第二章 药效学

第二章药效学1第1页，课件共65页，创作于2023年2月药物作用的性质（NatureofDrugaction)药物作用(action)是指药物与生物体作用部位(靶位)反应的过程，如去甲肾上腺素与血管平滑肌α受体结合。药物效应(effect)则是指这种反应过程的结果，如去甲肾上腺素与血管平滑肌α受体结合后所引起的血管收缩，血压升高。在药理学实际应用中两者常常相互通用，二者既有区别又有联系。一、药物的基本作用和效应

（EssentialActionandEffectofDrug）2第2页，课件共65页，创作于2023年2月药物作用的性质（NatureofDrugaction)兴奋(excitation)指能提高机体器官组织功能的效应。如心率增加、血压上升、酶活性增强等。抑制(inhibition)

指能降低机体器官组织功能的效应。如心率减慢、血压下降、酶活性减弱等。兴奋和抑制在一定条件下可以相互转化，过度兴奋，如持续惊厥，则可导致中枢衰竭甚至死亡。一、药物的基本作用和效应

（EssentialActionandEffectofDrug）3第3页，课件共65页，创作于2023年2月兴奋和抑制的转化镇静（sedation）安定（stability）催眠（hypnosis）麻醉（anesthesia）麻痹（paralysis）死亡（death）死亡（death）惊厥（convulsion）痉挛（spasm）亢进（excessive）激动（agitation）提神（refreshment）正常水平4第4页，课件共65页，创作于2023年2月药物作用的方式（FashionofDrugAction）局部作用(localaction)指药物在用药部位产生的作用。全身作用(generalaction)指药物自用药部位吸收入血后分布到全身而产生的作用，也称吸收作用（absorptiveaction）或系统作用（systemicaction）。一、药物的基本作用和效应

（EssentialActionandEffectofDrug）5第5页，课件共65页，创作于2023年2月药物作用的选择性（SelectivityofDrugAction）选择性(selectivity)指在治疗剂量时，药物吸收入血后常只选择性地作用于某一个或几个器官组织的靶位，而对其它器官组织的靶位不发生作用。特点：①有高低之分；②有相对性;产生机制：①药物的化学结构与机体靶位结构的吻合程度；②药物在靶位的浓度和靶位的数量。药物的选择性可作为药物分类和临床用药的依据。一、药物的基本作用和效应

（EssentialActionandEffectofDrug）6第6页，课件共65页，创作于2023年2月药物作用的两重性（BifariousofDrugAction）治疗作用(therapeuticaction)指能改善患者异常的生理、生化功能或病理过程，使身体状况恢复正常的作用。它又分为对因治疗和对症治疗。不良反应(adversereaction)凡是不符合用药目的并给病人带来不适或痛苦的有害反应，统称为不良反应。一、药物的基本作用和效应

（EssentialActionandEffectofDrug）7第7页，课件共65页，创作于2023年2月药物作用的两重性（BifariousofDrugAction）对因治疗(etiologicaltreatment)

指应用药物消除致病因子，以彻底治愈疾病，亦称治本。如化学治疗（chemotherapeutictherapy）、替代疗法(replacementtherapy)，亦称补充疗法(supplementarytherapy)即属对因治疗。对症治疗(symptomatictreatment)

指应用药物改善症状，亦称治标。如退热、止痛、平喘、解痉等。一、药物的基本作用和效应

（EssentialActionandEffectofDrug）8第8页，课件共65页，创作于2023年2月药物作用的两重性（BifariousofDrugAction）不良反应(adversereaction)

的特点：任何药物都有一定的不良反应。多数不良反应是可预知的，也有些不良反应是预先不知道的。某些药物产生的不良反应是难以恢复的，由此造成的疾病称为药源性疾病(druginduceddisease)。一、药物的基本作用和效应

（EssentialActionandEffectofDrug）9第9页，课件共65页，创作于2023年2月不良反应(adversereaction)

的严重表现：神经系统：耳聋、周围神经炎、锥外反应等。心血管系统：心律失常、阿斯综合征。消化系统：消化道溃疡或出血、穿孔、肝损害。泌尿系统：肾损害、结石。血液系统：血细胞减少、造血功能障碍。呼吸系统：支气管哮喘。运动系统：骨质疏松、股骨头坏死。一、药物的基本作用和效应

（EssentialActionandEffectofDrug）10第10页，课件共65页，创作于2023年2月药物作用的两重性（BifariousofDrugAction）不良反应(adversereaction)按性质分为：副作用(sidereaction)毒性反应(toxicreaction)变态反应(allergicreaction)继发反应(secondaryreaction)后遗效应(residualeffect)三致反应一、药物的基本作用和效应

（EssentialActionandEffectofDrug）11第11页，课件共65页，创作于2023年2月副作用(sidereaction)指药物在治疗量时出现的与治疗目的无关的作用。副作用和治疗作用不是固定不变的，常随着治疗目的改变而发生转换。副作用一般症状较轻，对机体危害不大，病人尚可耐受，且采取一定措施是可以减轻或避免的。一、药物的基本作用和效应

（EssentialActionandEffectofDrug）12第12页，课件共65页，创作于2023年2月毒性反应(toxicreaction)指对机体器官组织产生功能或器质性的损害，一般比较严重，有的尚可危及生命。大多是因用量过大、用药时间过长、个别敏感性过高或有肝肾疾患者。根据出现的快慢，毒性反应可有急性（acutetoxicity）和慢性（chronictoxicity）之分。应采取必要的措施防止或减轻发生。一、药物的基本作用和效应

（EssentialActionandEffectofDrug）13第13页，课件共65页，创作于2023年2月变态反应(allergicreaction)指某些药物引起少数过敏体质者所产生的免疫反应，也称过敏反应(anaphylacticreaction)。反应的严重程度差异很大，重者丧命。与毒性反应不同，其发生和用药剂量无关。不可预知。事先做过敏试验，阳性者应严禁使用。有用药过敏史者慎用。一、药物的基本作用和效应

（EssentialActionandEffectofDrug）14第14页，课件共65页，创作于2023年2月继发反应(secondaryreaction)指药物治疗作用之后所产生的不良后果，又称为治疗矛盾。后遗效应(residualeffect)

停药后血药浓度降到阈值以下时所残存的药理效应。一、药物的基本作用和效应

（EssentialActionandEffectofDrug）15第15页，课件共65页，创作于2023年2月三致反应致畸胎（teratogenesis），发生在器官水平。致癌（carcinogenesis），发生在细胞水平。致突变（mutagenesis），发生在染色体水平。三致反应属慢性毒性一、药物的基本作用和效应

（EssentialActionandEffectofDrug）16第16页，课件共65页，创作于2023年2月概念（Conception）在一定范围内，随着药物剂量增加，药物效应也相应增加，这种关系称为量效关系(dose-effectrelationship)。超出这一范围就会引起质的变化，如产生中毒反应。由于药物剂量的大小与血药浓度成比例，故在药理研究中，也常用浓度-效应关系。二、药物的量效关系

（Dose-EffectRelationshipofDrug）17第17页，课件共65页，创作于2023年2月剂量（Dose）即临床所用药物的分量，按所用剂量与药效的关系可将剂量分为下列几种：无效量(ineffectivedose)：不出现药效的过小剂量；阈剂量(thresholddose)：刚刚能引起药效的剂量，亦称最小有效量(minimaleffectivedose)；治疗量(therapeuticdose)：大于阈剂量能产生治疗效果而又不致引起毒性反应的剂量，亦称常用量；二、药物的量效关系

（Dose-EffectRelationshipofDrug）18第18页，课件共65页，创作于2023年2月剂量（Dose）极量(maximaldose)：较治疗量大，比最小中毒量小，是国家药典规定允许使用的最大剂量；中毒量(toxicdose)：超过极量而引起毒性反应的剂量。其中引起中毒的最小剂量称之为最小中毒量(minimaltoxicdose)；致死量(lethaldose)：导致中毒而致死的剂量。二、药物的量效关系

（Dose-EffectRelationshipofDrug）19第19页，课件共65页，创作于2023年2月量效曲线（DoseEffectCurve）是以药物的剂量或浓度为横坐标，药物的效应为纵坐标作图,表示剂量与效应之间关系的曲线，亦称剂量-反应曲线(dose-responsecurve)。包括有两种反应曲线，量反应曲线和质反应曲线。二、药物的量效关系

（Dose-EffectRelationshipofDrug）20第20页，课件共65页，创作于2023年2月量效曲线（DoseEffectCurve）

量反应曲线(gradedresponsecurve)：凡能用数量分级或最大反应百分率表示的药物效应曲线称量反应曲线。在普通坐标中量反应曲线为不对称曲线。若横坐标改用对数剂量表示，该曲线则呈对称的S型.二、药物的量效关系

（Dose-EffectRelationshipofDrug）21第21页，课件共65页，创作于2023年2月二、药物的量效关系

（Dose-EffectRelationshipofDrug）EDABEmaxEmax½Emax½EmaxE%ABEmaxEmax½EmaxlogD图量反应的量效曲线22第22页，课件共65页，创作于2023年2月量效曲线（DoseEffectCurve）从量反应曲线上，可得到：最大效应(maximaleffect,Emax)：指量反应当中的最大效应，即使继续增加剂量(或浓度)，药效也不再提高，又称效能(efficacy)；效价强度(potency)：引起同等效应(50%最大效应)的剂量或浓度，其数值越小，强度越大，又称等效剂量(equivalentdose)。比较两药的效应大小，可通过效价强度和效能两方面进行。二、药物的量效关系

（Dose-EffectRelationshipofDrug）23第23页，课件共65页，创作于2023年2月量效曲线（DoseEffectCurve）

质反应曲线(quantalresponsecurve)：凡用阳性或阴性、全或无出现频数的百分率表示的药物效应称为质反应曲线。在普通坐标中，曲线为常态分布曲线。若以累加阳性反应率作图，曲线则呈对称的S型。二、药物的量效关系

（Dose-EffectRelationshipofDrug）24第24页，课件共65页，创作于2023年2月二、药物的量效关系

（Dose-EffectRelationshipofDrug）RDR%ED50½EmaxD图质反应的量效曲线常态分布曲线累加分布曲线25第25页，课件共65页，创作于2023年2月量效曲线（DoseEffectCurve）从质反应曲线上，可得到：半数有效量(medianeffectivedose,ED50)，使半数群体产生药效或某一反应的剂量称之；由此得到其他参数。二、药物的量效关系

（Dose-EffectRelationshipofDrug）26第26页，课件共65页，创作于2023年2月量效曲线（DoseEffectCurve）半数致死量(medianlethaldose,LD50)，使半数群体死亡的剂量。治疗指数(therapeuticindex,TI)，即TI=LD50/ED50，安全指数(safetyindex)=LD5/ED95安全界限(safetymargin)=(LD1-ED99)

/ED99×100%安全范围(rangeofsafety)：最小有效量与最小中毒量之间的距离。4种表示药物安全性的参数，其数值越大越安全。二、药物的量效关系

（Dose-EffectRelationshipofDrug）27第27页，课件共65页，创作于2023年2月概念（Conception）一般来说，给药后药物的效应可随时间推移，要经历一个从无到有，又从有到无的动态变化过程，称为时效关系。若以时间为横坐标，药物效应为纵坐标作图，即可得到时效曲线(time-effectcurve)。三、药物的时效关系

（Time-EffectRelationshipofDrug）28第28页，课件共65页，创作于2023年2月三、药物的时效关系

（Time-EffectRelationshipofDrug）ET起效时间疗效维持时间作用残留时间中毒效应有效效应最大效应时间图一次用药后的药效时间曲线29第29页，课件共65页，创作于2023年2月概念（Conception）由时间效应曲线上可知：潜伏期：从给药开始至起效；持续期：从起效至最大效应，又从最大效应到效应消失；残留期：从效应消失至药物在体内完全消除。不能代替血药浓度曲线。三、药物的时效关系

（Time-EffectRelationshipofDrug）30第30页，课件共65页，创作于2023年2月药物效应的时间过程

(TimeCourseofDrugeffect)即刻效应(immediateeffects)：给药后药物较快生效。大多数药物属于此类。延迟效应(delayedeffects)：给药后需经数日才生效。如口服抗凝血药。累积效应(cumulativeeffects)：连续用药后药物在体内蓄积而产生的效应，多数是毒性效应。如氨基糖苷类的耳、肾毒性。三、药物的时效关系

（Time-EffectRelationshipofDrug）31第31页，课件共65页，创作于2023年2月概念（Conception）药物结构与药物活性（效应和毒性）之间的关系，称为构效关系。化学结构相似的药物可通过同一作用机制产生相似的作用（拟似药）或相反的作用（拮抗药）。改变药物化学结构（基本骨架、侧链长短、立体异构、几何异构）可改变药物的理化特性、体内过程、效应性质、作用强度、毒性等。四、药物的构效关系

（Structure-ActivityRelationshipofDrug）32第32页，课件共65页，创作于2023年2月基本结构改变（ChangesofBasicStructure）四、药物的构效关系

（Structure-ActivityRelationshipofDrug）乙酰胆碱acetylcholineH3C-C-O-CH2-CH2-N+CH3CH3CH3O氨甲酰胆碱carbacholineH2N-C-O-CH2-CH2-N+CH3CH3CH3OH3C-CH

CH-CH2-N+CH3CH3CH3CH2-CH2毒蕈碱muscarineO33第33页，课件共65页，创作于2023年2月基本结构改变（ChangesofBasicStructure）四、药物的构效关系

（Structure-ActivityRelationshipofDrug）乙酰胆碱acetylcholineH3C-C-O-CH2-CH2-N+CH3CH3CH3O丙胺太林probanthineH

C-O-CH2-CH2-N+C3H7CH3C3H7OO34第34页，课件共65页，创作于2023年2月侧链长短改变（ChangesofSide-chain）四、药物的构效关系

（Structure-ActivityRelationshipofDrug）猫颈上交感神经节阻断猫颈前肌神经肌肉接头阻断35第35页，课件共65页，创作于2023年2月光学异构体（opticalisomer）四、药物的构效关系

（Structure-ActivityRelationshipofDrug）CH3C-COOHHCH3OHC-COOHCH3CH3OR-萘普生（R-naproxen）S-萘普生（S-naproxen）活性强活性弱36第36页，课件共65页，创作于2023年2月几何异构体（geometricisomer）四、药物的构效关系

（Structure-ActivityRelationshipofDrug）C=CHOE-己烯雌酚（trans-diethylstilbestrol）H5C2C2H5OHZ-己烯雌酚（cis-diethylstilbestrol）C=CHOH5C2C2H5OH无活性有活性37第37页，课件共65页，创作于2023年2月概念（Conception）研究药物效应是如何产生的称为药物作用机制。分为非特异性药物（specificdrug）作用机制和特异性药物（nonspecificdrug）作用机制。五、药物的作用机制

（MechanismofDrugAction）38第38页，课件共65页，创作于2023年2月非特异性药物作用机制（MechanismofNonspecificDrugAction）主要借助于药物的理化特性发挥药效脂溶性——液体石蜡（润便）渗透压——甘露醇（脱水、导泻）酸碱中和——抗酸药（中和胃酸）络和反应——二巯基丁二酸钠（络和重金属）烷化反应——烷化剂（DNA，RNA链断裂）五、药物的作用机制

（MechanismofDrugAction）39第39页，课件共65页，创作于2023年2月特异性药物作用机制（MechanismofSpecificDrugAction）与机体生物大分子的活性基团（靶点target）结合，产生药物效应。绝大多数药物属于此类。机体内的靶点大致分布在受体、离子通道、酶、载体、G蛋白、基因等。五、药物的作用机制

（MechanismofDrugAction）40第40页，课件共65页，创作于2023年2月特异性药物作用机制（MechanismofSpecificDrugAction）受体：Ach,NA,DA,His,Opi受体等。离子通道：Na+、K+、Ca+、Cl-通道等。酶：CYP、ACE、PDE、PKC、AChE等。载体：质子泵、Na+/K+泵等。G蛋白：是受体和效应蛋白之间的转导蛋白。基因：基因药物。五、药物的作用机制

（MechanismofDrugAction）41第41页，课件共65页，创作于2023年2月概念（Conception）受体(receptor)是位于生物膜上具有识别、结合特异生物活性分子（内源性和外源性），介导细胞信号转导，产生后续生物效应的蛋白分子。能与受体结合的物质称为配体（ligand）。六、受体理论（TheoryofReceptor）42第42页，课件共65页，创作于2023年2月受体的发现（DiscoveryofReceptor）1878年Langley在研究阿托品与毛果芸香碱、烟碱与箭毒的拮抗作用时提出药物可直接作用于细胞上某些成份，这些成份为“接受物质”（receptivesubstance）1913年Ehrlich在研究抗锥虫药作用时，提出锥虫体内存在着特异的受体（receptor）。1914年Dale将Ach受体分为M和N两大类。1948年Ahlquist将NA受体分为α和β两大类。六、受体理论（TheoryofReceptor）43第43页，课件共65页，创作于2023年2月受体的特性（CharacteristicsofReceptor）六、受体理论（TheoryofReceptor）敏感性

(sensitivity)：亲和性

(affinity)立体特异性

(specificity)：竞争性

(competitivity)：饱和性

(saturability)：可逆性

(reversibility)：多样性

(multiplevariation)调节性

(regulativity)：44第44页，课件共65页，创作于2023年2月受体的特性（CharacteristicsofReceptor）敏感性(sensitivity)：受体分子在细胞中的含量甚微，1mg组织中只含1×10-14mol左右。多数配体在极低的浓度(1×10-12mol～1×10-9mol)下即可产生药理效应。亲和性(affinity)：受体对配体的亲和力相当强，其表观解离常数Kd一般在nmol/L水平。六、受体理论（TheoryofReceptor）45第45页，课件共65页，创作于2023年2月受体的特性（CharacteristicsofReceptor）立体特异性(specificity)：受体的立体构型对相同配体的不同光学异构体的反应不同。竞争性(competitivity)：不同的配体可以与同一受体发生竞争性结合。饱和性(saturability)：受体数目有限，与高浓度配体的结合具有饱和性。六、受体理论（TheoryofReceptor）46第46页，课件共65页，创作于2023年2月受体的特性（CharacteristicsofReceptor）可逆性(reversibility)：配体可与所结合的受体解离。多样性(multiplevariation)：分布于不同细胞的同一类型受体可以有多种亚型。调节性(regulativity)：受体的数量或反应性常常受配体的影响出现数量和亲和力的变化。六、受体理论（TheoryofReceptor）47第47页，课件共65页，创作于2023年2月受体与配体的结合

（BindingofReceptorandLigand）共有８种作用力共价键不可逆结合离子－离子键可逆结合离子－偶极键可逆结合偶极－偶极键可逆结合氢键可逆结合电荷转移可逆结合范德华引力可逆结合疏水键可逆结合六、受体理论（TheoryofReceptor）48第48页，课件共65页，创作于2023年2月受体的类型（TypeofReceptor）根据受体存在部位分类：细胞膜受体：Ach,NA,DA,Opi,His,Ins等。细胞浆受体：ACH,SH等。细胞核受体：TH。六、受体理论（TheoryofReceptor）49第49页，课件共65页，创作于2023年2月受体的类型（TypeofReceptor）根据信息转导过程分为4类：G蛋白偶联受体(G-proteincoupledreceptor)：属于此类的受体最多，数十种神经递质及多肽激素类，如Ach,NA,DA,5-HT,Opi,PG等。离子通道型受体(Channel-linkedreceptor)：如N-Ach-Na+,GABA-Cl-等。酪氨酸激酶受体(Tyrosinekinase-linkedreceptor)：如Ins，GF等。调节基因表达受体(Regulategenetranscriptionreceptor)：如ACH,TH等。六、受体理论（TheoryofReceptor）50第50页，课件共65页，创作于2023年2月受体后的信息转导（SignalTransductionofPost-receptor）环磷腺苷(cAMP)：促进ATP水解而使胞内cAMP增加；使细胞功能增强。环磷鸟苷(cGMP)：促进GTP水解而使胞内cGMP增加；使细胞功能减弱。肌醇磷脂(phosphatidylinositol)：激活PKC，使许多靶蛋白磷酸化而产生诸如腺体分泌、血小板聚集、中性粒细胞活化及细胞生长、代谢和分化等效应。钙离子(Calciumions)：促进其他信息传递蛋白及效应蛋白活化。许多药物通过影响胞内Ca2+而发挥其药理效应。六、受体理论（TheoryofReceptor）51第51页，课件共65页，创作于2023年2月受体的调节（RegulationofReceptor）向上调节(Up-regulation)：长期使用阻断剂受体数目可增加，敏感性增强。向下调节(Down-regulation)：长期使用激动剂受体数目可减少，敏感性减弱。同种调节(Homospecificregulation)：配体作用于受体，使自身受体发生调节。多数受体可发生。异种调节(Heterospecificregulation)：配体作用于受体，使其他受体发生调节。如TH,ACH,SH可调节β受体，GABA可调节BDZ受体等。六、受体理论（TheoryofReceptor）52第52页，课件共65页，创作于2023年2月药物与受体反应动力学

（DynamicsofDrugandReceptorReaction）药物与受体的结合按质量作用定律有如下反应式：

K1αD+RDRE(1)K2式中D为药物，R为游离受体，DR为药物受体复合物，E为效应，α为内在活性(intrinsicactivity)。六、受体理论（TheoryofReceptor）53第53页，课件共65页，创作于2023年2月药物与受体反应动力学（DynamicsofDrugandReceptorReaction）反应平衡时，解离常数Kd等于：

K2[D][R]Kd==(2)K1[DR]六、受体理论（TheoryofReceptor）54第54页，课件共65页，创作于2023年2月药物与受体反应动力学（DynamicsofDrugandReceptorReaction）设受体总数为[RT],应为游离受体[R]和结合受体[DR]之和，即[RT]=[R]+[DR]。因为只有全部受体被结合时，即[DR]=[RT]，才能产生最大效应(Emax)。代入(2)式后再整理，得：

E[DR][D]==(3)Emax[RT]Kd+[D]此为药物与受体反应的基本公式——Langmuir公式。六、受体理论（TheoryofReceptor）55第55页，课件共65页，创作于2023年2月药物与受体反应动力学（DynamicsofDrugandReceptorReaction）设[DR]/RT=r（r为药物受体结合百分率）,得：

r[D]=Kd(4)1－r若50%受体被结合时，(3)式变成Kd=[D]。Kd就表示为药物与受体的亲和力(affinity)，单位为mol。Kd越大，表示药物浓度越大，说明亲和力越小，二者呈反比。由于药物浓度多为1×10-nmol，可改用亲和力指数表示，即pD2=-logKd，单位省略，pD2越大，说明亲和力越大，二者呈正比。六、受体理论（TheoryofReceptor）56第56页，课件共65页，创作于2023年2月药物与受体反应动力学（DynamicsofDrugandReceptorReaction）药物与受体结合后产生效应的另一参数是内在活性，以α表示，通常为0≤α≤1。

E[DR]=α(5)Emax[RT]比较两药效应强弱时，若α相同，则取决于亲和力大小；若亲和力相同，则取决于α大小。六、受体理论（TheoryofReceptor）57第57页，课件共65页，创作于2023年2月六、受体理论（TheoryofReceptor）pD2-logCE(%)10050图药物与受体的亲和力及内在活性比较ABC亲和力：A=B=C内在活性：A>B>C58第58页，课件共65页，创作于2023年2月六、受体理论（TheoryofReceptor）pD2Z-logCE(%)10050图药物与受体的亲和力及内在活性比较XZ亲和力：X>Y>Z内在活性：X=Y=ZYpD2YpD2X59第59页，课件共65页，创作于2023年2月作用于受体的药物分类（ClassificationofDr