第四节血管紧张素转化酶抑制剂培训课程课件

第四节血管紧张素转化酶抑制剂第四节血管紧张素转化酶抑制剂1优选第四节血管紧张素转化酶抑制剂优选第四节血管紧张素转化酶抑制剂2一、血管紧张素转化酶抑制剂根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE抑制剂可以抑制AngⅡ的生成减少缓激肽的失活抗高血压药物合理药物设计的范例一、血管紧张素转化酶抑制剂根据ACE活性部位的化学结构设计出3血管紧张素转化酶(ACE)关键酶体内调节血压的肾素—血管紧张素系统血管紧张素源Ａngiotensinogen血管紧张素ⅡＡng.Ⅱ肾素血管紧张素转化酶(ACE)血管紧张素ⅠＡng.Ⅰ453个氨基酸无活性的１０肽活性的８肽血管紧张素转化酶(ACE)关键酶血管紧张素源血管紧张素Ⅱ肾素4血管紧张素Ⅱ导致血压上升强烈的收缩外周小动脉的作用促进醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了血容量血压上升血管收缩醛固酮分泌血管紧张素ⅡＡng.Ⅱ血管紧张素Ⅱ导致血压上升血压上升血管收缩醛固酮分泌血管紧张5血管紧张素Ⅱ最强的升压活性物质升压效力比NA强40～50倍0.1ppm(千万分子一)仍有收缩血管作用血管紧张素Ⅱ最强的升压活性物质6ACE即缓激肽酶缓激肽扩张血管、利尿、降低血压ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面血液中内源性Ang.Ⅰ和缓激肽均可被其转化间接血压上升缓激肽血管扩张缓激肽降解血管紧张素转化酶(ACE)ACE即缓激肽酶缓激肽扩张血管、利尿、降低血压间接血压上升7ACE对血压的调节作用ACE对血压的调节作用8卡托普利卡托普利9结构和命名1[(2S)2甲基3巯基1氧代丙基]L脯氨酸1[(2S)3mercapto2methylpropanoyl]pyrrolidine2carboxylicacid脯氨酸结构和命名1[(2S)2甲基3巯基1氧代丙基]L脯氨酸脯氨10Ⅰ和缓激肽均可被其转化1[(2S)3mercapto2methylpropanoyl]pyrrolidine2carboxylicacid合成系列衍生物，研究构效关系合成系列衍生物，研究构效关系如肝功能不佳，在肾代谢如肾功能损伤，则在肝代谢ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面合成系列衍生物，研究构效关系成单乙酯，称Enalapril,为前药70s发现1苄基咪唑5乙酸衍生物临床试用SQ20881优选第四节血管紧张素转化酶抑制剂1ppm(千万分子一)仍有收缩血管作用1，合成天然的活性物质ACE对血压的调节作用对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱结构特点两个手性碳(S，S)Ⅰ和缓激肽均可被其转化结构特点两个手性碳(S，S)11发现认识肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系Squibb研究抗高血压的新药可有三个方法1，合成天然的活性物质2，随机筛选3，根据受体模型，从头设计发现认识肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系12发现替普罗肽1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ20881)谷色脯精脯谷亮脯脯可抑制ACE替普罗肽口服无效发现替普罗肽1971年从巴西毒蛇的蛇毒13发现临床试用SQ20881有适当的抗真性高血压的疗效合成了近2000个化合物只有极少数有抑制作用发现临床试用SQ2088114羧肽酶抑制剂研究1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷，羧肽酶抑制剂研究1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果15琥珀酰脯氨酸启发Ondetti.得琥珀酰脯氨酸对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱琥珀酰脯氨酸启发Ondetti.16D3巯基2甲基丙酰L脯氨酸（Captopril）根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE抑制剂疗效与常用的ACE抑制剂相似在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合血管紧张素转化酶(ACE)Ⅰ和缓激肽均可被其转化升压效力比NA强40～50倍3，根据受体模型，从头设计二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂如肾功能损伤，则在肝代谢如肾功能损伤，则在肝代谢血管紧张素转化酶(ACE)优选第四节血管紧张素转化酶抑制剂临床试用SQ20881优选第四节血管紧张素转化酶抑制剂二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂1ppm(千万分子一)仍有收缩血管作用3，根据受体模型，从头设计二肽结构合成系列衍生物，研究构效关系具有高抑制活性都是模拟C末端的二肽结构D甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了1520倍D3巯基2甲基丙酰L脯氨酸（Captopril）二肽结构合成17巯基的作用推断该酶有Zn２＋用对Zn2＋亲和力更大的基团取代羧基巯基烷酰基脯氨酸对ACE的抑制活性又增大1000倍巯基的作用推断18发现CaptoprilD3巯基2甲基丙酰L脯氨酸（Captopril）活性超过替普罗肽发现CaptoprilD3巯基2甲基丙酰L脯氨酸（Capt19Captopril的结构剖析Captopril的结构剖析20Captopril的合成Captopril的合成21Captopril与ACE相互作用

Captopril与ACE相互作用22药物作用第一个口服的ACE抑制剂舒张外周血管降低醛固酮分泌影响钠离子的重吸收降低血容量血压上升血管收缩醛固酮分泌血管紧张素ⅡＡng.Ⅱ药物作用第一个口服的ACE抑制剂血压上升血管收缩醛固酮23不良反应皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿与结构中的巯基有关不良反应皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿24合成系列衍生物，研究构效关系体内调节血压的肾素—血管紧张素系统缓激肽扩张血管、利尿、降低血压在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体ACE对血压的调节作用在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体D3巯基2甲基丙酰L脯氨酸（Captopril）优选第四节血管紧张素转化酶抑制剂根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE抑制剂以磷酰基与ACE酶的Zn+结合如肝功能不佳，在肾代谢ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体如肾功能损伤，则在肝代谢合成系列衍生物，研究构效关系模拟C末端的二肽结构Leaddiscoveryistheprocessofidentifyingactivenewchemicalentities,whichbysubsequentmodificationmaybetransformedintoaclinicallyusefuldrug.在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面Captopril的构效关系合成系列衍生物，研究构效关系Captopril的构效关系25苯酯脯氨酸巯基换成羧基增加氨基成单乙酯，称Enalapril,为前药

引入第二个羧基后，影响口服吸收苯丁酯脯氨酸(依那普利)苯酯脯氨酸苯丁酯脯氨酸(依那普利)26依那普利改善吸收，可进入中枢(减少极性)前药在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合很强的ACE抑制剂依那普利改善吸收，可进入中枢(减少极性)27赖诺普利用赖氨酸取代L丙氨酸无须酯化羧基活性很强有很好的口服吸收性服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄赖诺普利用赖氨酸取代L丙氨酸28福辛普利含磷酰结构以磷酰基与ACE酶的Zn+结合在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄如肝功能不佳，在肾代谢如肾功能损伤，则在肝代谢无蓄积毒性福辛普利含磷酰结构29浙江华海药业（台州）“普利专家”，是国际市场授予浙江华海药业股份有限公司的美誉。浙江华海药业（台州）“普利专家”，是国际市场授予浙江华海药业30二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂直接作用于AngⅡ血压上升血管收缩醛固酮分泌血管紧张素ⅡＡng.Ⅱ二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂直接作用于AngⅡ血压上升血管收31氯沙坦氯沙坦32结构与化学名2丁基4氯1[[2′（1H四唑5基）[1，1′联苯]4基]甲基]1H咪唑5甲醇结构与化学名2丁基4氯1[[2′（1H四唑5基）[1，1′33发现沙拉新开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂1970s初得到沙拉新（8肽）对受体选择性差有部分激动作用未能用于临床发现沙拉新开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂34发现先导化合物发现先导化合物35发现70s发现1苄基咪唑5乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体作用很弱有较好的选择性发现70s发现1苄基咪唑5乙酸衍生物36发现结构改造找到可以口服，高活性的药物Losartan发现结构改造找到可以口服，高活性的药物Losartan37新药设计先导化合物的发现先导化合物的优化新药设计先导化合物的发现38LeaddiscoveryLeaddiscoveryistheprocessofidentifyingactivenewchemicalentities,whichbysubsequentmodificationmaybetransformedintoaclinicallyusefuldrug.LeaddiscoveryLeaddiscover39LeadoptimizationLeadoptimizationisthesyntheticmodificationofabiologicallyactivecompound,tofulfillallstereoelectronic,physicochemical,pharmacokineticandtoxicologicrequiredforclinicalusefulness.LeadoptimizationLeadopti40临床试用SQ20881Squibb研究抗高血压的新药成单乙酯，称Enalapril,为前药合成系列衍生物，研究构效关系认识肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系第一个上市的AngⅡ拮抗剂优选第四节血管紧张素转化酶抑制剂ACE对血压的调节作用在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ20881)1，合成天然的活性物质在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果改善吸收，可进入中枢(减少极性)服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合1971年从巴西毒蛇的蛇毒D3巯基2甲基丙酰L脯氨酸（Captopril）升压效力比NA强40～50倍二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄3，根据受体模型，从头设计合成系列衍生物，研究构效关系疗效与常用的ACE抑制剂相似Captopril的结构剖析如肾功能损伤，则在肝代谢合成系列衍生物，研究构效关系ACE对血压的调节作用Leaddiscovery升压效力比NA强40～50倍优选第四节血管紧张素转化酶抑制剂皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿合成系列衍生物，研究构效关系3，根据受体模型，从头设计对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱“普利专家”，是国际市场授予浙江华海药业股份有限公司的美誉。在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合合成了近2000个化合物缓激肽扩张血管、利尿、降低血压D3巯基2甲基丙酰L脯氨酸（Captopril）ACE对血压的调节作用在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合LeaddiscoveryⅠ和缓激肽均可被其转化活性中心含有Zn2+，改善吸收，可进入中枢(减少极性)升压效力比NA强40～50倍在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合成单乙酯，称Enalapril,为前药合成系列衍生物，研究构效关系Leadoptimizationisthesyntheticmodificationofabiologicallyactivecompound,tofulfillallstereoelectronic,physicochemical,pharmacokinetic