性激素糖尿病与女性心血管疾病

性激素糖尿病与女性心血管疾病

心血管疾病(CVD)的性别差异受到关注由来已久。绝经前的女性心血管事件发生率明显低于同龄男性，而进入围绝经期后，女性心血管事件发生率迅速升高并逐渐与男性相当。

男性衰老导致睾酮和脱氢表雄酮水平下降后，心血管事件发生亦增加。2020/11/32

糖尿病升高CVD风险在女性中较男性更为明显。

且有研究显示，2型糖尿病（T2DM）女性存在高雄激素血症，这可能是T2DM女性患者高CVD风险的原因之一。。2020/11/33性激素与心血管疾病2020/11/34

性激素在男性体内主要有睾酮，还有少量双氢睾酮、雄酮和雄烯二酮，以及少量孕激素;在女性体内主要是17β雌二醇、雌酮、孕酮、17羟孕酮和孕烯醇酮，以及少量脱氢表雄酮、雄烯二酮和睾酮。2020/11/35

性激素作用广泛，人体内大多数组织存在性激素受体，性激素通过这些受体调节组织细胞的功能和代谢，与体内糖、脂、蛋白质代谢密切相关。

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CVD是一种多因素疾病，与糖脂代谢、血压、凝血-纤溶系统的内在平衡等都存在关系。虽然其发病机制尚未完全阐明，但大量研究显示其发生常伴性激素水平变化。2020/11/37

内源性雌激素对心血管系统具有保护作用，而近年研究显示，卵巢分泌的雄激素对于女性心血管的作用也不容忽视。睾酮可直接扩张冠状动脉，改善心肌供血，在女性体内也发挥重要作用。2020/11/38

鹿特丹研究显示，无论男女，体内雄激素水平均随年龄增长而下降，且与动脉硬化发生关系密切。在≥55岁人群中，硫酸脱氢表雄酮和睾酮水平与主动脉硬化发生相关。2020/11/39

另有研究显示，男性雄激素水平下降、女性雄激素水平升高与腹型肥胖、胰岛素抵抗、T2DM、TG升高、LDL-C升高、HDL-C降低及纤溶酶原激活物抑制物-1升高具相关性，但给予外源性雄激素对血脂代谢无明显益处。2020/11/310

2007年澳大利亚一项研究评估了内源性雄激素和性激素结合蛋白(SHBG)对于女性终生心血管风险的影响，结果显示，内源性雄激素不是血hsCRP或脂蛋白的显著独立决定因素。低SHBG水平对CVD风险具独立预测价值，且在绝经过渡期对LDL-C和TG具决定性作用。2020/11/311

总体而言，当内源性性激素处于生理范围时，对于心血管系统不会产生太大不良影响，而当其平衡状态被打破后，就会造成心血管事件发生增加。2020/11/312性激素与糖尿病2020/11/313

动物研究表明，雌性患DM几率远低于雄性，雄性动物切除睾丸后，DM发病率降低，雌性动物切除卵巢后，DM发病率升高。因此，雌激素可能直接或间接改善胰岛功能。2020/11/314

流行病学研究显示，女性DM发病率低于男性，但在绝经后发病率显著升高，且胰岛素释放量仅有绝经前的一半左右。有研究显示，雌激素对β细胞具保护作用---雌激素水平降低，睾酮水平升高，则DM发病率升高。2020/11/315

雌激素水平降低2020/11/316

2013年，Appiah随访研究9.2年显示，无子宫切除或双侧卵巢输卵管切除术（BSO）、单纯子宫切除和子宫切除伴BSO者DM发生率分别为7.4、8.2和8.5/1000人年，子宫切除与DM发生间呈正相关;但在校正后，仅子宫切除伴BSO者DM风险增加。此外，绝经早(无论原因)、生殖寿命短亦与DM发生线性相关。2020/11/317

雄激素水平升高2020/11/318

大量证据显示，高雄激素血症是女性冠心病的危险因素。有研究显示，与无DM女性相比，伴T2DM女性的平均游离睾酮、硫酸脱氢表雄酮和雌二醇水平显著升高;而雌酚酮、皮质醇和SHBG水平两组间无显著差异。2020/11/319

睾酮和游离睾酮与冠心病危险因素相关，提示高雄激素血症可能是绝经女性DM与冠心病之间的关联因素。

但治疗高雄激素血症并不能促进DM女性患者心血管健康，提示高雄激素血症或许并非T2DM女性患者CVD风险升高的主要原因。2020/11/320

激素治疗对女性心血管的影响2020/11/321雄激素治疗2020/11/322

研究显示，高雄激素水平与男性、PCOS女性和滥用雄激素的运动员的CVD风险增加相关，而男性衰老后雄激素水平下降亦与高血压、DM和动脉粥样硬化相关。绝经后尤其是卵巢切除者，多存在性激素水平低且雄激素不足，与动脉粥样硬化发生率较高独立相关。2020/11/323

在低雄激素水平的老年男性中应用雄激素治疗较为普遍，且可有效改善动脉粥样硬化。近年来在绝经女性中应用雄激素越来越多，但其对老年女性的心血管益处仍不明确。有研究表明，绝经后女性血管内皮功能受损与雌激素和睾酮下降均有关，在雌激素替代治疗同时补充睾酮能更显著改善血管功能

。

2020/11/324雌激素治疗2020/11/325

2003年女性健康研究结果显示，未接受HRT的绝经女性，发生CVD事件者SHBG水平低而游离雄激素高。接受HRT的绝经女性，发生或未发生CVD事件，SHBG和游离雄激素水平无显著差异。无论是否接受HRT，绝经女性雌二醇水平与CVD风险无关。

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女性健康行动(WHI)结果显示，HRT对于绝经后健康女性CVD不仅没有保护作用，还会增加冠心病和缺血性卒中风险。近绝经时接受HRT的CVD风险降低。早期雌激素预防研究(KEEPS)也证实近绝经和绝经早期接受HRT可延缓动脉粥样硬化进展，降低CVD风险。2020/11/327

基于近年研究，雌激素应用“窗口期”理论逐渐形成。在围绝经期，HRT可有效延缓甚至逆转心血管病变进展，而进入绝经晚期，动脉粥样硬化斑块已形成，雌激素非但不能起到保护作用，反而通过扩张血管和炎症反应导致斑块脱落，引起栓塞。

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因此，2013年国际绝经协会发布共识指出，标准剂量雌激素单独应用可降低60岁以下、绝经10年以内女性的冠状动脉疾病和各种原因引起的死亡。2020/11/329激素替代治疗（HRT）2020/11/330

复习概念绝经过渡期：为绝经前从临床特征、内分泌、生物学方面开始出现趋向绝经的变化，直至最终月经时止。绝经：指最后一次月经，只能回顾性确定，当停经≧12个月，则认为卵巢功能真正衰竭，致月经最终停止。

围绝经期：指绝经过渡期至绝经后1年，其激素变化可对全身系统发生影响。2020/11/331

围绝经期的影响

近期影响：•月经改变---月经周期延长、不规则、经量减少；•血管舒缩症状---潮热、潮红、出汗；•神经精神症状---忧郁、焦虑、多疑，常伴性功能减退；•泌尿生殖道症状---阴道干燥、性交痛、尿路感染、尿失禁等。远期影响：

骨质疏松和骨折、血脂升高和心血管疾病、早老性痴呆。2020/11/332

？

对多数女性来说，若在围绝经期就开始激素补充治疗，并在有明确指征的情况下使用，潜在益处很多，风险很小！乳腺癌和绝经后HRT的相关程度仍存在争议。HRT相关乳腺癌发生的可能风险很小（小于每年0.1%，属罕见级别）。应根据围绝经期女性不同的情况、年龄及意愿选择不同的激素补充治疗方案。2020/11/3332020/11/334

HRT的适应证

•绝经相关症状（A级证据）：潮热、盗汗、睡眠障碍、疲倦、情绪不振、易激动、烦躁和轻度抑郁。•泌尿生殖道萎缩相关问题（A级证据）：阴道干涩、疼痛、排尿困难、反复性阴道炎、性交后膀胱炎、夜尿、尿频和尿急。•有骨质疏松症的危险因素及绝经后骨质疏松症（A级证据）。

绝经后患骨质疏松性骨折的危险因素包括：高龄、低体重、雌激素缺乏（45岁以前绝经或切除双侧卵巢，绝经前闭经一年以上）、骨密度低、长期低钙摄入、骨折史、骨质疏松症家族史、营养不良、体育运动不足、矫正后仍存在视力缺陷、摔倒史、吸烟、酗酒、痴呆等。2020/11/335HRT的禁忌证和慎用情况

禁忌证：

已知或可疑妊娠、乳腺癌、与性激素相关的恶性肿瘤，原因不明的阴道出血，最近6个月内患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病，严重的肝肾功能障碍，血卟啉症，耳硬化症，系统性红斑狼疮，脑膜瘤（该疾病禁用孕激素）。2020/11/336慎用情况

：

子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫内膜增生史，尚未控制的糖尿病及严重的高血压，有血栓形成倾向，胆囊疾病，癫痫、偏头痛，哮喘高催乳素血症，乳腺良性疾病、乳腺癌家族史。2020/11/337HRT方案、用药途径和药物剂量

一、方案

1、单纯雌激素

---用于已切除子宫女性。具体用药及剂量

:结合雌激素0.3-0.625

mg/d或戊酸雌二醇0.5-2

mg/d，连续应用。

2020/11/3382、单纯孕激素周期使用：用于绝经过渡期，调整卵巢功能衰退过程中出现的月经问题。具体用药：包括注射用、口服及阴道用黄体酮；醋酸甲羟孕酮、地屈孕酮。2020/11/3393、雌、孕激素联合应用---

适用于有完整子宫的女性。联合应用孕激素的目的在于对抗雌激素所致的子宫内膜过度生长。

分序贯和连续用药两种方法：2020/11/340序贯用药

是模拟正常生理周期，在使用雌激素的基础上，每月加用孕激素10-14天（每周期停用药2-7天）。因有周期性出血，适用于绝经早期或愿意有月经的女性。

2020/11/341具体用药及剂量：结合雌激素0.3-0.625mg/d或戊酸雌二醇1-2mg/d，连用21-28d，用药周期第10-14天加用地屈孕酮10～20mg/d，（或微粒化黄体酮200mg/d，或安宫黄体酮4mg/d，），停药2-7d后再开始新一周期。2020/11/342戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合制剂：该药前21片每片含戊酸雌二醇2mg，后10片另含醋酸环丙孕酮1mg；2020/11/343雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合制剂：每片含17β雌二醇1mg，共28片，后14片含地屈孕酮10mg。砖红色片为雌二醇片2mg。黄色片为雌二醇地屈孕酮片(雌二醇2mg与地屈孕酮10mg)2020/11/344

连续用药

是每日雌、孕激素均用（连续性）不停顿。此方案可避免周期性出血，适用于年龄较大或不愿意有月经的绝经后女性。2020/11/345具体用药及剂量：戊酸雌二醇1～2

mg

/d或结合雌激素0.3～0.625

mg/d，同时加用地屈孕酮5

mg

/d（或微粒化黄体酮50～100

mg

/d或服用安宫黄体酮2

mg/d或7-甲基异炔诺酮1.25

mg/d）。

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还可选用雌二醇屈螺酮片：每片含有1

mg的17β雌二醇和2

mg屈螺酮。2020/11/347

二、给药途径

口服途径

结合雌激素、戊酸雌二醇、雌三醇；乙炔雌二醇、己烯雌酚。

经皮途径

对慎用情况中尚未控制的糖尿病及严重的高血压、有血栓形成倾向、胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症者，需用激素治疗时用---雌二醇

经阴道途径

对泌尿生殖道系统症状为主诉者用---结合雌激素、普罗雌烯和雌三醇

2020/11/348三、HRT过程中的监测和注意事项

至少每年就诊一次，包括体格检查、病史的更新、相关实验室检查（肝肾功能、血糖、血脂、宫颈防癌检查）、影像学检查（盆腔超声、乳腺超声或钼靶检查、骨密度检查）以及对生活方式的探讨。

----判断激素治疗目的是否达到、有无不良反应、个体危险/受益比是否发生改变，决定是否需要继续激素治疗或调整方案。2