗传性疾病，遗传方式为单基因常染色体显性遗传。男女均可发病。189概述黑斑息肉病是一种少见的家族遗传性疾病，遗传方式为单基因常染色体显性遗传。男女均可发病。1896年由伦敦的一位外科医生Hutchinson首次对PJS综合征进行了报道，他发现一对孪生姐妹在口唇和口腔黏膜有咖啡色色素沉着。1921Peutz研究了一家三代7位患者，发现所有患者有皮肤色素沉着的同时还伴有胃肠道多发性息肉。1949年Jeghers在详细观察和研究了10例PJS患者的临床表现胃肠道息肉和皮肤黏膜黑色素沉着斑点后提出该病是一种符合孟德尔遗传规律的常染色体显性遗传病。由此引起了临床医生对该病的重视，1954年此综合征被命名为Peutz-JeghersSyndrome(PJS)。有关PJS发病率，国外学者报告约为1/25000，我们小组通PJS的流行病学调查发现中国PJS病率较低约1/1300000发表)这可能与患者生存的地理环境有关。临床特口唇黑PJS最显著的特征莫过于口唇黑斑。黑色素斑点在儿童时期即可出现，也有的在婴儿期就有。黑斑分布范围较广于唇，齿龈，颊黏膜，口，鼻，眼周围，在此区域内黑斑呈现点或片状;而在面颊部为碎斑；指趾的掌面呈对称性分布；阴唇及龟头亦有黑色素沉着；有人报道PJS患者的支气管黏膜也发现有黑斑存在。颊黏膜黑斑在PJS患者出生后即有，表现颜色为淡褐色1-2岁后斑点，颜色逐渐变深成为黑色斑点，此处黑斑终生不变。这些特征对于指导确诊PJS患者具有重要的临床意义。胃肠道多发息息肉可发生在小肠、结肠和胃，以小肠最为多见。此外，在输尿管、膀胱、气管等腔系器官也可存在。随着息肉的增长，可引起肠套叠和肠梗阻，严重的还可引起肠坏死。由于十二指肠的巨大息肉或十二指肠空肠套叠，表现为原因不明的腹痛，多为阵发性绞痛，可自行消失。还可引起胆道梗阻。由于息肉的大量出血，可造成病人贫血，有时还可出现急性消化道出血，病人也可出现腹泻或便秘。粪隐血实验、全消化道钡餐、钡灌肠及气钡双重造影可发现消化道息肉所造成壁充盈缺损。在CT中，PJS肿瘤表现为取代肠袢的均一肿物纤维内镜检查可进一步确诊MR的HASTE技术，可以精确地反映出PJS引起的肠套叠和肠扭转。常并发生殖器肿瘤，属于错构瘤。症状特黑斑息肉病临床症状特点具有家族遗传倾向。主要诊断依据：家族遗传病史；皮肤粘膜色素斑；胃肠道多发性息肉；息肉组织学检查属错构瘤。但其中部分患者只具有色素斑和息肉，少数仅见色素斑或仅见息肉。胃肠道多发性息肉：可发生于整个消化道，以空肠、回肠、直肠、结肠、十二指肠、胃多见。其次是盲肠、阑尾和食管，而胆囊、膀胱和尿道少见。生殖道肿瘤。其它恶性肿瘤：国内黑斑息肉病患者恶性肿瘤发生率与国外的情况相近。PJS患者最常伴发的恶性肿瘤依次为：结直肠癌、胃癌、小肠癌、宫颈癌、卵巢癌、骨肉瘤等。胰腺癌、胆管癌、乳腺癌、肺癌也都属于黑斑息肉病患者的易感肿瘤。目前尚不明确PJS患者恶性肿瘤的预后是否比相应的散发性肿瘤好。皮肤色素沉着：口周黑色素点，起初在嘴，眼和鼻孔。也出现在肛周，手指和脚趾。还可出现在直肠粘膜。较少在手和脚的背面和掌面。早期的研究认为色素沉着可随着年龄减退，但口周色素沉着持续存在。临床临床治过去认为PJS息肉癌变的可能性很小患者如不发生急腹症不需治疗。但近年来随着人们对该病认识的不断提高，发现该病息肉的癌变危险性很高而且胃肠道息肉也会导致肠套叠引起肠梗阻，所以人们认为一旦息肉诊断明确应早期干预。由于内窥镜技术的迅速发展，经内窥镜微波治疗PJS胃肠道息肉已广泛应用临床，一次可治疗50～60枚息肉。经内窥镜微波天线可直接接触息肉表面使其凝固坏死。微波治疗多发、密集、广基或细蒂小息肉尤为适合。微波还具有抗肿瘤免疫效应。近年来小肠镜技术的发明应用，极大的改善了近年来小肠镜技术的发明应用，极大的改善了PJS患者的生存质量，也丰富了该病的治疗手法，过去只有在外科手术下才能对小肠息肉进行摘除，如今在小肠镜的帮助下也可以实现，这避免了多次外科手术带来的痛苦。我们认为PJS患者应每一至三年复查和治疗一次，随着年龄的增长最好能做到每年检查一次，以便于发现新的息肉及时切除，这也是防止PJS息肉癌变的一个重要措施。通过红宝石激光和普通脉冲激光可治疗PJS的口唇黑斑。PJSPJS致病基因的研1995年有学者将PJS基因定位于1号染色体1p31-32区域，1996年Makieetal[8]又将PJS定位于D6S310和D6S311附近随后Tomlinsornetal选择了3个候选位点，1p31-32，6q25，6p11-cen，对来自英国法国和日本3个国家的34个PJS家系中100个患者45个家系中正常成员和42对配偶进行了连锁分析结果发现在1p31-32区域的Lod值几乎都是负值，但在6p11-cen区域最大的Lod值为4.16，由于家系太小又与以往的研究结果不太相近，所以他们提出PJS有遗传异质性。大量研究报道PJS易发生癌变，Hemminkietal 认为PJS是一种肿瘤易感综合征，其错构性息肉可变成腺瘤和癌因此PJS疾病基因可能是一种肿瘤抑制基因，在发生肿瘤的早期阶段的组织细胞中可出现野生型的等位基因缺失，因此他们在1997年应用比较基因组杂交(CGH)和杂合性丢失(LOH)检测的方法将PJS疾病基因定位于19p13.3区域。然后又有人在不同实验室通过不同方法对Hemminki的实验结果进行了证实。1998年Jenneetal和Hemminkietal两个小组几乎同时报道成功克隆了PJS的致病基因并将其精确定位于19号染色体短臂的13.3区带。该基因编码一种新的丝氨酸/苏氨酸激酶(serine/threoninekinaseLKB1/STK11)LKB1/STK11，基因的cDNA全长2158bp，编码区长约1302bp，由9个外显子组成分布在23kb的gDNA上。LKB1/STK11编码的丝氨酸/苏氨酸激酶与非洲爪蟾胞质内丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(XEEK1)高度同源均属于一未知信息的传导系统其激酶活性区LKB1/STK11基因的50位密码子到337位密码子之间，他是一个cAMP依赖的蛋白激酶可通过磷酸化作用来调控细胞分化。*STK11基*STK11基因突变的研Hemminkietal12个PJS家系进行连锁分析和致病基因克隆后又对12PJS系的患者进行STK11因的突变分析，结果发11例患者STK11基因突变4例无义突变，3例小片段缺失，2例大片缺失，1例单碱基插入1例错义突变，其中1例患者未发STK11基因突变。这些突变的结果都导致氨基酸的改变和终止信号的提前出现，STK11基因的翻译和转录发生异常使丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶失活。Hemminki发现11例突变中7例发生STK11基因的1外显子Jenndetal报道5PJS者3患STK11因发生移码突变，1例发生无义突变和1例大片段缺失，结果使蛋白翻译提前终止和造成蛋白质结构发生改变。NakagawaetalPCR-SSCP和DNA直接测序方法15个PJS家系患者(10个来自日5个来自高家索地区)的STK11基因9个外显子进行了研究，结果10个家系中发9个突变位点其中2个家系的患者具有相同的突变位点5个突变位点发生在6外显子内279-281密码子处因此他们认PJS在STK11基因的6外显子存在一个突变热点区。Mehennietal对分别来7个国家和地区9个PJS患者家系进行了分析，除1来自土尔其的散发性家系外其余均为多代发病家系。结果发现7个新的突变位点分别2个移码突变，1个小片段缺失，2个错义突变和2个剪接位点突变。这些突变均可使STK11蛋白活性改变或丧失。Westermanetal检测19个来自荷兰PJS患者家STK11基因9个外显子，结果表明12个新的突变位点发生12个家系PJS患者中1个突变是由碱基替换引起的无义突变，有3个因碱基缺失引起的移码突变，还有3个由碱基插入导致的移码突变，2个由单碱基替代导致的剪接位点突变和3个错义突变。STK11因在中国PJS者中的突变特征亦有报道。Lietal通过对18个家系PJS患者研究发现6家系中6STK11因产物发生改变的突变位点比较广泛2/3集中在1外显子，两代以上发病的家系突变率为66.7%，散发病例突变率为16.7在山西省晋中晋南地区和河北燕山地区收集9个PJS家系，其中3个家系PJS患者均死于结直肠癌。对其6个家系15个患者采PCRDHPLC和DNA序法STK11基因9外显子进行研究发现15患者共存在7的突变均为碱基置换导致的突变。其1个家系患者在1外显子内发生的无义突变—第37位密码子编码的氨基酸由谷氨酰胺成为终止密码；另1个家系患者在第4内含子3末端剪切位点处发生点突变—由AG变成AA使mRNA剪切位点向第5外显子延伸在339位提前出现终止密码，此突变在该家系其他3位患者中分别得到证实，同时我们在患者的息肉组织肠黏膜组织和其中一位患者的癌变组织标本中也检测出了相同的点突变，家系中的正常成员和其他家系的患者无类似突变在该家系的患者中，我们还发现在第2和第4外显子内存2错义突变4和第8外显子内2个错义突变发生1个家系中。3例散发家系的患者中1例患者在5外显子发生错义突变，其2例患者均未发现有意义的突变。我们认为中国人PJS患者STK11基因突变以点突变为主，无固定的位点和形式可分散在整个编码区。几乎所有的突变都能引起STK11基因异常剪接的位点突变，造成mRNA剪接异常出现错误的翻译信息使STK11蛋白激酶功能发生异常。无义突变和移码突变使蛋白翻译的终止信号提前出现，产生截断蛋白导致STK11蛋白激酶失活。一般认为肿瘤易感综合征与蛋白激酶活性的激活密切相关，而PJS是一种首次被发现的一种由于激酶活性失活而导致的肿瘤易感综合征，STK11基因也是第一个由于激酶活性的丧失而引起肿瘤发生的基因。由于STK11蛋白激酶的失活，PJS中野生型的等位基因发生异常引起胃肠道和非胃肠道错构瘤性息肉的形成并在多种器官发生肿瘤。*但并不是所有PJS患者都有STK11基因的突变。Jianet 通对10个PJS家系的11个患者的研究分析发现，仅有1例患者在有大片段缺失的同时还存在有一8bp的插入。Olschwaneta 研究了20个PJS家系除3个家系外其余17个家系与D19S886紧密连锁Mehenneta通过对来自4个国家的6个PJS患者家系的患者进行连锁分析，发现有一印度PJS患者家系与定位于19p13.区域的D19S880紧密连锁未发现STK11基因突变。近来的一些研究认为，LKB1/STK11基因的胚系突变可在60%家族性和50%散发性PJS患者中检测出。综合国内外有关文献，我们认为PJS患者STK11基因突变位点和形式的多样性不仅与遗传背景有关，也可能与PJS患者生存的环境有关。STK11基因的发现具有重要的临床意义。PJS家族成员更易患PJ综合征，早期切除肠息肉可延长PJS患者的生存时间，对PJS家族成员进行致病基因检测有助于及早确诊PJS患者以及对其癌变风险进行早期预测。今后今后的研究重点及展从100多年前对PJS疾病认识至今，人们对遗传性疾病和疾病与基因关系的研究取得了很大的进展。目前普遍认为PJS是具有黏膜黑色素沉着和伴有多种器官原发性息肉的一种常染色体显性遗传病，而且患者易发生多种肿瘤。LKB1/STK11在多数PJS家系中存在胚系突变，但在小部分家系患者中未发现LKB1/STK11基因突变，即PJS可能存在遗传异质性—有其他突变位点的存在，因此选择比较大的家系进行连锁分析确定新的位点克隆新的基因是有必要的。根据目前对PJS患LKB1/STK11突变研究结果。LKB1/STK11基因突变无固定的位点和形式而且存在着地域和人种的差异，但是他们的基因型和表现型之间的关系还不清楚LKB1/STK11基因的功有人认为STK11基因功能失活可能与LKB1/STK11基因启动区CpG岛的甲基化有关，也有作者认为甲基化有关，也有作者认为LKB1/STK11蛋白激酶活性可能与细胞G1期阻滞有关，还有作者认为LKB1/STK11蛋白激酶在细胞中参与了一个新的信号通路传导等。LKB1/STK11蛋白激酶到底是通过哪些方式来调控细胞的增生与分化的，他的功能改变与肿瘤的发生和发展是怎样的关系？这些都是有待解决的问题！！！总之，随着人类基因组计划和蛋白组计划的研究进展，我们相信在不久的将来人们对PJS的发病机制致病基因及其功能的研究将更加明了，相信PJS这种遗传病会向许多遗传性疾病一样在人类中消失。什么是黑斑息肉病（Peutz-Jeghers综合征）色素沉着息肉综合征（Peutz-Jeghers综合征）又称黑斑息肉病，也是一种少见的常染色体显性遗传性疾病。诊断要点：①胃肠道多发性息肉，此病患者全胃肠道，从食道到直肠均可发生息肉。②特定部位的黑斑色素。常见部位是口唇、口周、颊粘膜、肛周及手足有蓝黑色至黑色的色素沉着③有家族遗传史。④错构瘤性息肉。辅助检查主要为X线胃肠钡餐造影、纤维内窥镜等。以前的观点认为黑斑息肉病为错构瘤性，一般不会恶变。近年来发现此病的恶变率在逐年增高，约3.4％～10%的黑斑息肉患者发生恶变，恶变多发生于胃和十二指肠部位的息肉。由于息肉多散发在胃肠道的各个部位，很难通过手术将息肉全部切除。因此对无症状的患者可长期观察，当出现下列情况时可考虑手术治疗：①肠套叠；②肠梗阻；③反复发作的肠道出血；④发现单个较大的息肉或多发性息肉集中于某一肠段伴反复发作性腹部绞痛者。无上述症状者可采用平息逆转疗法进行治疗。文献摘要：黑斑息肉综合征（Peutz-Jegherssyndrome,PJS）常染色体显性遗传病，约505病人有明显家族史。主要表现为面部、口唇周围和颊粘膜的色素沉着，以及胃肠道多发息肉，病理上为错构瘤。本病于1895年首次发现，1921年荷兰Peutz报告一个家族三代中有7例多发性肠息肉伴唇颊粘膜及指、趾黑斑。1949Jeghers一进一步对本综合征1954“Peutz-Jeghers综合征”这一名称。此后又证实此种息肉属于错构瘤。1995William首先报告1例此综合征病人的息肉有恶变。Vilchis等报道，这一综合征全世界每年平均只有10例。但1987年后藤明彦收集日本文献共3551977Mcallister收集欧美文献共320例，孟荣贵等收集1985～1989年国内文献44篇共173PJS在我国并不少见。1、PJS并发症与合并症PJS随着息肉的增长，可引起肠套叠和肠梗阻，严重的还可引起肠坏死。由于十二指肠的巨大息肉或十二指肠空肠套叠，还可引起胆道梗阻。由于息肉的大量出血，可造成病人贫血，有时还可出现急性消化道出血，病人也可出现腹泻或便秘。PJS病人患多发肿瘤（甲状腺、乳腺、卵巢、睾丸）和恶性肿瘤的机会较一般人大得多，尤其女性病人易乳腺癌和妇科恶性肿瘤。PJS还易合并消化道外其他肿瘤，如直肠类癌、子宫颈腺瘤、子宫颈腺癌和腹膜的假粘液瘤。首创平息逆转疗法专业治疗肠息肉、胃息肉、胆囊息肉肠息肉、胃息肉、贲门息肉、胆囊息肉属良性肿瘤，（部分属癌前病变，或已到癌变临界状态）；以发病率高、隐蔽性强、致癌率高为特点，目前，国内外多采用手术、肠镜钳除、镭射、冷冻、烧灼、高频刀、激光、套扎、消化内科对症缓解症状等局部治疗办法。根据千余例患者临床观察；85％以上的患者，不需手术治疗，且反复手术局部治疗易引起息肉的移位再生、癌变，同时手术后并发症、后遗症严重影响患者的身体健康。 [平息逆转疗法]，以现代医学科研成果理论为依据，以祖国中医药学为基础，以息肉发展、演变、致癌过程为对象，由此开发研制的专治肠息肉、胃息肉、胆囊息肉的平息逆转系列方药；肠息平、肠息康、胆息平、胆息康、速效化息膏、平息逆转汤。经数千例患者临床使用具有息肉脱落快、脏腑功能恢复快、症状解除快、愈后不复发、防癌变无毒副作用、药性稳定等优势。[平息逆转疗法]是采用开发出的治疗肠息肉、胃息肉、胆囊息肉的特效平息逆转系列方剂，针对局部着眼全身，通过局部治疗（息肉、瘤体脱落）和整体病态因素调整，（逆转病态受损易感致息因素）防止复发、恶变，为治疗肠息肉、胃息肉、胆囊息肉这一癌前病变的顽固性疾病开创了一条新路。十几年来，已为万余例肠息肉、胃息肉、胆囊息肉患者治愈了疾病，免除了手术、反复复发、长期服药、癌变的痛苦现实。近年来，随着医疗科技的发展和大量临床研究，事实证明，肠癌、胃癌、胆囊癌的发病与息肉有直接关