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第二十七章

基因与疾病GENEANDDISEASE1/114第一节基因与疾病概述IntroductiontoGenesandDiseases2/114一个正常表型正常基因型一个异常表型异常基因型一、人类全部疾病均可视为基因病疾病是经典异常表型；在逻辑上，可推定每种疾病都存在与其异常表型相对应基因型。3/114按照参加疾病发生过程基因性质和起源，可将基因病分为3大类:

单基因病（monogenicdisease）:单基因病由一个基因所引致。

多基因病（polygenicdisease）:多基因病由数目不等、作用不一样若干种基因相互协作而引发。

取得性基因病（acquiredgeneticdisease）:取得性基因病则是由外源性病原体携带其致病基因或毒力基因侵入人体细胞后所引发。不论何种基因病，皆可经过某种或一些基因型、等位基因作用而发生。一个基因可参加不一样发病过程，不一样基因相互作用可参加同一个发病过程，表现出疾病发生基因机制复杂性和异质性。4/114等位基因和基因型位于一对同源染色体同一位置（基因型）上、控制相对性状两个不一样形式基因叫等位基因。一个基因因为突变（包含中性突变）可形成2个以上等位基因，不一样等位基因可产生不一样遗传特征改变，同时控制相对性状显、隐性关系和遗传效应。如由突变形成各种等位基因可产生各种异常表型。5/114在个体中，等位基因某个形式（显性）能够比其它形式（隐性）表示得多。基因多态性造成等位基因多样化，可能是人类在进化过程中抵抗不良环境原因一个适应性表现，对维持种群生存和延续含有主要生物学意义，如HLA每一对等位基因均为共显性，从而大大增加了人群中一些基因表现型多样化。在特定情况下，存在等位基因排斥现象，即二倍体细胞中某一基因两个等位基因中只有一个表示，另一个失效。比如B细胞2个H链位点和2个L链位点中分别只有1个得到表示，故在浆细胞中只能合成一个类型H链和L链。一对相同等位基因称纯合等位基因，一对不一样等位基因称杂合等位基因。生物体特定等位基因组则称为基因型。基因型是产生表型遗传学基础。在同一个群中可因出现少数突变而产生新基因型。6/114

指因为基因与环境原因相互作用所引发在细胞、器官和整体水平可检测到和可观察到特征或性状。含有同种基因型生物在不一样环境条件下可表现出不一样表型，含有相同基因型生物和细胞可因基因表示谱和表示程度不一样而展现不一样表型。另外，含有不一样基因型生物若带有同一个显性基因，也可表现出相同表型。表型/表现型7/114

疾病基因参加疾病发生过程，并非完全是基因本身特征所致，而是其基因型在一定遗传背景和环境原因影响下进行，其复杂相互作用所形成结果表明了该基因型在个体对特定疾病遗传易感性程度（遗传度）。二、疾病基因与遗传易感性相关（一）疾病基因遗传易感性程度与遗传方式相关联性8/114若遗传易感性程度到达100％，表明该基因型在发病过程中起主要作用，亦即遗传原因起决定性作用，单基因遗传病属于这种情况。若遗传易感性程度低于100％，大于50％，表明该基因型在发病过程中起主要作用，但环境原因也在其中起到主要作用。若遗传易感性程度低于50％，则表明环境原因在发病过程中起作用比遗传原因（基因型）为大。多基因遗传病属后两种情况。9/114部分多基因疾病遗传易感性程度（参考值）疾病发病率（％）遗传易感性程度（％）精神分裂症1.080哮喘4.080早发型糖尿病0.2075迟发型糖尿病2~1035冠心病2.5065原发性高血压10~2062消化性溃疡4.037唇裂或腭裂0.1776先天性心脏病0.5035先天性幽门狭窄0.3075脊柱裂0.306010/114

疾病基因所含有遗传易感性程度与遗传方式有主要关联性。这决定了从遗传学角度看，疾病基因遗传并不是疾病本身，而是是对疾病易感性。疾病基因与遗传方式相配合，组成不一样类型基因病。11/114当前已知基因病有5种遗传方式，形成5大类遗传病染色体病单基因遗传病:单基因遗传病达6000各种，包括位于常染色体和性染色体上致病基因显性遗传、隐性遗传或交叉遗传等方式，这些遗传方式符合孟德尔遗传定律，引发质量性状改变，致病基因与疾病因果关系明确。多基因遗传病:多基因遗传病性状受许多基因控制，其中每个基因作用都比较微弱，称之为微效基因，无显性、隐性遗传之分，但它们综合作用可产生共显性效应，即数量性状。线粒体病:遗传方式比较复杂。12/114体细胞遗传病:遗传方式比较复杂。比如肿瘤，普通认为散发性肿瘤主要是因为体细胞中特定基因改变而引发体细胞突变所致。体细胞特定基因改变可遗传给下一代体细胞，但不能在亲代个体与子代个体之间遗传。这一类肿瘤也存在遗传易感基因，但其对肿瘤形成贡献度都很低，它们与环境原因相互作用产生综合效应在肿瘤形成中发挥了一定作用。对于一些家族性肿瘤，其发生可能由主效基因所决定，主效基因按照孟德尔遗传方式起作用。质量性状比较轻易采取孟德尔遗传分析方法来分析，而数量性状难以采取通常遗传分析方法进行分析，需采取适宜遗传统计学方法进行分析。13/114酶（enzyme）调整蛋白（modulatorprotein）受体（receptor）转录因子（transcriptionfactor）细胞内基质（intracellularmatrix）细胞外基质（extracellularmatrix）跨膜转运体（transmembranetransporter）离子通道（channel）细胞信号转导分子（cellsignalling）激素（hormone）细胞外转运体（extracellulartransporter）免疫球蛋白（immunoglobulins）其它未确定基因产物功效者（二）14类基因对单基因遗传病发生贡献率不一样

依据当前已确定1000多个单基因遗传病致病基因归纳统计，按其表示产物功效来划分，共包含14个大类基因：14/114贡献率12345678910111213141.未知基因2.酶基因3.调整蛋白基因4.受体基因5.转录因子基因6.细胞内基质基因7.细胞外基质基因8.跨膜转运体基因9.离子通道基因10.其它11.细胞信号转导分子基因12.激素基因13.细胞外转运体基因14.免疫球蛋白基因疾病基因对疾病发生贡献率15/114正常基因称为野生型基因：含有野生型基因细胞或个体称为野生型（wildtype）。

基因突变（genemutation）：携带突变基因各种类型细胞或个体称为突变体或突变型（mutant）。三、基因突变可能诱发疾病（一）基因突变指基因内各种类型结构改变16/114基因突变起源于：自发突变（spontaneousmutation）:自发突变来自DNA复制、基因转录和DNA损伤修复等过程中碱基错配、缺失或重复等，发生频率很低（10-10～10-9），是引发人类单基因遗传病主要病因性突变。诱发突变（inducedmutation）:诱发突变由诱变剂所引发，诱变剂包含化学、物理和生物诱变剂。不论何种突变，都含有随机性、低频性和可逆性等共同特征。一个基因内部如只有一个位点突变（点突变），可经过回复突变伎俩使其恢复为野生型基因。17/114这些影响包含以下情况：①产生疾病表型，引发单基因遗传性疾病；②引发致死突变，如死胎和自然流产；③产生遗传易感性，参加复杂性状疾病发病过程；④增强一些表型特征，如血红蛋白S基因突变杂合子比之正常血红蛋白A纯合子含有抗恶性疟疾能力；⑤造成正常人群遗传异质性和个体差异，比如不一样血清蛋白谱、ABO血型、HLA类型和同工酶谱等，可对输血配型、同种异体器官移植排斥反应、对药品与毒物不一样反应性以及对病原体敏感性等表现型产生差异；⑥作为基因多态性标识，对机体不产生可觉察效应。（二）基因突变产生生物学效应是对野生型表型不一样程度影响18/114由上可见，基因突变在多数情况下对人类健康产生有害效应，但在一些情况下也表现出有利表型，同时还满足了进化需要。19/114若突变基因发生在体细胞，这种突变效应可在增殖体细胞中遗传，但不能在个体代间遗传。生殖细胞在减数分裂期对环境原因含有较高敏感性，其基因突变发生率比体细胞高，假如突变基因为显性遗传，其效应可经过受精卵而直接遗传给后代并马上在子代中表现出来，假如突变基因为隐性遗传，其效应受到正常等位基因掩盖作用，只在承受了两个突变等位基因子代个体中表现出来。假如基因突变发生在配子发生早期阶段，接收两个突变等位基因几率增加，在后代中表现突变基因效应几率随之增加。（三）基因突变生物学效应随不一样遗传方式而表现不一样20/114很多复杂性状疾病含有家族聚集性和一定遗传倾向，但遗传模式复杂、不明，外显率低，不符合孟德尔遗传规律。这类疾病易感基因也会发生不一样类型基因突变，这些突变中多数与疾病易感性相关，少数可产生类似单基因病特殊类型复杂疾病。如2型糖尿病中已判定出几个特殊类型，命名为MODY，各由特定基因点突变所引发。21/114基因中某种突变在人群中发生频率>1％，属于基因多态性，该突变为中性突变。基因多态性本身可能与一些疾病易感性相关，也可作为遗传标识，用于在基因组范围内定位和判定疾病基因。假如在人群中，基因突变频率<1％，则不属于多态性，有可能是致病突变，欲确认其是否为致病突变，最少需具备2个方面基本证据：在人群中确认只在病患者个体中出现该突变，是在病患者家系中，只有患病者才出现该突变。（四）讨论基因突变与疾病关系时需考虑几个原因1．致病突变与基因多态性有别22/114当前已发觉人类基因组DNA突变有数万种，归纳成以下几个主要类型：碱基置换（点突变）:60％缺失:约22％插入/重复复合重组

这几个主要类型突变成为单基因遗传病主要致病突变，据统计，约60％遗传病存在特定基因碱基置换。单基因遗传病通常发病率较低或很低，但只要临床上确认先证者并有完整家系样本和资料，采取连锁分析和当代分子遗传学方法，通常不难判定其致病基因。2．单基因遗传病与主要基因突变相关95％以上23/114对于常见多基因复杂性状疾病，也包括上述各种类型突变，但通常它们只是基因突变（genemutation）。因为包括突变和候选易感基因数量较多，每个基因对疾病发生贡献率又小，故筛查、判定和克隆这类疾病易感基因难度较大，到当前为止，大致上经过了3个阶段：候选基因筛查策略（candidategenestrategy）阶段；基因组定位扫描（genome-wildscanning）阶段；基因组关联研究（genome-wildassociationstudy,GWAS）阶段。当前国际上对数十种人类最常见多基因复杂性状疾病如冠心病、高血压、糖尿病、癌症、精神神经性疾病、骨质疏松症，肥胖…….进行了GWAS，判定出众多候选疾病易感基因。3.多基因病包括突变和候选易感基因数量较多24/114“常见病－常见变异体”（commondisease-commonvariant）模型：每种疾病都存在共同基因变异体，而且这些基因变异体在远祖时期就已形成并一直遗传下来。按照这一理论模型，采取常规遗传分析方法即可找到有明确疾病表型基因变异体，而实际上，有许多疾病采取常规遗传分析方法找不到与疾病表型相关基因变异体。4．判定致病或与疾病相关基因变异体是关键25/114“常见病－稀有变异体”（commondisease-rarevariant）模型：不少疾病基因变异体不是由其祖先遗传而来，而是在较近时期突变而来。可见，依据后一个理论模型，单纯采取常规遗传分析方法难以奏效，而必须采取多方面分析伎俩，尤其是伴随基因组深度测序技术和基因组信息学深入发展，为判定致病或与疾病相关基因变异体（尤其是稀有突变体）提供了有力伎俩。26/114近年来，在已被判定疾病相关基因变异体中，除了上述提到几个主要类型基因突变外，还发觉了一些其它变异体形式，这里尤其提出稀有变异体和拷贝数变异体这两种变异体。稀有变异体是基因序列小改变（重复或缺失）。Gardner综合征（表现为软组织、骨骼、脏器发育异常和畸形）和精神分裂症等疾病均存在比正常人高数倍稀有变异体。拷贝数变异（copynumbervariations,CNVs）也可称拷贝数多态性（copynumberpolymorphisms,CNPS），是指从1000bp到106bp范围内缺失、插入、重复和复杂多位点变异。人类基因组中，包括CNVs基因约占12％。人与人之间CNVs差异加上其它变异所造成差异，使得彼此基因组DNA差异可能高达10％。27/11411月，第一代人类基因组拷贝数变异图谱绘制完成。当前在人类基因组中已发觉4000多个CNVs，其中300~400个CNVs含有致病危险性，有则与一些表型特征相关，比如γ-谷氨酰基转移酶基因中含有CNVs与食物中毒素解毒相关，水通道蛋白7（aquaporin7）基因所含CNVs与出汗及耐力跑相关。现已发觉，许多复杂性状疾病如精神分裂症、肿瘤、艾滋病、老年性痴呆和牛皮癣等等，其发病易感性与特定基因CNVs亲密相关。28/114不一样基因型决定相同表型现象称为遗传异质性。由此可见，不论单基因遗传病或多基因遗传病，都存在遗传异质性。另外，因为同一群体不一样个体或同一物种不一样群体存在不一样基因型，故在物种、群体和个体水平上也存在遗传异质性。造成遗传异质性原因是基因多态性或突变、表观遗传、遗传模式、环境原因、生活方式与习惯以及修饰基因（见boxmodifiergene）等综合作用。遗传异质性29/114基因突变对表型影响大致上经过以下两种主要路径而实现：（一）影响其产物组成或结构（二）影响其表示量四、基因突变改变表示产物“质”和“量”引发疾病30/114碱基置换若发生在密码子上，有可能改变其相对应氨基酸类型，产生所谓错义突变：假如被改变氨基酸位于多肽链关键部分，如活性中心、催化中心或分子结合部位，则有可能改变这一产物生物学活性和作用，改变程度则视详细情况而定。假如基因突变只在非关键部位发生，如在密码子第3位因为吞并性而发生同义突变并不会改变氨基酸，也可能不影响其产物生物学活性和性质。假如因为基因突变在原来不是终止密码处产生终止密码，即所谓无义突变，会使基因表示产生多肽链缩短，失去或大大减弱肽链功效。（一）基因突变改变表示产物组成和结构31/114当基因中不一样碱基发生了两次突变，其中一次抑制了另一次遗传效应，则最终表现出来效应很弱或无突变效应发生，这类突变即所谓抑制型基因突变（suppressorgenemutation）。假如因为突变在原来终止密码处产生非终止密码，变成编码氨基酸密码，叫做终止密码突变（terminationcodonmutation），则其表示产物多肽链会延长，也会失去或大大减弱正常多肽链功效。当基因核苷酸序列插入或丢失1个、2个或不组成三联体密码或其倍数多个碱基后，在插入或丢失部位后面三联体密码会发生移码，称为移码突变（frame-shiftmutation），造成其表示多肽链截短或延长，从而丧失或大大减弱正常多肽链功效。32/114

当基因中密码子之间插入或丢失1个或几个密码子，其产物中此插入或丢失部位前后氨基酸次序无改变，只是在该部位增加或降低1个或几个氨基酸，这种密码子插入或丢失对其功效影响需视详细情形而定。假如基因突变发生在外显子与内含子交界处剪切位点（splicingsite），基因转录时会产生剪切方式改变，从而产生异常产物。生殖细胞在减数分裂期间因为同源染色体在重组时可能因配对不准确而产生不等交换，造成一部分基因缺失和一部分基因重复，这不单是单个基因发生改变，还包括染色体水平上各种基因改变。33/114有不少疾病基因本身并无突变发生，但调控疾病基因基因发生了突变，这些突变能够发挥正调控作用，也能够发挥负调控作用，其产物经过改变疾病基因表示程度而引发对应表型改变。如一些酶基因表示缺失或过量引发遗传性疾病就是这种情况。有基因突变只对其表示水平产生影响，但其表示产物组成和结构不受影响，这种情况下，表示水平改变可能引发对应表型改变。至于调控基因突变所致或疾病基因本身突变所致疾病基因表示改变是怎样引发对应表型改变，其中分子遗传机制十分复杂，尤其对于多基因疾病更是如此。(二)基因突变改变基因表示水平34/114研究基因与疾病关系主要目标在于：①确定致病基因或疾病易感基因；②说明这些基因功效和在疾病发生发展中作用机制；③指导临床诊疗、治疗和预后实践。已经有不少致病基因和易感基因结构改变特点，生物学功效和作用分子机制得到完全说明或初步说明，认识到基因突变异质性和对疾病表型影响原因复杂性。从遗传-环境-表型复杂关系中归纳出一些有规律性和特征性性质，如突变类型、修饰基因、表观遗传、多基因作用、基因组不稳定性等等，为临床诊疗提供可靠指标，为疾病治疗尤其是个体化治疗提供新靶点和新思绪，为疾病预测、预防和预后提供依据。35/114

第二节人类单基因疾病HumanMonogenicDiseases36/114人类单基因疾病性状相关基因位于细胞核染色体上，按孟德尔遗传模式传递，主要分为：常染色体显性遗传疾病常染色体隐性遗传疾病性连锁遗传疾病这些类型单基因遗传疾病其致病基因及其突变情况各异，基因型与表型关系也表现出复杂性，发病分子机制更是复杂多样。37/114一个性状或遗传病基因位于常染色体上且其表现为显性者，该基因称为显性基因，与其对应性状或遗传病则叫常染色体显性遗传。常染色体显性遗传疾病在家系中呈垂直传递模型，患者双亲之一常是患者，患者同胞中约有1/2发病，男女发病机会均等，双亲无病时，儿女中普通不出现患者。一、常染色体显性遗传疾病呈高度异质性和复杂性（一）常染色体显性遗传疾病在家系中呈垂直传递38/114但有些情况需注意：如引发该类单基因遗传病致病基因突变形式多样，不一样突变形式及相同突变形式在同一家系内患者表现出不一样遗传效应即外显率和表现度。有致病基因突变会影响生育，患者通常活不到生育年纪，这类疾病家系往往含有各自独立致病基因突变，如Duchenne氏肌肉萎缩症。常染色体显性遗传病还存在基因前突变作用。另外，还要考虑环境原因作用和基因修饰等参加作用和影响。39/114现已确定很多常染色体显性遗传病与3类基因缺点相关，这就是动态突变单一基因突变（如单一点突变、缺失、重复等）各种突变组合（二）常染色体显性遗传病有3类基因缺点40/114已发觉动态突变最少有14种，其突变形式有三联体重复十二苷酸串联重复十三苷酸串联重复三联体重复位置可能不一样，可出现在外显子、内含子、3’非翻译区或5’非翻译区。以三联体重复序列发生动态突变为例，解释其发病机制有以下3种情况:1．动态突变发生串联重复序列扩增数不稳定41/114（1）三联体重复次数扩增使突变等位基因产生异常蛋白，从而妨碍了正常等位基因产物蛋白功效发挥。比如，通常IT15基因外显子1中存在三联体重复序列(CAG)n，正常人n=7~36，而亨廷顿舞蹈病（Huntington’sdisease，HD）n=37~102，在传代过程中n数深入扩大，是遗传早现分子基础。42/114(2)三联体密码重复次数扩增使正常基因失活或功效受损。比如，Friedreich共济失调症（fridreich’sataxia，FRDA）患者STM7基因（编码4-磷脂酰肌醇蛋白激酶类产物）18内含子(GAA)n存在扩增（正常人n＝7～22；患者n＝201～1186，平均为n＝816±188），造成基因失活而无减数分裂或体细胞分裂，扩增(GAA)n还可发生深入扩增或缩减改变。43/114(3)三联体密码重复次数扩增影响RNA生物合成或RNA剪接，从而造成RNA缺点或干扰RNA功效。比如，强直性肌营养不良症1（myotonicdystrophy1，DM1）DMPK基因3’非翻译区存在(CTG)n扩增（正常人n=5~40；患者n＝50～数千），n越大起病越早，病情越严重。据此可进行DM症状发作前诊疗。44/1142．各种常染色体显性遗传病基因异常很复杂①除了个别疾病由致病基因单位点突变所致外，绝大多数疾病致病基因都发生不一样位点、不一样类型突变。②有些疾病其致病基因不止一个，它们突变位点和类型也不一样。③存在前突变现象。④产生突变机制复杂。

（1）基因突变表现为高度异质性：45/114主要有：自发突变；环境原因诱发突变；前突变作用；转座效应，即在基因内或基因旁存在转座子，转座子迁移将产生基因缺失或重复等突变；“二次突变”，一些基因在胚胎期发生了突变，出生后再次受到“打击”而发生突变。“二次突变”与一些肿瘤发生亲密相关，基因在有丝分裂过程中发生姐妹染色单体不等交换而产生缺失或重复突变。46/114①除了个别疾病外，绝大多数疾病表现为复杂基因型与表型关系：有表型由单一基因型（单一突变型）所决定，有表型由复合或双重突变型所决定。②疾病临床症状严重程度既可与某一单一突变型发生是否相关，也可与双重或复合突变相关；既可与单一类型突变数量相关，也可与不一样类型突变数量相关；既可与经受一次突变相关，也可与经受二次突变相关。③一个基因突变型可决定一个表型，也可决定不一样表型，其决定程度可相同，也可不一样。④不少疾病表现为综合征（复合表型），其参加基因型及其相互作用极其复杂。（2）基因型与表型关系也显示高度复杂性47/114⑤表观基因型和环境原因在基因型和表型关系中起主要作用。表观基因型即基因修饰型，不包括基因序列改变。有些基因突变会引发其表现型改变，从而影响其表示功效或产物生物学功效。

CpG中C发生甲基化是最常见表观基因型，包括这一序列突变易引发表观基因型改变，如动态突变中当CGG三联体扩增到一定阈值就会引发基因发生甲基化，关闭基因表示。环境原因在基因型与表型关系中作用就更复杂，已成为当前主要研究前沿。48/114

影响遗传病表型各种原因疾病表型表观遗传作用单基因作用修饰基因作用环境原因作用生活方式与生活习惯作用多基因相互作用49/114一个性状或遗传病基因位于常染色体上且其作用是隐性，称为常染色体隐性遗传，当两个隐性等位基因处于纯合状态时便表现出常染色体隐性遗传病。与常染色体显性遗传病不一样，该类遗传病表现水平而非垂直遗传模式，在临床上表现为以下特点：患者父母无临床症状，外观正常，但都是致病基因携带者；患者弟兄姐妹中有1/4罹病，男女患病机会均等；家族中不出现连续几代患病；近亲结婚其子代患病率大大升高。二、常染色体隐性遗传病突变基因及表型也呈高度异质性和复杂性（一）常染色体隐性遗传病呈非垂直传递50/114

经过这类单基因遗传病综合分析，发觉它们致病基因突变及其遗传效应一样含有高度异质性和复杂性，这里不多赘述。（二）常染色体隐性遗传病表现为高度异质性和复杂性51/114（三）常染色体隐性遗传病与进化、环境及基因合作不平衡相关在北欧发病率甚高囊性纤维化（CF），其杂合体能抵抗由霍乱杆菌和伤寒杆菌毒素引发痢疾，原因是CF基因携带者当受到毒素侵袭后体液和氯离子流失程度大大降低，防止了脱水及由此引发危险后果。地中海贫血和镰刀状细胞贫血症都属于红细胞中血红蛋白成份紊乱症，致使红细胞形态变异变小，颜色变白，这些变异红细胞不适合疟原虫寄生，使携带地中海贫血症和镰刀状细胞贫血症基因个体能抵抗疟疾发生。上列疾病基因携带者因为抵抗一些特定严重疾病侵袭和生存之需要，从而造成了致病基因变异在进化上优势。1.有些常染色体隐性遗传病发生与进化相关52/114从遗传学角度看，是否有致病基因存在就会发展成临床上遗传病，需视详细条件而定，这个条件就是环境原因和其它遗传原因。所谓前疾病（predisease）系指，存在特定基因突变个体在环境和其它遗传原因影响下而有发病危险状态和阶段。2.常染色体隐性遗传病发生尚与环境原因和其它遗传原因相关53/114比如患遗传性血色病男女发病百分比为3：1，原因是性别在其中产生了主要影响，月经中流失血液为女性提供了保护机制，故在绝经期前，即使存在致病基因，在临床上罹患该病可能性也很小。携带血色病致病基因、但还未在临床上表现出血色病个体属于遗传性血色病（hereditaryhaemochromatosis），临床上表现出血色病者则称为临床型血色病（clinicalhaemochromatosis）。在遗传原因方面，研究表明，HLA-HCys282Tyr突变纯合体临床性血色病几率很低。由此可见，“前疾病”不但仅存在于常染色体隐性遗传病，也存在于其它类型单基因病和多基因病中。由“前疾病”到临床上疾病发生，存在概率性，有概率可高达100％，有则很低。54/114比如地中海贫血就是因为一个或几个珠蛋白基因缺失或突变使肽链合成障碍造成α类与β类珠蛋白不平衡所致。正常血红蛋白由4条珠蛋白肽链聚合而成四聚体，其中包含2条α珠蛋白链和2条β珠蛋白链。α珠蛋白包含ζ、α和ε等，β珠蛋白包含ε、γ、δ、和β等，分别由α和β珠蛋白基因蔟在发育不一样阶段所表示，故其肽链种类随珠蛋白基因蔟在发育不一样阶段而有所差异。3.一些疾病与基因间合作失平衡相关55/114人类α和β珠蛋白基因簇在发育不一样阶段表示谱56/114三、X-连锁遗传病是由X染色体上基因突变引发男性只有1条X染色体，若其上存在1个隐性致病基因即可患病。女性因有2条X染色体，只有当2条染色体上同时带有隐性致病基因才会发病。（一）X-连锁隐性遗传病由X-染色体隐性致病基因引发57/114这类疾病特点是：男性患病几率远高于女性；男性患病和健康女性结婚，儿女不出现一样疾病，但女儿都是致病基因携带者；女性患病与正常男性结婚，其儿子都患病，女儿都是致病基因携带者；携带致病基因女性与正常男性结婚，其女儿中1/2为携带者，儿子中1/2是病人；近亲结婚者其儿女中患病几率增加。血友病、葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症和杜兴肌营养不良症等等均属该类疾病。58/114这类病由位于X染色体上显性致病基因所引发。因为女性2条X染色体中任何1条含有显性致病基因都将致病，故女性发病率显著高于男性，患者双亲中必有1人患一样病。该类疾病能够连续几代遗传，但患者正常儿女不会有致病基因再传给后代。女性患者和正常男性结婚，儿女各有1/2患病几率。男性患者和正常女性结婚，其女儿都可能是患者，儿子则都不患病。这类疾病有脆性X综合征和肯尼迪氏遗传病等等。

（二）X-连锁显性遗传病由X染色体显性致病基因引发59/114X-连锁遗传病因为与X染色体上基因突变相关，所以与常染色体遗传病相比，最显著特点是性别差异对发病几率及病情严重程度存在直接相关性。男性情况相对比较简单，因为只有1条X染色体，其致病基因会完全表现出X－连锁遗传病表型，病情严重程度与突变数量、部位和类型相关。但携带有致病基因女性所表现出来临床症状严重程度除了与突变数量、部位和类型相关外，还与以下几个原因相关：（三）X-连锁遗传病基因突变特点存在性别差异60/114①正常染色体失活百分比。女性两条X染色体在胚胎发育过程中有一条会发生随机失活，这一随机失活有可能使正常X染色体与突变X染色体百分比产生差异，从而使正常基因表示受到不一样程度影响，比如A型血友病因子8基因和B型血友病因子9基因表示即如此。②是否为半合儿女性。女性在其1条X染色体上丢失特异基因拷贝而形成含有单一拷贝基因单倍体即为半合子（hemizygote）。半合儿女性与男性一样，只要X染色体上带有致病基因就会完全表现出X-连锁遗传病表型，如唐氏综合征等。③是否从双亲遗传到出现频率较高X-连锁基因，如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺点症等。④可遗传非稳定DNA重复序列，如动态突变中产生核苷酸三联体重复次数越大，病情越严重。61/114X-连锁遗传病病情严重程度与致病基因发生突变结构域关系甚大。不一样结构域产生突变其遗传效应不一样，作用机制各异。

一个经典例子是一个称为莱顿B型血友病疾病，它由因子9基因5’端开启子突变所致。该突变破坏了开启子与转录因子结合，使因子9表示下降或缺乏，在童年期出现严重临床症状，但该基因开启子区域还存在一个雄性激素结合位点，在青春期，伴随患者体内雄性激素水平升高，其与雄性激素结合位点结合增多，产生作用缓冲、稀释了上述突变所产生效应，故其临床症状得到显著减轻。62/114第三节多基因复杂性状疾病PolygenicDiseases63/114多基因复杂性状疾病指那些性状复杂、遗传方式不确定、由多基因和多原因参加作用而产生疾病。这类疾病发生分子遗传机制和病理生理过程比单基因遗传病复杂得多，归纳起来含有以下特点——一、多基因复杂性状疾病包括多基因和多原因64/114①不含有经典孟德尔遗传模式，而含有复杂遗传方式，异质性高，外显率低（除家族性疾病外），其遗传变异呈连续状态，不一样个体间只有量差异，故所表现出来性状为数量性状。数量性状由多基因控制，又称多基因性状，这些基因没有显性与隐性之分，而是共显性。因为每个基因对疾病发生易感性贡献率都很小，难以对每个基因作用所产生遗传效应和表型进行定量判定，不过全部易感基因作用累积和整合会显示出可观综合效应。②环境原因（自然环境和社会环境）对疾病发生含有主要影响。自然环境包含化学、物理和生物原因。社会环境包含生活方式、饮食习惯、营养情况、心理和社会原因。这些原因经过与多基因相互作用和/或表观遗传作用而决定最终表型和遗传效应。65/114

因为存在以上特点，多基因复杂性状疾病在临床上大多表现为严重、散发、慢性、退行病变，如癌症、心脑血管病、糖尿病、精神性疾病、慢性退行性疾病和一些先天性疾病等等，欲判定其易感基因（susceptibilitygene）或数量性状基因座（quantitativetraitlocus,QTL）并非易事，搞清其发病分子遗传机制更有难度。多基因复杂性疾病在遗传模式上表现出来复杂多样性综合原因中，基因组DNA和基因遗传变异效应和表观遗传效应，起到主要作用。遗传变异效应除由上面已讨论过各种类型变异引发基因表示和功效下降、缺失或改变外，还与线粒体DNA（mtDNA）突变，基因组印记以及包括基因胚系突变与体细胞遗传突变等相关。66/114按照孟德尔遗传理论，起源于父母双方等位基因应含有同等表示状态和效应。实际上，迄今已发觉几十种等位基因并不如此，这种现象叫做基因印记（geneimprinting）或基因组印记（genomicimprinting），统称为印记（imprinting）。所以，能够把印记定义为起源于父系和母系等位基因、染色体或其片段含有不一样表示状态和效应。印记是在生殖细胞系形成期产生。在体细胞中，因为印记存在，2个等位基因表示出现差异。简单地说，印记就是在基因或基因组上作上记号，作上记号基因叫印记基因。（一）印记基因等位基因失活造成印记相关疾病67/114当前已知记号有：表观遗传修饰（包含基因中CpG甲基化、组蛋白甲基化或乙酰化等）；缺失；非整倍体；单亲双体：所谓单亲双体，是指一条染色体2个拷贝皆来自于父母中一方。68/114印记含有以下主要特点：1.可遗传性。在生殖细胞中产生印记在细胞分裂过程中一直被保留着，后代可从双亲遗传印记。2.印记基因在基因组中以非随机方式分布。3.有些印记基因聚集成蔟。印记基因蔟由一个印记调控元件经过甲基化、染色体折叠、小RNA或顺式表示调控等方式调控它们表示。4.印记基因是失活，即其表示和效应是缺失。这意味着，假如存在印记话，2个等位基因中必有1个是失活。因为印记基因是失活，故其发生任何突变不会影响表型，也不会致病。而另一个有活性等位基因一旦发生突变，则会致其失活，形成2个等位基因都失活状态，这种情形下，会发生疾病。这类疾病统称印记相关疾病。69/114印记相关疾病包括许多复杂性状疾病，如表观遗传修饰与肿瘤关系等已成为当前热点研究领域。由缺失和单亲双体产生印记相关疾病是经典这类疾病。在染色体15q11~q13区域中存在一些印记基因，若缺失其中父系基因SNRPN、NDN、MAGEL2及由小核RNA控制基因蔟，其表示活性失活，会引发普拉达威力综合征，而当缺失其中母系基因UBE3A，则会产生安吉曼综合征，这表明，这两种综合征含有不一样印记基因。普拉达威力综合征患者15号染色体2个拷贝均来自母系，形成单亲双体，因其中一个拷贝存在印记基因，另一拷贝父系基因缺失而发病。70/114在恶性肿瘤形成过程中，一些与抑制肿瘤发生相关基因（抑癌基因）先后发生两次突变（主要为缺失突变），使2个等位基因全部失活，最终引发肿瘤。这一现象最早在视网膜母细胞瘤研究中被发觉。该病40％为家族性遗传，60％为散发。家族性遗传患者在胚胎形成时就存在胚系突变，从父母遗传了第一次突变，使1个等位基因失活。出生后体细胞（视网膜细胞）因为受到环境原因作用而发生第二次独立突变，致使另一个等位基因也失活，散发患者第一次突变发生在体细胞，第二次独立突变也发生在同一个体细胞，致使2个等位基因都失活。（二）胚系遗传与体细胞遗传可发生二次突变相关71/114基因发生第一次突变对表型影响并不大或没有影响，原因是还存在另一功效正常等位基因，能够起到赔偿作用。二次突变现象和理论在解释肿瘤发病机制中含有主要地位。在体细胞发生基因变异只能在体细胞中遗传，变异性高，其变异造成疾病属体细胞遗传病。如血液恶性肿瘤与大多数实体瘤，本身免疫性疾病与一些先天畸形等，衰老也与体细胞遗传相关。72/114不改变基因序列也即不改变基因型。

表观遗传学（epigenetics）：是研究遗传修饰影响基因表示和表型机制、遗传方式与发育、疾病发生关系，以及开发应用技术一门分支学科。（三）表观遗传改变影响疾病（发生）1．表观遗传指不改变基因而影响基因表示和表型遗传修饰73/114常染色质和核小体修饰解体染色质活化过程基因组DNA与组蛋白重新装配不一样凝聚态异染色质结构关键组蛋白修饰（包含乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化、sumo化和生物素化）基因组DNA甲基化依赖于ATP染色质重塑复合物形成等

当前表观遗传学主要研究领域有染色体高级结构改变74/114表观遗传特点有：①可遗传性；②可引发基因缄默，但其作用机制与由基因突变引发基因缄默不一样，含有一定可逆性；③表观遗传能够影响遗传学过程；④当前已知DNA甲基化和组蛋白修饰是细胞中最主要表观遗传修饰。二者能够协作共同调整基因转录。75/114DNA甲基化位点主要是5’-CpG-3’中胞嘧啶C5。CpG在基因组中分布不均匀，主要存在于重复序列与CpG岛中。CpG岛主要存在于管家基因（housekeepinggene）和组织特异性表示基因开启子区。2．DNA甲基化造成基因缄默①母性细胞X染色体上基因。其CpG岛被甲基化后，变为失活状态；②印记基因；③胚系特异基因；④组织特异基因。正常情况下，除了基因组中重复序列通常为高甲基化外，最少有4类基因开启子区CpG岛是被甲基化:76/114DNA甲基化含有以下性质：①在胚胎发育不一样阶段其甲基化图谱（patternsofDNAmethylation）不一样。受精卵丝状分裂期，基因组DNA呈去甲基化状态，受精卵植入着床后，经过从头甲基化(denovomethylation)路径使呈高甲基状态，胚胎发育后期不再发生从头甲基化作用。从头甲基化作用含有程序性。假如发生程序外从头甲基化作用，会使一些功效基因表示关闭或降低，产生包含致病等严重后果。②普通而言，CpG岛甲基化会造成基因缄默，其普遍性机制也已基本搞清楚。但在特殊情况下也有例外，如一些母系印记基因当CpG岛处于甲基化状态时反而被激活表示。③DNA甲基化作用与环境原因有亲密关系。缺乏甲基起源或保持甲基化转移酶活性必要营养素（如叶酸和维生素）饮食，会使基因组范围甲基化水平降低，改变基因表示图谱，激活一些有害基因过表示，引发基因组不稳定性，进而影响表型。假如把衰老过程作为环境原因影响过程，则可看到，伴随增龄过程，基因组水平甲基化作用呈衰减状态，但一些与生长分化相关基因CpG岛甲基化作用呈进行性增加。77/114癌症是多基因复杂性状疾病之一。与正常细胞相比，癌细胞在生物学性质上发生了以下主要改变：①基因组不稳定性②不受控制生长增殖③不分化或分化不良④细胞凋亡程序失控⑤含有转移迁徒能力二、癌症发生发展机制包括多基因多原因78/114牵涉这些改变原因是其对应基因功效改变或缺失。由此能够认为，与肿瘤发生发展相关基因大致上可分2类：一类与基因组稳定性相关，称为看管基因（caretakergene），它们负责监管整个基因组突变率，本身不直接控制细胞生长、凋亡或转移，发生突变后也不直接诱发肿瘤，但会使其它基因如抑癌基因或癌基因突变率增高，加速肿瘤形成。另一类与控制细胞生长、分化、凋亡、迁移相关基因，称为看门基因（gatekeepinggene），其功效是保持细胞代谢平衡和细胞生长与死亡平衡。癌基因、抑癌基因、细胞周期相关基因，细胞凋亡相关基因等等均属这类基因。它们发生突变失活会直接影响细胞代谢和生长死亡平衡，当多个基因发生突变失活后其综合效应可诱发肿瘤形成。79/114（一）基因组不稳定性与癌发生相关在基因组层次上，癌细胞主要特征之一是基因组不稳定性。基因组不稳定性可发生在不一样水平——从单核苷酸、微卫星、基因、染色体结构性成份直至整条染色体。基因组不稳定性表现为各种类型异常，如单核苷酸突变，微卫星不稳定性，基因组拷贝数增加或降低，基因扩增、重排和缺失，染色体杂合性丢失（LOH）和纯合性丢失，以及表基因组效应(epigenomiceffect)等。80/114在不一样类型癌症患者体细胞和胚系细胞中监测到了一些不一样基因单核苷酸突变，如:乳腺癌BRCA1和BRCA2直肠癌RAS,APC和TP53胰腺癌RAS和TP53头颈部癌TP53等一些癌症线粒体DNA发生多处点突变等单核苷酸突变在癌症发生发展中能够经过3种路径发生作用：①改变基因产物结构和功效②改变基因表示水平③形成与肿瘤连锁多态性81/114微卫星是基因组中小重复序列（1~6个核苷酸重复序列）。微卫星不稳定性主要因为重复拷贝数发生大改变而使一些主要功效基因产生功效改变，其中包括到主要基因是错配修复基因（如MLH1,MSH2,MSH6等），这类基因负责DNA遭到环境原因所致错配修复，当发生微卫星不稳定性时，修复能力即大大减弱，甚至无活性。假如微卫星不稳定性发生在控制生长和增殖基因（如BAX和TGFβ等）中，细胞将产生严重后果。82/114基因组不稳定性也表现在肿瘤中一些基因拷贝数增加而另一些基因拷贝数降低。普通认为，高拷贝数改变基因在决定癌易感性中含有优势作用。染色体异常改变包含异常拷贝数、易位、杂合性和纯合性丢失，以及端粒延伸等。这些异常改变与控制染色体分离基因（如BUB1、MAD1、MAD2、BUB1R、APC等）及编码中心粒相关激酶STK6改变相关。基因组不稳定性起源于胚系基因组遗传性突变和体细胞基因组突变。前者在家族性癌发生中起主要作用，后者与散发性肿瘤发生发展更亲密。在肿瘤中，二者往往兼而有之。可见，癌基因组不稳定性与癌遗传不稳定性是一致。83/114值得指出是，癌基因组不稳定性涉及基因组结构改变和基因表达谱改变，都具有量效效应，空间效应和时间效应，这是造成肿瘤复杂表型和很高异质性原因所在。其次，如果对癌多基因变化进行综合分析，找出具有特异性量效关系，时空关系变化规律，即可解决有针对性预测、诊断、治疗、预后以及药物研制等问题。84/114基因组不稳定性会造成一些基因激活而另一些基因失活，展现出各种基因表示谱改变。判定终究哪些基因状态改变与癌发生相关，这些基因怎样发生作用？全部参加癌发生发展过程基因是组成细胞癌变和肿瘤发生发展易感性要素，故称为癌易感基因。当前已知有2类癌易感基因：主效基因和微效基因。（二）癌易感基因突变是癌发生要素85/114这类易感基因多半是由对家族性癌胚系遗传突变分析所得。在胚系遗传改变中，最引入注意是一些等位基因发生种系特异性改变而变为含有高外显率癌易感基因，从而在家族中形成癌高发率和遗传性。当前发觉这类癌易感基因有视网膜母细胞瘤RB1、乳腺癌BRCA1和BRCA2、结肠癌APC、β-联蛋白（β-catenin）、Cowden综合征PTEN、VonHippelLindeu综合征VHL以及50各种肿瘤TP53等。这些基因数量少，外显率高，危险度高。1.高外显率、高危险度癌易感基因为主效基因86/114但要注意，即使在家族性癌中，也只有很小百分比家系存在上述易感基因作用。相对而言，在家族性乳腺癌中，这类易感基因被研究较多。家族性乳腺癌在全部乳腺癌中只占5%~10%百分比，所以，即使找到了全部家族性乳腺癌易感基因，最多也只能发觉乳腺癌（包含家族性癌和散发癌）全部易感基因中5%~10%；其它大部分易感基因是由与环境原因相互作用所形成，通常表现为低外显率和低危险度，属于微效易感基因。87/114另外，近年来也发觉，在一些条件下，胚系抑癌基因在没有发生结构突变情况下，也可发生部分或完全无功效等位基因，形成所谓单倍型不足（haploinsufficiency），从而对癌发生易感，不过在这种情形下，外显率低，危险度弱。上述高外显率、高危险度癌易感基因在多数情况下，还可在其体细胞中发生突变遗传，但要区分胚系突变、体细胞突变在癌易感性中所占百分比则非易事。88/114体细胞突变是散发癌发生基础。体细胞突变特点是发生可遗传基因组不稳定性。主要有2种类型:（1）结构（序列）异常改变，如单核苷酸突变、微卫星不稳定性、基因组拷贝数增加或降低，基因扩增、重排和缺失，染色体杂合性丢失（LOH）和纯合性丢失；（2）表观遗传或表基因组效应。

2.低外显率、低危险度癌易感基因为微效基因普通而言，体细胞突变所形成癌易感基因属于低外显率、低危险度基因，与散发癌发生相关，它们与环境原因作用紧密相关，包括不一样信号转导路径和不一样类型基因。89/114环境原因与肿瘤易感基因作用在肿瘤形成中作用信号转导改变环境原因组织器官中分布代谢作用基因组损伤、变异肿瘤细胞死亡/细胞周分化基因期控制基因

DNA修复其它功效基因基因

肿瘤90/114其中有2种路径:经过有丝分裂过程中染色体重组，成为癌易感纯合子。在这种情况下，体细胞无需发生新突变。体细胞发生新突变，使含有抗性基因缺失，而含有易感基因扩增，成为癌易感杂合子。（三）肿瘤发生发展与胚系遗传改变/体细胞遗传改变相关

除了胚系特异性突变可成为高外显率、高危险度癌易感基因外，胚系也可经过体细胞传递低外显率、低危险度癌易感基因信息。91/114抑癌基因失活是细胞癌变和肿瘤形成关键性原因之一。经典“二次打击”学说认为，正常胚系如在胚胎期发生1个抑癌等位基因突变失活，另一等位基因在出生后发生杂合性丢失（LOH），则2个抑癌等位基因均失活。若胚系中有1个抑癌等位基因业已存在突变，则在胚胎期或出生后更易发生另一抑癌等位基因LOH或突变。92/114近年来研究已大大丰富了“二次打击”学说，发觉了新抑癌基因失活方式：①胚系是正常但在胚胎期发生1个等位基因突变失活，胚胎期后另一等位基因又发生CpG岛甲基化。②胚系是正常但在其后发育过程中2个等位基因先后发生CpG岛甲基化。另外，还有一个情况上已述及,即单倍型不足也可引发肿瘤，这里列示了单倍型不足两种情况：胚系是正常，但在其发育过程中因为单等位基因突变、缺失或缄默而造成单倍型不足；有一个胚系等位基因结构不正常，而且它被一直遗传下来，形成单倍型不足。单倍型不足致使抑癌基因基因剂量不足，起不到应有抑癌作用。93/114

肿瘤抑制基因功效丢失路径甲基化作用突变事件94/114

分子表型（molecularphenotype）包含等位基因、基因型、单倍型、基因组合（genesset）、转录组谱、蛋白组谱和各种分子作用谱。当前，科学家们正在探索癌发生发展过程是否存在特异性分子表型；分子表型是否与癌不一样临床表型或不一样阶段状态相对应，是否与肿瘤对环境原因和治疗不一样反应性相对应，这些问题对于癌早诊、分型、治疗和预防至关主要。（四）分子表型与临床表型相关95/114癌4分子表型临床意义白血病38genesset能准确分类急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性粒细胞白血病（AML）胸腺发育不一样阶段LyL1、HOX11和TAL1表示谱可准确区分T前体细胞起源ALL（T-ALL）和B前体细胞起源ALL。HOT11高表示T-ALL患者预后良好CD10＋CD58ALL微小残留癌细胞特异表示CD10和CD58Ph1(9号和22号染色体易位产生BCR-ABL融合基因，激活原癌基因abl表示95％以上慢性粒细胞白血病特异发生肺癌21geneset与肺癌转移相关乳腺癌4组特异基因表示谱依据4组基因表示谱可将乳腺癌分为4种类型:①表示雌激素受体和含有腔细胞表示谱型②不表示雌激素受体和含有肌上皮细胞表示谱型③ERBB2过表示型④含有正常乳腺表示谱型70genesset预后预测准确率达83%9genesset与耐药性相关卵巢癌3组特异基因表示谱可将卵巢癌分为3种类型:①含有正常表示谱型②表示混合基质细胞和侵润淋巴细胞表示谱型③细胞周期相关基因高表示谱型部分分子表型及其临床意义96/114

主要表现为癌细胞DNA甲基化作用发生异常。人恶性肿瘤基因组DNA展现全方面低甲基化特征

即5甲基胞嘧啶含量显著降低（降低幅度为20%~60％）。低甲基化作用主要发生在卫星序列、重复序列、中心粒区域和原癌基因中，其后果是引发染色体不稳定性和非整倍体，转座子激活和原癌基因激活。（五）肿瘤发生表观遗传学及表观基因组学改变97/114但这种升高不是平均或随机分布，而是因基因而异，形成局部高甲基化。所以，癌甲基化图谱呈多样性。这一特征在直肠癌、膀胱癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌，睾丸癌、脑瘤、白血病中均已经有汇报。2.癌细胞基因组范围内CpG岛甲基化程度升高98/114在家族性乳腺癌和直肠癌中，不发生突变抑癌基因经常发生CpG岛高甲基化作用，而在发生了突变抑癌基因CpG岛不发生甲基化作用。据此认为，CpG岛甲基化作用在癌发生中属于第2次打击。在散发性乳腺癌和直肠癌中，抑癌基因CpG岛甲基化作用在总体水平上与家族性癌差不多，但在不一样抑癌基因中发生频率不一样，所以认为在散发癌中，抑癌基因CpG岛甲基化作用既可作为第1次打击，也可作为第2次打击。

3.癌细胞中抑癌基因因CpG岛展现高甲基化而失活99/114需要指出是，在各种肿瘤中，大部分抑癌基因CpG岛被甲基化，但在少数肿瘤中，只有个别抑癌基因CpG岛发生甲基化作用，如BRCA1甲基化作用仅发生于乳腺癌和卵巢癌,VHL甲基化作用发生于肾腺癌和血管母细胞瘤，GSTP1甲基化作用发生于前列腺癌、乳腺癌和肾癌，P15INK4b甲基化作用发生于白血病。上述甲基化作用都发生在癌发生早期，这为癌早期诊疗提供了依据。100/1144.癌发生发展中抑癌基因CpG岛甲基化含有一定特异性即在癌发生发展中基因组范围或抑癌基因CpG岛甲基化图谱不是随机改变。CpG岛特异性甲基化序列图谱可作为分子标签表明肿瘤某种生物学特征及临床表型。101/114最经典例子是儿童肿瘤。在儿童肿瘤细胞染色体11p15H19/IGF-2座位是印迹基因所在处，因为印迹基因IGF-2原先甲基化等位基因发生去甲基化，致使双等位基因表示，基因印迹丢失，其效果是过表示，并引发转化抑制RNA（H19）丢失。5.在肿瘤细胞中，经常可见基因印迹丢失102/114经典例子是急性早幼粒细胞白血病（acutepromyelocyticleukemia,APL）。APL发生过程中会形成PML-RAR（维甲酸受体）融合蛋白（一个转录调整物），该融合蛋白结合于RARβ开启子，PML转录抑制结构域指导抑制RAR招募甲基转移酶DNMT1和DNMT3a，使RARβ基因CpG岛发生程序外从头（denovo）甲基化作用，并经过与组蛋白去乙酰化酶协同作用，永久性关闭该基因，使细胞分化功效破坏。6.DNA甲基化作用参加肿瘤发生发展103/114抑癌基因CpG岛甲基化作用在抑制抑癌基因活性同时，也干扰和破坏了与之相关信号路径，如Rb/p16INK4α(细胞周期抑制蛋白)/cdk4路径，p53/p14ARF/MDM2路径网络等。在乳腺癌和子宫癌中,雌激素和孕激素受体基因被甲基化后就失去了对类固醇激素反应性。而维甲酸受体β2基因高甲基化使其不能与维甲酸结合，从而使维甲酸失去诱导细胞分化能力。表基因组效应能够直接影响细胞遗传性质和基因组稳定性，后者则可介导细胞癌变。104/114开启子甲基化作用自发性脱氨增强紫外线吸收xishou吸收增强致癌物结合作用外显子1外显子2Pathways紊乱增加G→A突变增加C→T突变增加CC→TT突变增加G→T突变微卫星不稳定性表遗传学过程遗传学过程表遗传学过程及其对遗传学过程影响

甲基化位点A