酸催化缩合和分子重排-陇东学院化学化工学院课件

酸催化缩合反应有机合成化学陇东学院化学化工学院酸催化缩合反应有机合成化学陇东学院化学化工学院1

3.1.2醛酮及其衍生物的反应2

3.1.4烯胺4３.１.１Friedel-Crafts反应313.1.3Mannich反应33353.1.5a-皮考啉反应

3.1.6Prins反应6

第三章酸催化缩合反应(5学时）3.1.2醛酮及其衍生物的反应23.1.4烯胺4３23.1酸催化缩合反应一、定义

一般来说，缩合是指两个或两个以上分子经由失去某一简单分子(H2O,HX,ROH,NH3,N2)形成较大的单一分子的反应。酸催化缩合反应包括芳烃、烯烃、醛、酮和醇等在催化剂无机酸或Lewis酸催化作用下，生成正离子并于亲核试剂作用，从而生成碳－碳或碳-氮等反应。3.1酸催化缩合反应一、定义3３.１.１Friedel-Crafts反应１.Friedel-Crafts烷基化反应芳烃的烷基化试剂:卤代烃、烯烃、醇、醚、醛和酮常用的催化剂:无机酸（如硫酸、盐酸等）和Lewis酸(AlCl3,BF3,FeCl3,ZnCl2,SnCl4)反应过程中，在形成新的碳-碳键的同时，将烃基引入到芳环上并失去简单的分子。３.１.１Friedel-Crafts反应１.Friede4例如３.１.１Friedel-Crafts反应例如３.１.１Friedel-Crafts反应5

用甲醛和氯化氢作试剂在酸催化剂下进行烷基化反应可以在芳环上引入氯甲基。例如

３.１.１Friedel-Crafts反应用甲醛和氯化氢作试剂在酸催化剂下进行烷基化反应可以6注意:

1、用于Friedel-Crafts（Ｆ－Ｃ）烷基化反应易生成多取代物。当所用的烷基化试剂的碳原子数为三个以上时，烷基化往往发生异构化，其原因是碳原子正离子发生重排的结果。

2、芳环上连有吸电子基团（如－NO2、-CN、COCH3等）时，烷基化反应很难发生，甚至不发生。３.１.１Friedel-Crafts反应注意:

1、用于Friedel-Crafts（Ｆ7３.１.１Friedel-Crafts反应分子内F-C烃基化反应可芳环稠合３.１.１Friedel-Crafts反应分子内F-C烃基化8３.１.１Friedel-Crafts反应

类似于芳烃，烯烃也能发生Ｆ-Ｃ烃基化反应，只是它的应用不如芳烃广泛。如氯代叔丁烷和乙烯在ＡlCl3存在下,反应得到新己基氯，反应如下反应机理可能为３.１.１Friedel-Crafts反应类似9３.１.１Friedel-Crafts反应

在酸催化剂下使异丁烯和叔丁烷反应是制备高辛烷值汽油的一个较便宜的方法。反应如下反应机理３.１.１Friedel-Crafts反应在酸10３.１.１Friedel-Crafts反应2.F-C酰基化反应芳烃及其衍生物通过酰化反应可以制得醛、酮、羧酸、胺等化合物，但主要用于酮和醛的合成。它在形成新碳-碳键的同时，将酰基引到了芳环上。３.１.１Friedel-Crafts反应2.F-C酰基化反11３.１.１Friedel-Crafts反应1）用F-C反应合成酮常常使用羧酸衍生物酰卤和酸酐作酰化剂。例如３.１.１Friedel-Crafts反应1）用F-C反应合12３.１.１Friedel-Crafts反应

酰基是第二类定位基，因此，在一般情况下只能引入一个酰基。但活性高的芳环可以引入两个酰基。例如３.１.１Friedel-Crafts反应13３.１.１Friedel-Crafts反应

硝基苯不起酰化反应，可以用作酰化反应的溶剂，而邻硝基苯甲醚则容易酰化。例如３.１.１Friedel-Crafts反应硝基苯14

卤代芳烃的酰化反应比苯速率慢，产率不够高。例如３.１.１Friedel-Crafts反应卤代芳烃的酰化反应比苯速率慢，产率不够高。例如３.15３.１.１Friedel-Crafts反应在活泼的芳环上发生酰化反应的其它方法有：用腈或酰胺作酰化剂的酸催化反应。例如３.１.１Friedel-Crafts反应在活泼的芳环上发生16３.１.１Friedel-Crafts反应

分子内的F-C酰基化反应同样是芳环上的亲电取代反应，一般用于芳环稠合。例如３.１.１Friedel-Crafts反应分子内的17３.１.１Friedel-Crafts反应３.１.１Friedel-Crafts反应18３.１.１Friedel-Crafts反应

在非常稀的溶液中进行反应也可以得到更大的环，例如３.１.１Friedel-Crafts反应在非常稀的19３.１.１Friedel-Crafts反应烯烃的酰基化反应是通过酰氯或酸酐在Lewis酸作用下发生的。亲电部分是酰基正离子。例如３.１.１Friedel-Crafts反应烯烃的酰基化反应是20

酰基碳正离子对烯烃加成新的碳正离子，后者与亲核试剂作用形成B-卤代酮或失去一个质子形成不饱和酮。例如３.１.１Friedel-Crafts反应烯烃的酰基化反应在合成上最突出的例子是合成（±）硫辛酸。酰基碳正离子对烯烃加成新的碳正离子，后者与亲核试剂21３.１.１Friedel-Crafts反应２）Ｆ-Ｃ反应合成醛

用甲酰氯作酰化剂进行F-C反应，可得到芳醛。但在常温下制备甲酰氯时，总是得到一氧化碳和氯化氢。实践证明，在三氯化铝和氯化亚酮存在的情况下，用一氧化碳和氯化氢的混合物，可以使芳烃酰化得到芳醛。例如３.１.１Friedel-Crafts反应２）Ｆ-Ｃ反应合成22３.１.１Friedel-Crafts反应

一氧化碳和氯化氢的等物质的量混合物可由甲酸和氯磺酸作用制得。例如

上述反应有效的进攻试剂为CO和HCl在Lewis酸作用下所生成的甲酰基正离子，反应机理如下３.１.１Friedel-Crafts反应一氧化碳和23３.１.１Friedel-Crafts反应

甲酰氟在常温下是稳定的，可以用作酰基化剂。例如３.１.１Friedel-Crafts反应甲酰氟在常24３.１.１Friedel-Crafts反应

酚、酚醚或活泼的芳环上，可以用氰氢酸与氯化氢或由甲基二氯甲基醚与四氯化钛作用制得的正离子作酰化剂制得芳醛。例如３.１.１Friedel-Crafts反应酚、25３.１.１Friedel-Crafts反应３.１.１Friedel-Crafts反应26３.１.１Friedel-Crafts反应

氢氰酸有剧毒，使用不便，可以用氰化锌来代替。例如该反应机理是先生成反应中间体，即３.１.１Friedel-Crafts反应氢氰酸有剧27３.１.１Friedel-Crafts反应

由于HN=CHCl的反应活性不及HCOCl，所以，该反应只能将酰基引入酚类、酚醚以及多烷基苯等芳环上有供电子基团的芳烃中。３.１.１Friedel-Crafts反应由于H283.1.2醛酮及其衍生物的反应

醛或酮用无机酸催化时，可以发生自身缩合或交叉缩合，酸的作用有两点：第一，提高羰基对亲核试剂的加成活性；第二，促使羰基化合物的烯醇化。1、以乙醛和丙酮自身缩合为例

3.1.2醛酮及其衍生物的反应醛或酮用无机酸293.1.2醛酮及其衍生物的反应

反应通过烯醇化结构对羰基碳的加成作用，作用过程表示如下3.1.2醛酮及其衍生物的反应反应通过烯醇化303.1.2醛酮及其衍生物的反应为它的催化过程3.1.2醛酮及其衍生物的反应为它的催化过程313.1.2醛酮及其衍生物的反应3.1.2醛酮及其衍生物的反应323.1.2醛酮及其衍生物的反应

某些醛在催化下可直接环化。如乙醛用硫酸催化得三聚乙醛和少量四聚体。反应过程表示如下3.1.2醛酮及其衍生物的反应某些醛在催化下可333.1.2醛酮及其衍生物的反应２．交叉缩合含有ａ－Ｈ的羰基化合物和不含ａ－Ｈ的羰基化合物，以１：１的比例在无机酸催化下缩合反应，可得产率高的单一产物。例如，苯乙酮和水杨醛的缩合反应式如下3.1.2醛酮及其衍生物的反应２．交叉缩合343.1.2醛酮及其衍生物的反应

两个羰基化合物之中一个羰基化合物在酸存在下稀醇化，另一个羰基则更加极化，经过加成，失水得到产物。例如3.1.2醛酮及其衍生物的反应两个羰基化合物之中一个羰353.1.2醛酮及其衍生物的反应氧鎓盐是花色素及花色素的合成原料。3.1.2醛酮及其衍生物的反应氧鎓盐是花色素及花色素的合成363.1.2醛酮及其衍生物的反应含有ａ-H的硝基化合物、氰基化合物在反应条件下，也能发生缩合，生成a，B-不饱和硝基化合物和a，B-不饱和氰基化合物。例如3.1.2醛酮及其衍生物的反应含有ａ-H的硝基373.1.2醛酮及其衍生物的反应3.酮与酰卤或酸酐的缩合

用三氟化硼催化剂以避免水对酸酐或酰卤的水解。例如3.1.2醛酮及其衍生物的反应3.酮与酰卤或酸酐的缩合

383.1.2醛酮及其衍生物的反应

对于不对称酮的酰化，用三氟化硼作催化剂往往在次甲基上反应。例如3.1.2醛酮及其衍生物的反应对于不对称酮的酰化，用三393.1.3Mannich反应

1.Mannich反应

具有烯醇式或潜在烯醇式结构的化合物(如某些炔类化合物)与醛(通常为甲醛),在酸催化下,与第一、第二胺反应，生成胺甲基化衍生物的反应，叫做Mannich反应或曼尼希反应。该反应广泛用于有机合成。例如3.1.3Mannich反应

1.Mannich反应403.1.3Mannich反应

反应一般在水、乙醇等溶剂中室温条件下进行。反应液经碱中和得到游离酮，是有机合成的中间体。例如3.1.3Mannich反应

反应一般在水、413.1.3Mannich反应

除具有活泼氢（a-H）的醛、酮可发生Mannich反应外，其他化合物如B-二元酸、B-氰基酸、B-酮酸，甚至a-甲基吡啶、B-萘酚、呋喃、吡咯和它们的衍生物也能发生Mannich反应。例如3.1.3Mannich反应

除具有活泼氢（423.1.3Mannich反应

苯乙炔可发生Mannich反应3.1.3Mannich反应

苯乙炔可发生Mannic433.1.3Mannich反应

以苯乙酮为例，讨论Mannich反应历程。反应是在H+催化下进行的，酸使羰基更加激化，并且催化了甲醛和胺的加成。反应过程表示如下

酸的第二个作用是使含有活泼氢的化合物烯醇化，例如3.1.3Mannich反应

以苯乙酮为例，讨443.1.3Mannich反应

烯醇化和物和甲醛、胺的加成脱水物进行加成反应。反应式表示如下从结果看来，Mannich碱（酮胺）是作用物醛、活泼氢化合物和仲胺反应的脱水物3.1.3Mannich反应

烯醇化和物和453.1.3Mannich反应

用二烃基酮、芳醛和芳胺在一定条件下也能发生Mannich反应，合成相应的Mannich碱，产率达到61%~90%[6]。例如3.1.3Mannich反应

用二烃基酮、芳463.1.3Mannich反应

Mannich反应在合成上有广泛的应用1）制备a,B-不饱和羰基化合物在室温下，Mannich碱及其盐酸是稳定的,加热能够消去氯化铵而得到末端烯键的a,B-不饱和羰基化合物。例如：如果原料是酮，催化还原a,B-不饱和羰基化合物可以得到比原料多一个碳原子的酮.3.1.3Mannich反应

Mannich反应在合成上473.1.3Mannich反应

2.Mannich碱或季铵盐的转换由类烯醇式芳香族化合物发生Mannich反应所得的Mannich碱是苄基型化合物,对亲核取代反应十分敏感,利用这一性质将Mannich碱转变为别的基团(一般为季铵盐),反应更容易进行.例如3.1.3Mannich反应

2.Mannich碱或季铵483.1.3Mannich反应

将绿竹碱用硫酸二甲酯甲基化,可制备多种化合物,若以氰根离子取代,继而水解可得B-吲哚乙酸.反应表示如下3.1.3Mannich反应

将绿竹碱用硫酸493.1.3Mannich反应

吲哚的Mannich季铵碱盐,与乙酰氨基丙二酸酯作用,失去N(CH3)3,经水解、酸化、和脱羧。生成色氨酸。反应表示如下3.1.3Mannich反应

吲哚的Man503.1.3Mannich反应

3）合成生物碱早期一个十分引人注目的例子是合成颠茄酮（托品酮）。将丁二醛、甲胺和3-酮基-1，5二羧酸钙的混合物在pH为5~7的条件下一步合成托品酮，收率达40%。它包括两次Mannich反应，最后二元B-酮酸自动脱酸而得的产物。反应式如下3.1.3Mannich反应

3）合成生物碱513.1.3Mannich反应

早些时候（1903），威尔斯坦特（Willstatter）用环庚酮为起始原料，经过14步反应合成了托品酮。总产率为0.75%。托品酮具有镇痛、解毒和解除痉挛等作用。托品酮经过羰基的还原，随后用PhCH(CHO)COOH进行酯化，再还原得颠茄碱，产率达90%。反应如下3.1.3Mannich反应

早些时候（19052

用丙酮二酸酯代替丙酮二酸得到的产物，还有条件在发生胺甲化反应，最后形成三环体系的化合物。颠茄碱常用于麻醉前用药，眼科中用作扩大瞳孔用药，抢救有机磷中毒用药。可以从植物中提取得到。具有麻醉作用的古柯碱，假石榴碱和土透卡因等也是利用Mannich反应合成的。例如

3.1.3Mannich反应

用丙酮二酸酯代替丙酮二酸得到的产物，还有条件在533.1.3Mannich反应

3.1.3Mannich反应

543.1.3Mannich反应

具有骨架结构的链状化合物有局部麻醉性。例如

3.1.3Mannich反应

具有553.1.4烯胺1、烯胺的生成烯胺（enamines）是分子中氨基直接与双键碳原子相连的化合物。烯胺也叫a,B-不饱和胺,烯胺分子中氮原子时容易转变为亚胺,与烯醇容易转变为羰基化合物相似.例如如烯胺分子中氮原子上的两个氢都被烃基取代,则是稳定的化合物.3.1.4烯胺1、烯胺的生成如烯胺分子中氮原子上的两个氢563.1.4烯胺

制备烯胺常用醛或酮与仲胺在脱水剂(如无水碳酸钾)存在下反应,加苯或甲苯、二甲苯把生成的水带出，并加入对甲基苯磺酸等作催化剂加热，用共沸蒸馏法除去生成的水即可容易地制得。近年来，在制备烯胺时，加一个强失水剂如四氯化钛,以迫使反应进行完全。在烯胺形成中，仲胺常为环状化合物，它们的反应活性降低次序为：吡咯烷、吗啉、和哌啶。它们的结构式如下3.1.4烯胺制备烯胺常用醛或酮与仲胺在573.1.4烯胺例如3.1.4烯胺例如583.1.4烯胺反应的过程如下3.1.4烯胺反应的过程如下593.1.4烯胺

由于反应中每一步都是可逆的，烯胺与水能迅速水解而生成醛酮。因此，应用烯胺的反应必须在无水条件下进行。2-甲基环己酮进行烯胺反应时，双键趋向于在取代基较少的碳原子上形成。反应式如下3.1.4烯胺由于反应中每一步都是可逆的，603.1.4烯胺2.烯胺在有机合成中的应用烯胺在有机合成中的应用在于它的B-碳原子（即初始羰基化合物的a-碳原子）上带有部分负电荷。因此，可作为亲核试剂与卤代烷、酰卤或亲电性的烯烃反应。例如，与卤代烷反应不可逆地生成C-烷基化产物和N-烷基化产物，C-烷基化的铵盐充分水解，生成烷基化的酮，N-烷基化产物常常溶于水而不发生水解，反应过程表示如下3.1.4烯胺2.烯胺在有机合成中的应用613.1.4烯胺3.1.4烯胺623.1.4烯胺

例如，烯胺与活泼卤带烃起亲核取代反应生成较高产率的碳烷基化产物，随后水解生成烷基化的酮。反应过程表示如下3.1.4烯胺例如，烯胺与活泼卤带烃起亲核取代反63

醛和酮的烯胺也能与亲电性的烯烃发生烷基化反应。例如，与a,B-不饱和酮、酯和腈反应就生成较高产率的一烷基化羰基化合物，这为碱催化的Mannich加成反应提供了一种有用的补充方法。在这些反应中，N-烷基化是可逆的，通常得到的是较高产率的C-烷基化产物。该反应也是在取代较少的a-碳原子上进行的。例如3.1.4烯胺醛和酮的烯胺也能与亲电性的烯烃发生烷基化反应。3643.1.4烯胺3.1.4烯胺653.1.4烯胺

烯胺也容易与酰氯或酸酐反应，生成的产物经水解得到B-二酮，是较高产率的C-酰基化产物。例如，环己酮的吗啉烯胺和正庚酰氯等于生成2-庚酰基环基酮。反应如下3.1.4烯胺烯胺也容易与酰氯或酸酐反应，生663.1.4烯胺

反应中通常加入三乙胺中和生成的氯化氢，因为不中和时，氯化氢可能与烯胺结合，这就需要2mol烯胺。反应如下3.1.4烯胺反应中通常加入三乙胺中和生成的氯673.1.5a-皮考啉反应