正确选用大环内酯类抗生素

正确选用大环内酯类抗生素余自成*译邓伟吾校*上海瑞金医院，上海200045第一个发现的大环内酯类抗生素红霉素自1952年在美国使用。其对G+球菌及致非典型肺炎病原体的抗菌作用使其成为对青霉素过敏病人上、下呼吸道及软组织感染治疗的适宜替代药物。但是，红霉素有几方面的重要缺陷，如吸收不规则，在胃酸中不稳定，消除半衰期短，胃肠道刺激及抗菌谱较窄，对流感嗜血杆菌明显地无抗菌活性。直到二十世纪八十年代中期以后，大环内酯类药物在药理及微生物学性质上才有明显改进。早期改变包括添加各种酯结构以改善吸收及胃肠道刺激，但新的化合物(如troleandomycin、红霉素乳糖酸酯、moxidectin及terdecamycin)与红霉素无明显不同。AIDS的出现，细胞内致病菌的日益普遍及1975年红霉素对军团菌感染治疗的成功重新激起人们对大环内酯类药物的兴趣，在开发过程中出现了一些具有新药动学性质的药物。耐酸水解能力较强的新大环内酯类药物有甲红霉素(克拉霉素)，阿齐霉素及地红霉素(dirithromycin)，它们已在美国获得FDA批准。1药动学对原型大环内酯核的大量化学修饰出现了新的14员环大环内酯物，它们具有类似的抗菌谱并克服了红霉素对酸不稳定，吸收不规则，消除半衰期短及胃肠道不耐受性等缺点。酸降解涉及碳6,8,9,11及12位基因，因此人们考虑对这些部位修饰来改善酸不稳定性。克拉霉素，dirithromycin及罗红霉素均为14员大环内酯物。阿齐霉素因为一个氮原子被加到15员环归到氮环化合物更合适。阿齐霉素，地红霉素及罗红霉素在C9位被修饰，克拉霉素在C6位被甲基化。经过这些结构改变，这些新的大环内酯物在其抗菌活性或药动学方面并不相同，消除半衰期，细胞内及组织内浓度有显著差异。克拉霉素吸收快速、完全。半衰期为4〜7小时，允许每日二次给药。其组织穿透性极好，在几种不同细胞能产生很高的细胞内浓度。对肾功能障碍者需要调整给药剂量。克拉霉素在肝脏被细胞色素P450(CYP)复合物代谢，其14羟基代谢物仍有抗菌活性。阿齐霉素吸收完全，血清和组织半衰期长(24〜96h)。对组织有较高亲合力；这归因于可被质子化的叔氨基的存在。在白细胞，巨噬细胞及成纤维细胞内浓度较高，且组织中浓度比血中浓度高10〜100倍。肝肾疾病患者勿需调整剂量。阿齐霉素不同于克拉霉素，对肝脏CYP无影响。Dirithromycin与阿齐霉素相似，有很长的消除半衰期(30〜44*。从胃肠道吸收后，经非酶水解被快速转换成活性代谢物erythromycylamine。尽管血清浓度低于其它大环内酯物，但组织浓度高，且消除缓慢，允许每日一次用药。Dirithromycin似乎不会产生CYP复合物。罗红霉素在血清及组织中能产生持续长时间的高浓度。其血清峰浓度特别高，总血浆浓度高于其它大环内酯物。在组织中也保持高浓度。2抗菌谱大环内酯类抗生素与70s核蛋白体的50s亚单位结合，由此抑制细菌RNA依赖蛋白的合成。其抗菌谱包括G+球菌，大多数厌氧菌特别是口腔内菌丛，及一些G+杆菌。许多G-杆菌因大环内酯类药物不能有效穿过外层膜而对其有内在耐药性。现有大环内酯类抗生素对耐甲氧西林的葡萄球菌及肠球菌均无抗菌活性。一般认为这类药物是抑菌的，但对肺炎链球菌，酿脓链球菌，无乳链球菌具有杀菌作用。中等度(MIC0.1〜1.0mg/L)及高度(MICN2mg/L)耐苄青霉素(青霉素G)的肺炎球菌通常也对红霉素耐药。克拉霉素对中度耐药的肺炎球菌保持抗菌活性，但许多对青霉素高度耐药的肺炎球菌对克拉霉素也耐药。不过，在现有的大环内酯类抗生素中，克拉霉素对肺炎链球菌的所有菌株是最有效的，一般而言，对红霉素耐药的肺炎球菌对较新大环内酯类药也耐药。在体外，克拉霉素对G+厌氧菌，沙眼衣原体，卡他摩拉克菌及嗜肺军团病菌有良好抗菌活性，但其活性大致与红霉素对流感嗜血杆菌及副流感嗜血杆菌抗菌活性相同，因与其抗菌活性代谢物在体内的协同作用及抗生素后效应(PAE)导致其临床疗效与体外活性的差异，使得常规药敏试验低估了克拉霉素的作用强度。克拉霉素对细胞内嗜肺军团病菌有很强活性。在体外及体内对鸟分支杆菌均有抗菌活性。克拉霉素证明对其它分支杆菌如龟子支杆菌，海鱼分支杆菌及麻风杆菌也有抗菌活性。对幽门螺旋菌及Borreliaburgdorferi也有抗菌活性。与克拉霉素相比，阿齐霉素对G-杆菌特别是流感嗜血杆菌及肠杆菌有更强的抗菌活性。对沙眼衣原体，嗜肺军团病菌及鸟分支杆菌细胞内复合物(MAC)活性与克拉霉素相似。阿齐霉素与红霉素及克拉霉素不同，对沙门氏菌，志贺菌及大肠杆菌有抗菌活性。Dirithromycin体外抗菌活性类似于红霉素，包括对流感嗜血杆菌活性弱。对几种幽门螺旋菌菌株有强的活性，对沙眼衣原体的抗菌活性与红霉素相仿。3不良反应临床疗效研究提供了最重要的不良反应信息。阿齐霉素不良反应总发生率约为12%，报道最多的是腹泻(3.6%)，恶心(2.5%)及腹痛(2.5%)，还有头痛、眩晕(1.3%)及轻度转氨酶升高(1.5%)。临床试验报道克拉霉素不良反应总发生率为4〜30%，有些报道凝血酶原时间延长，高胆红素血症，肝肿大及肝值升高。克拉霉素不良反应发生率(19%)的明显低于红霉素(35%)。大环内酯类药物能与某些部位受体相互作用。如胃肠道能动性受体，肝脏CYP受体及某些听觉受体。克拉霉素增加受CYP代谢药物包括特非那丁，astemizole，茶碱，口服抗凝药，地戈辛、麦角胺、环抱菌素、苯妥英及卡马西平的血清浓度。对茶碱影响的临床意义已引起人们注意。Dirithromycin或erythromycylamine均不与CYP结合，因此可能不会干扰由此系统代谢药物的活性。当红霉素或克拉霉素与特非那丁同时用药时会导致QT间期延长及torsadepointes出现。大环内酯类药物对肝CYP的抑制作用会导致特非那丁出现高的血浆浓度。曾有报道在接受大剂量克拉霉素治疗MAC的病人，出现与用量有关的听力损失。Wallace等观察老年慢性分支杆菌感染性肺病患者对大剂量克拉霉素不能耐受，大多数不良反应是由于这些病人体重轻及肾功能障碍。将大剂量克拉霉素用于MAC和晚期瘦弱者HIV，不论肾功能是否正常，血清药物浓度均升高，克拉霉素与听觉受体的相互作用会导致与剂量有关的听力丧失。阿齐霉素及克拉霉素似乎不会影响叠氮胸苷(zidovudine)的药动学。将大剂量克拉霉素用于妊娠动物，使猴胎儿生长迟缓，小鼠胎儿腭裂，大鼠心血管异常。阿齐霉素在妊娠动物尚未见产生异常情况。4疗效4.1链球菌性咽炎青霉素疗效好、价格低，已成为链球菌性咽炎治疗的首选药物。临床研究显示，对6内酰胺酶稳定的药物能较有效地清除酿脓链球菌，但临床意义尚不清楚。大环内酯类药物是对6 内酰胺类药物过敏病人的好的选择，且红霉素是具有最佳成本效益的选择。克拉霉素对G +球菌的活性较红霉素好，胃肠道刺激小能被更好地耐受，但价格昂贵。Dirithromycin可以每日一次给药，血浓度高，胃肠道刺激小，价格低，可能是一适宜的替代药物，但细菌活愈率低于红霉素。阿齐霉素治疗成人链球菌性咽炎似乎可与青霉素V相比。因此，若使用大环内酯类药物，红霉素是很好的选择，对红霉素不耐受的病人，克拉霉素或阿齐霉素可作为替代药物。4.2窦炎成年人急性细菌性窦炎通常由肺炎链球菌，流感嗜血杆菌及厌氧菌感染所致。金黄色葡萄球菌，化脓葡萄球菌及卡他摩拉克菌则较少见。新的大环内酯类药物在治疗细菌性窦炎方面并不明显优于阿莫西林。通过对照试验，证实克拉霉素与阿莫西林等效。阿齐霉素治疗急性窦炎病人与阿莫西林及克拉霉素等效。4.3急性中耳炎急性中耳炎最常见的病原体为肺炎链球菌，流感嗜血杆菌及卡他摩拉克菌。流感嗜血杆菌及卡他摩拉克菌的6内酰胺酶产酶株的数量增加促使许多临床医生考虑其它药物替代阿莫西林。肺炎链球菌对青霉素耐药发生率增加也必须予以考虑。早期的多中心研究显示，克拉霉素10天疗程的用药方案与阿莫西林、阿莫西林一一克拉维酸及希克劳的10天疗程比较在治疗急性中耳炎方面同样安全、有效。Girard等证实，阿齐霉素及克拉霉素均以能有效清除实验诱导的肺炎链球菌中耳感染。较近期研究提示，甚至更短疗程如克拉霉素5天及阿齐霉素3天治疗急性中耳炎也有效。一项研究显示，阿齐霉素治疗较希克劳治疗的复发率低。Alper等发现，克拉霉素清除动物(chinchillas)中耳高耐青霉素肺炎链球菌较阿莫西林有效。阿齐霉素及克拉霉素均适于治疗急性中耳炎的大环内酯类抗生素。4.4支气管炎急性支管炎是气管支气管的炎性病变，通常为病毒感染。鼻病毒、流感病毒、腺病毒肺炎、支原体肺炎、衣原体及卡他摩拉克菌多见于急性支气管炎。继发肺炎链球菌、流感嗜血杆菌的作用尚不清楚。因此，对无其他病变病人使用抗生素治疗急性支气管炎并无明确益处。不过，本来有慢性疾病患者抗生素可能会改善症状，若使用抗生素，应使用大环内酯类，而不是6内酰胺类。红霉素、克拉霉素及阿齐霉素均是合理的选择。慢性支气管炎临床表现有咳嗽，咯痰，每年至少3个月连续2年。这些症状通常是由于慢性支气管刺激导致气道炎性改变所致。对于慢性支气管炎的急性加剧，病员有痰量增多和/或出现脓痰者短期使用抗生素治疗是有益的。所选择的任何抗生素其抗菌谱应包括流感嗜血杆菌。克拉霉素及阿齐霉素均可有效治疗慢性支气管炎的急性发作，为头抱菌素类的合理替代药物。4.5社会获得性肺炎对社会获得性肺炎治疗通常是凭经验的，可能查不到病原微生物，或者只是在治疗数天后才被鉴定。较新的大环内酯类药物对社会获得性肺炎的多数病原菌有抗菌活性，包括肺炎链球菌，流感嗜血杆菌，卡他摩拉克菌，肺炎支原体，嗜肺军团病菌及肺炎衣原体。临床研究表明，克拉霉素治疗社会获得性肺炎与红霉素等效。阿齐霉素治疗社会获得性肺炎同样有效，短程(500mg/d,3天)治疗的疗效与克拉霉素(250mg,每天二次，10天)相同。但阿齐霉素血浓度较低，因此对可能伴有菌血症的肺炎链球菌性肺炎的使用问题引起关注。若怀疑为肺炎链球菌肺炎，我们推荐使用克拉霉素。不推荐使用Dirithromycin作下呼吸道感染的经验治疗。因为对流感嗜血杆菌作用弱。自七十年代中期以来，嗜肺军团病菌一直被认为是社会及医院获得性肺炎的病因。它能够在细胞内繁殖，因此使用在细胞内产生足够浓度的药物才能进行有效治疗。Hamedani等证实，克拉霉素能有效治疗军团病。动物实验表明，阿齐霉素可能比克拉霉素更有效。若能证实或极怀疑为军团菌感染，阿齐霉素或克拉霉素将是红霉素适宜的替代药。4.6其它感染Borreliaburgdorferi在美国，蜱传染性螺旋体病可能是最常见的蜱传播的传染病。由burgdorferi包裹体感染所致，关节炎是其极常见的长期表现。在有限的临床观察中，阿齐霉素似乎可有效治疗蜱传染性螺旋体病。但有项研究报道，阿齐霉素不如阿莫西林。体外及动物资料显示，克拉霉素在临床上可能有效，但人体资料极少。因此，选择阿齐霉素或克拉霉素治疗蜱传染性螺旋体病，最佳剂量及持续时间仍凭主观推测。性传播性疾病或许较新的大环内酯类药物最重要新用途之一是治疗沙眼衣原体。迄今尚无单剂量治疗无并发症尿道炎/子宫颈炎的报道。阿齐霉素细胞内浓度高，消除半衰期长，可以短程治疗。单剂量给药1g衣原体尿道炎及子宫颈炎与强力霉素7天疗程同样有效。单剂量治疗解决了非依从性问题。阿齐霉素治疗淋病作用不明确。1g单剂量无明显疗效。2g单剂量似乎有效，但有明显胃肠道不良反应。尽管阿齐霉素价格较强力霉素贵，但对有非依从性问题的群体，使用前者治疗可能具有更好的成本效益。4.6.3幽门螺旋菌幽门螺旋菌与消化性溃疡病的关系现已非常明确，可靠证据提示，根除致病菌可改变消化性溃疡的自然进程。克拉霉素及阿齐霉素对幽门螺旋菌有很好的体外抗菌活性。但阿齐霉素单用治疗时，受出现治疗后高水平耐药的限制。克拉霉素单用治疗的细菌清除率也低，但与奥美拉唑合用，清除率明显提高。早期治疗以清除幽门螺旋菌具有很好成本效益，极值得推荐。4.6.4分支杆菌属播散性MAC在晚期AIDS常见。对MAC治疗似乎可改善生存，临床症状通常可经有效治疗而改善。MAC对大多数抗结核药物耐药，直到二十世纪八十年代末期尚无药物证明确实有效。有效方案使用包括新大环内酯类药物，氨基糖甙类，利福霉素及喳诺酮类药物。克拉霉素及阿齐霉素对MAC有效是新的大环内酯类药物另一令人兴奋应用方面。它们能分布到MAC存在的细胞内空间。克拉霉素已证实对MAC有一致临床活性。Young等研究证明，单用阿齐霉素口服对伴有MAC菌血症的AIDS病人有效，但因出现耐药菌株而不推荐单用。在AIDS病人，克拉霉素及阿齐霉素均已显示可有效预防播散性MAC。龟分支杆菌对抗菌药物耐药，治疗选择有限且可能有毒性。克拉霉素对龟分支杆菌的抗菌活性较红霉素或阿齐霉素强，已成功地用于治疗播散性皮肤病。克拉霉素及阿齐霉素在治疗麻风杆菌方面均可能有潜在应用前景。动物