基于神经递质的原发性侧视性低血压病所感的机制

基于神经递质的原发性侧视性低血压病所感的机制

交感神经是自循环系统的主要组成部分，具有多种生理功能。交感神经兴奋能引起腹腔内脏及皮肤末梢血管收缩、心搏加强和新陈代谢加速等一系列的生理反应。但其过度兴奋可导致血压上升、肾血浆流量下降、水钠潴留并激活肾素血管紧张素醛固酮系统,从而导致某些疾病的发生与发展。大量研究表明交感神经兴奋在心血管疾病、慢性肾病发生发展中起重要的作用。由此可见,对交感神经功能状态的评定是开展相关研究及进行干预效果评价的关键,本文对目前常用的交感神经功能的评价方法进行综述。1神经传递物质的检测1.1对脏器的功能检测交感神经兴奋时可分泌多种神经递质,这些递质可以随血液运输到周围循环中,所以直接测定血浆中神经递质水平是评价交感神经的重要方法。交感神经递质主要存在于交感神经轴突及末梢的大、小囊泡中,主要包括去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺;其他共分泌递质还有神经肽Y、脑啡肽、P物质、血管活性肠肽等。去甲肾上腺素自交感神经末稍释出后,一部分自突触间隙溢出进入血液,其进入血液与自血液清除之间构成一动态平衡,二者任一改变,均会影响血浆去甲肾上腺浓度,而在多数病理和生理情况下,去甲肾上腺素自血中清除速度相对恒定,故而血浆去甲肾上腺素浓度主要依赖于释放率,血浆去甲肾上腺素浓度可随交感神经系统活性增强而上升,活性下降或被阻滞而降低。血浆中肾上腺素大部分由肾上腺髓质产生,且其在血循环中亦具有快速变化,随肾上腺髓质兴奋而浓度上升,阻滞而浓度降低的特性,故可用血浆肾上腺素浓度来反映肾上腺髓质的功能。多巴胺主要存在于颅内,很少进入外周血循环,血中浓度很低。故而目前绝大多数进行交感神经系统活性研究的学者,均以血浆中去甲肾上腺素浓度作为交感神经活性的指标。Grassi等在去肾交感神经治疗高血压的研究中,通过运用高效液相色谱法测血浆中去甲肾上腺素的水平来评价交感神经的兴奋程度,其局限性表现在只能评价全身交感神经兴奋的情况。Kotanko等用精密的同位素示踪技术描记出血浆中去甲肾上腺素的微小变化,来反映肾脏局部交感神经的兴奋情况,但同位素示踪技术繁琐,复杂,较难操作。此外,神经肽Y与去甲肾上腺素共存于交感神经的节后神经元内,因此交感神经兴奋时分泌的神经肽Y的水平,也可作为交感神经功能评价的指标。国内学者黄晓伟等运用免疫组织化学方法检测左臂丛神经组织神经肽Y的百分率并对其做定量分析,间接反映交感神经的活性。此外,贺若曦等在研究不同低氧模式对大鼠交感神经活性的影响机制及其与血压变化的关系时,采用了放射免疫分析法检测血浆神经肽Y的浓度从而反映交感神经的活性。神经递质的检测具有样品处理简单、创伤小等特点,在临床上应用较广泛,但易受到检测方法及生理状态下交感神经活性的波动等因素影响,因此只能粗略反映交感神经的活性,临床上应用时,需用另外的方法进行确证。1.2对特殊器官的免疫溢出率随着同位素示踪技术以及药物动力学的深入,使得血浆去甲肾上腺素溢出率评价交感神经活性成为现实。首先将稀释至一定浓度的3H标记的去甲肾上腺素注射液注入体内,待20min后血药浓度趋于稳定时,取静脉血清测量血清中3H标记的去甲肾上腺素浓度,再根据特定公式计算可得血浆去甲肾上腺素的溢出率。虽然血浆去甲肾上腺素溢出率在反映交感神经活性准确性方面仍有不足,但可粗略反映全身交感神经总体活性。Esler等指出正常人肺的去甲肾上腺素的溢出率占血浆去甲肾上腺素溢出率的40%,肾脏占17%,肝脏占8%,心脏占3%。该团队同时指出,在高血压患者中,肺部去甲肾上腺素的溢出率占血浆去甲肾上腺素溢出率的33%,肾脏占22%,骨骼肌占20%,肝脏占9%,皮肤占5%,心脏占3%。以上研究表明在交感神经兴奋时,血浆去甲肾上腺素溢出率虽然不能反映具体器官的交感神经活性,但器官特异性的去甲肾上腺素溢出率可以一定程度上评估局部交感神经的兴奋情况。这一方法实现了在人体中评价不同器官的交感神经活性,但去甲肾上腺素的溢出率检测对检测技术要求较高,且无统一的评价标准,以及注射入体内的3H标记的去甲肾上腺素可抑制交感神经的真实活性,并易受到受试者的生理状态等多因素的影响,因而未能在临床上推广。随着研究者对检测技术及药代动力学房室模型的不断深入,去甲肾上腺素溢出率检测有望成为临床上评价交感神经活性的重要方法。2正交电位检测2.1肌肉感染后感染体验的研究肌肉交感神经电位测量来源于20世纪70年代微小神经照相术的发展,Vallbo等首先介绍了这种方法,他通过将直径为0.2mm的钨电极插入骨骼肌上的神经纤维中,来测定腓神经或桡神经等多单位的交感神经节后纤维的动作电位。因此,研究者可通过检测交感神经的动作电位来评估其兴奋性的高低。目前肌肉交感神经电位的测量已经成为交感神经功能评价的重要手段被广大的学者推崇。Jarvis等采用肌肉交感神经电位来评价孕妇早期交感神经的活性。Carter等在研究绝经前期妇女的交感神经兴奋与卵巢周期的关系时,也运用肌肉交感神经电位评价交感神经的功能。目前认为肌肉交感神经电位基本上能反映整体交感神经活动的变化,并且国内外学者在研究交感神经兴奋时,运用肌肉交感神经电位得到了较稳定的结果,所以肌肉交感神经电位检测具有广泛推广的可能。但也有学者在实验室中发现体内和体表的交感神经活性的水平并不完全一致,认为肌肉交感神经电位测量的意义离反映真正的交感神经活性还有相当的距离。2.2肾市场机械中两种情感的检测方法对于肾市目前以微小神经照相技术为基石,在动物活体上直接测量经手术分离的交感神经活性已成为现实,其中又以测量肾脏交感神经活性最为典型。肾交感神经传出纤维来自脊髓的交感神经纤维,并主要分为三条相互独立、无互补或协同关系的束支,分别支配肾小球旁器、近远曲小管和入球小动脉平滑肌细胞。DiBona等根据肾交感神经功能的这一独立特性,通过连续描记不同肾交感神经束的信号,从而得到3条神经束对不同频率的神经冲动具有不同的敏感性。因此可根据研究者的需要,选择不同交感神经传出纤维的电位变化来评价肾交感神经的功能状态。国内学者余航等在研究肾交感神经射频消融术对高血压犬交感神经活性的影响时,采用直接检测肾交感神经活性的方法,得出肾交感神经射频消融术对于高血压犬交感神经活性有明显的抑制作用。与此同时,DeAlmeidaChavesRodrigues等通过采用肾交感神经电位的变化反映肾交感神经的活性,发现Wistar大鼠子代肾交感神经活性增高可导致高血压、肾功能不全。但测量肾脏交感神经的方法是在麻醉的状况下收集的,无法反映清醒状态下的交感神经活性。最近Hamza等在C57BL/6J小鼠的肾交感神经传出纤维处植入具有电遥测仪的双极电极,可直接测量非麻醉、清醒状态下小鼠的交感神经的电位变化,此方法已克服了这一缺点。交感神经电位的检测能直接反映交感神经的活性,具有较高的特异性及精确度。然而交感神经电位的检测方法是有创性操作,只局限于动物实验,难以在临床中开展。目前学者已可直接检测活体小鼠的交感神经的电位变化,评价交感神经功能。相信随着检测技术及计算机科学的发展,交感神经电位检测方法如同心电图一样有望在人体中进行。3对交感神经代谢酶和生化指标的检测3.1去甲肾上腺素转运蛋白去甲肾上腺素的合成主要在交感神经末梢中进行,首先由酪氨酸在酪氨酸酶的催化下合成多巴胺,再经过多巴脱羧酶作用合成多巴胺,后者进入囊泡中,由多巴胺β-羟化酶催化进一步合成去甲肾上腺素,并与ATP和嗜铬颗粒蛋白结合,储存于囊泡中。去甲肾上腺素作用的消除则主要通过突触前膜的去甲肾上腺素转运蛋白对去甲肾上腺素的再摄取。当交感神经兴奋时,有关去甲肾上腺素合成的酶类及去甲肾上腺素转运蛋白的表达会增加,可通过测量这些物质间接反映交感神经的活性。我国学者富路等在研究雄激素对慢性心力衰竭雄性大鼠心脏交感神经的影响时,运用免疫组化法测定酪氨酸羧化酶来反映心脏交感神经的活性。另外周义义等运用实时荧光定量PCR检测法来检测交感神经节和心肌去甲肾上腺素转运蛋白mRNA的水平,再通过Westernblot法检测心肌去甲肾上腺素转运蛋白的表达来评价交感神经的功能情况。交感神经相关代谢酶的检测特异性较强,但此方法需分离出交感神经及相关组织,目前只能运用于实验阶段,难以在临床中开展。4特殊指标的检测血压、心率也可间接反映交感神经兴奋状况,此方法简便易行,但也受到多种因素的干扰,如副交感神经、外界环境等。Gross等对血压、心率的变化进行24h连续描记,然后对描记的图线使用波谱分析,得出G蛋白信号转导调节蛋白2基因缺陷小鼠的自主神经系统影响其血压的机制。我国学者潘丽华等在研究心力衰竭大鼠室旁核微量注射血管紧张素受体阻滞剂对肾交感神经活性的影响时,运用PowerLab8/30同步采集测动脉血压、平均动脉压和心率,从而反映交感神经的活性。最近也有许多学者运用心率、血压变异率的功率光谱分析作为交感神经兴奋的评价方法,功率光谱分析是以电子计算机为基础的技术,可在频率范围内量化血流动力学参数变异性,近年来已经建立了解释功率光谱分析数据的标准化电子计算机程序。我国学者季洪燕等应用心率变异性观察心可舒对自主神经功能紊乱的作用,得出心可舒可以明显改善自主神经功能紊乱,从而缓解患者的临床症状。国外学者Fakhrzadeh等在研究2型糖尿病患者心脏自主神经病时,运用心率变异性指标评价自主神经的活性。但最近有些学者认为运用心率变异性判断心脏的交感神经兴奋性应当谨慎,其在实验过程中发现心率变异性不是测定心交感神经活性的可靠方法,心率变异性中的高频成分和低频成分影响因素很多,不能简单地用低频成分代表交感神经活性。因此使用心率变异性中的低频成分判断交感神经兴奋性时应当谨慎,还应当有其他多指标作旁证。综上所述,交感神经功能的评价方法多种多样,目前为止,主要包括神经递质的检测、交感神经电位检测、代谢酶类及生化指标的检测和血流动力学的检测,但都难以准确反映交感神经兴奋性的水平。但是,随着测量工具和分析技术的发展,以及对交感神经活动的认识更加准确及深入,交感神经活性这一指标将会成为临床的常规检测项目,如同血压、心率一样提示人类身体功能的改变,对临床治疗起指导作用。并且,交感神经活性在心血管疾病和慢性肾脏病发生发展中有重要作用,对交感神经活性的干预很可能成为今后治疗各种相关疾病的重要靶点。3.2去甲肾上腺素在分液中的应用肾素是人体内重要生理活性物质之一,主要由肾脏球旁器的颗粒细胞合成分泌。Neumann等在研究交感神经兴奋性对慢性肾脏病发病及进展的作用时通过测定血浆肾素活性来评价肾交感神经的活性。但血浆肾素可由多种器官或组织分泌,评价交感神经活性的特异性较差,因此需联合其他指标综合评价交感神经的活性。众所周知,去甲肾上腺素可部分以游离形式存在,可与葡萄糖醛酸及硫酸盐结合成酯类由尿排出外,可通过检测尿液中去甲肾上腺素结合形式的酯类间接评价交感神经的活性。此外,1957年Armstrong等发现血液中的去甲肾上腺素在儿茶酚胺氧甲基转化酶催化下形成较稳定的香草扁桃酸(vanillylmandelicacid,VMA),后者可通过尿液排出体外,因此学者可运用电泳分析、同位素稀释法及化学方法等检测血、尿中VMA的水平,进而间接评价交感神经的活性。此方法评价交感神经活性简单易行,但可靠性差,因其可受到肾上腺素及其代谢物等多种因素影响,且尿液VMA测定易受某些食物与药物的干扰,如:进食巧克力、咖啡、香蕉、柠檬及阿司匹林和一些降压药,由于含有酚氧酸类可使结果呈假性升高。同时尿液中VMA受到昼夜变化的影响,所以临床上常常收集24h尿液予以检测。交感神经相关血尿代谢产物的检测较易得到样本,操作简单易行,可在人体实验中进行,然而易受上述多种因素的影响,需和其他指标协助评价交感神经活性。3.3碘标记的间碘苄醚心肌显像间碘苄胍是一种胍乙啶衍生物,结构上类似于去甲肾上腺素,可通过饱和携带的特异性膜转运方式进入神经末梢,并且像去甲肾上腺素一样聚集在肾上腺素能神经末梢中,与血液及心肌的去甲肾上腺素发生竞争性摄取作用,当交感神经受到刺激时,取代去甲肾上腺素而被释放入血液中。从而可通过检测碘标记的间碘苄胍的分布及其清除快慢的参数,评价交感神经的完整性及活性。有学者运用碘标记的间碘苄胍心肌显像技术,证明各种原因引起的心力衰竭、药物中毒