淋巴瘤概述和发病机制

第一节概述淋巴瘤(Lymphoma)是免疫系统的恶性肿瘤。淋巴瘤可发生在身体的任何部位。淋巴瘤通常以实体瘤形式生长于淋巴组织丰富的组织器官中，淋巴结、扁桃体、脾及骨髓是最易受到累及的部位。淋巴瘤如累及血液及骨髓时可形成淋巴细胞白血病，如累及皮肤可表现蕈样肉芽肿病或红皮病。组织病理学分类：霍奇金病(Hodgkindisease，HD)非霍奇金淋巴瘤(nonHodgkinlymphoma,NHL)共同的临床表现是无痛性的淋巴结肿大，可伴发热、消瘦、盗汗及瘙痒等全身症状。晚期因全身组织器官受到侵润，可见到肝、脾大及各系统受浸润的临床表现，最后可出现恶病质。发病情况：我国淋巴瘤的死亡率为1.5/10万，居恶性肿瘤死亡的第11〜13位。城市的发病率高于农村。总发病率明显低于欧美各国及日本。发病年龄以20〜40岁为多，约占50%左右°HD仅占淋巴瘤的8%〜11%，与国外HD占25%显然不同。第二节病因及发病机制病毒感染Burkitt淋巴瘤 Epstein-Barr(EB)病毒。成人T细胞淋巴瘤/白血病——人类T细胞白血病/淋巴瘤病毒(HTLV-1)。逆转录病毒HTLV-II——T细胞皮肤淋巴瘤一蕈样肉芽肿病的发病有关。宿主免疫功能遗传或获得性免疫缺陷患者伴发淋巴瘤者较正常人为多；器官移植后长期应用免疫抑制剂而发生恶性肿瘤者，1/3为淋巴瘤。干燥综合征患者中淋巴瘤发病数比一般人为高。第三节病理和分类霍奇金病以在多形性、炎症浸润性背景上找到R-S细胞为特征，伴有毛细血管增生和不同程度纤维

化。目前较普遍采用1965年Rye会议的分类方法（附表1）。表1霍奇金病蛆织学分型（19苗年Rye会议）临^?点1.淋巴细胞为主型结节性浸润，主要为中小淋巴细胞，R-S细胞少见（图3）病变局限，预后较好2.结节硬优型交织的胶原纤维，将浸润细胞分隔成明显结节，R-S细胞较大，呈腔隙型，淋巴细胞、浆细胞.中性及嗜酸性粒细胞多见（图4）年轻发病，诊断时多KII期，预后相对好3.混合细胞型纤维化伴局限坏死，浸润细胞明显多形性，伴血管增生和纤维化,淋巴细胞，浆细胞、中性及嗜酸性粒细胞与较多的R-S细胞温同存在（图5）有播戢倾向，预后相对较差4.游巴细胞消减型（病理片）主要为组织细胞浸润，弥漫性纤维化及坏死，R-S细胞数堇不等，多形性（图G多为老年，诊断时已UKIV期，鞭后极差注=国内以混合细胞型为最常见，结节硬化型次之，其它各型均较为少见-各型并非固定不变，尤以淋巴细胞为主型，可向其它各型转化，仅结节硬化型较为固定。二）非霍奇金淋巴瘤1982年美国国立癌症研究所制订了一个国际工作分类（IWF）表2非霍奇金淋巴瘤的国际工作分类（IWF）（1鬼2年）低度恶性A,小淋巴细胞型（可伴浆细胞样改变）B.德泡性小罪细胞型C.需泡性小裂细胞与大细胞温合型中度恶性D.滤泡性大期胞型E.弥漫性小细胞与大细胞混合型G.弥漫性大细胞型号1度恶性H.免疫母细胞型I.林巴母细胞型（曲折核或非曲折核）J.小无裂细胞型（Burkitt或非Burkitt淋巴痛：其它毛细胞型、皮肤T细胞型.组织细胞型、髓外浆细胞瘤、不能分型及其它当前NHL的分类是以IWF为基础，再加以免疫分类，如“弥漫型大细胞淋巴瘤，B细胞性”。如应用新技术，发现符合新的淋巴瘤类型，则直接给予诊断，如诊断为“外套细胞淋巴瘤”。新的淋巴瘤类型：国际工作分类未列入的新的淋巴瘤类型：（1）边缘带淋巴瘤（marginalzonelymphoma）:边缘带系指淋巴滤泡及滤泡外套（mantle）之间的地带，从此部位发生的边缘带淋巴瘤系B细胞来源，CD5+，表达bcl-2。临床经过较缓慢，属于“惰性淋巴瘤”的范畴。本型从淋巴结发生者，由于其细胞形态类似单核细胞，亦称为'单核细胞样B细胞淋巴瘤（monocytoidB-celllymphoma）结外淋巴组织发生的边缘带淋巴瘤，亦被称为”“粘膜相关性淋巴组织淋巴瘤”（mucosa-associatedlymphoidtissuelymphoma,MALTlymphoma）。（2） 皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneousT-celllymphoma）:常见者为蕈样肉芽肿病（mycosisfungoides），侵及未梢血液者称为Sezary综合征，临床经过缓慢，属惰性淋巴瘤类型。增生的细胞为成熟的辅助性T细胞，呈CD3+、CD4+、CD8-o（3） 外套细胞淋巴瘤（mantlecelllymphoma）:曾被称为外套带淋巴瘤（mantlezonelymphoma）或中间淋巴细胞淋巴瘤（intermediatecelllymphocyticlymphoma）。系来自滤泡外套的B细胞（CD5+细胞），常有t（11；4）。临床上，本型发展稍迅速，中位存活期2〜3年，应属于侵袭性淋巴瘤范畴，化疗完全缓解率较低。（4） 间变性大细胞型淋巴瘤（anaplasticlargecelllymphoma）:亦称Ki-l淋巴瘤。细胞形态特殊，类似R-S细胞，有时可与霍奇金病混淆。细胞呈CD30+，亦即Ki-l（+），常有t（2；5）染色体异常，临床常有皮肤侵犯，伴或不伴淋巴结及其它结外部位病变。免疫表型可为T细胞型或N细胞型。临床发展迅速，治疗同大细胞型淋巴瘤。（5） 成人T细胞白血病/淋巴瘤：这是周围性T细胞淋巴瘤的一个特殊类型，巳知与HTLV-I病毒感染有关，具有地区流行性，主要见于日本及加勒比海地区，肿瘤或白血病细胞具有特殊形态。临床常有皮肤、肺及中枢神经系统受累，伴血钙升高，通常伴有免疫缺陷。预后恶劣，本型在我国很少见。第四节临床分期和分组AnnArbor临床分期方案现主要用于HD，NHL也参照使用。I期病变仅限于一个淋巴结区（I）或单个结外器官局限受累（IE）。II期病变累及横膈同侧二个或更多的淋巴结区（II），或病变局限侵犯淋巴结以外器官以横膈同侧一个以上淋巴区（IIE）。III期横膈上下均有淋巴结变（III），可伴脾累及（IIIS），结外器官局限受累（IIIE），或脾与局限性结外器官受累（IIISE）oIV期一个或多个结外器官受到广泛性或播散性侵犯，伴或不伴淋巴结肿大。如肝或骨髓受累，即使局限性也属IV期。各期按全身症状有无分为A、B两组。无症状者为A，有症状者为B。全身症状包括三个方面：发热38r以上，连续三天以上，且无感染原因；6个月内体重减轻10%以上；盗汗，即入睡后出汗。第五节临床表现霍奇金病多见于青年，儿童少见。首见症状常是无痛性的颈部或锁骨上的淋巴结肿大（占60%〜80%），左多于右，其次为腋下淋巴结肿大。肿大的淋巴结可以活动，也可互相粘连，融合成块，触诊有软骨样感觉。少数患者仅有深部淋巴结肿大。可压迫邻近器官，引起相应压迫症状，肺不张及上腔静脉压迫综合征、肾盂积水、脊髓压迫症等。另有一些HD患者（30%〜50%）以原因不明的持续或周期性发热为主要起病症状。发热后部分患者有盗汗、疲乏及消瘦等全身症状。周期性发热（Pel-Ebstein热）约见于1/6患者。部分患者可有局部及全身皮肤瘙痒，多为年轻患者，特别是女性。全身瘙痒可为HD的惟一全身症状。饮酒后引起淋巴结疼痛，这是HD特有的。体检脾大者并不常见，约10%左右，肝实质受侵引起肿大和肝区压痛，少数有黄疸。HD尚可侵犯各系统或器官：如肺实质浸润、胸腔积液、骨痛、腰椎或胸椎破坏，以及脊髓压迫症等。带状疱疹好发于HD,约占5%〜16%。非霍奇金淋巴瘤见于各年龄组，但随年龄增长而发病增多。男较女为多。大多以无痛性颈和锁骨上淋巴结肿大为首发表现，但较HD为少。易侵犯纵隔。肿大的淋巴结也可引起相应压迫症状。发热、消瘦、盗汗等全身症状仅见于晚期或病变较弥散者。全身瘙痒很少见。除淋巴细胞分化良好型外，NHL一般发展迅速，易发生远处播散。咽淋巴环病变通常占恶性淋巴瘤的10%-15%，发生部位最多在软腭、扁桃体，其次为鼻腔及鼻窦，临床有吞咽困难、鼻塞、鼻出血及颌下淋巴结大。NHL较HD更有结外侵犯倾向。结外累及以胃肠道、骨髓及中枢神经系统为多。NHL累及胃肠道部位以小肠为多，其中半数以上为回肠，其次为胃，结肠很少受累。临床表现有腹痛、腹泻和腹部包块，症状可类似消化性溃疡、肠结核或脂肪泻等，因肠梗阻或大量出血施行手术而确诊。肝经活体组织检查证实约1/4-1/2受累，脾大仅见于较后期病例。胸部以肺门及纵隔受累最多，半数有肺部浸润或（和）胸腔积液。尸解中近1/3可有心包及心脏受侵。中枢神经系统病变多在疾病进展期，以累及脑膜及脊髓为主。骨髓累及者约1/3〜2/3。骨骼损害以胸椎及腰椎最常见，股骨、肋骨、骨盆及头颅骨次之。皮肤表现较HD为常见，多为特异性损害，如肿块、皮下结节、浸润性斑块、溃疡等。肾脏损害尸解有33.5%，但临床表现仅23%，主要为肾肿大、高血压、氮质血症及肾病综合征。第六节实验室检查（一） 霍奇金病血液常有轻或中等贫血，偶伴抗人球蛋白试验阳性。少数白细胞轻度或明显增加，伴中性粒细胞增多。约1/5患者嗜酸性粒细胞升高。骨髓被广泛侵润或发生脾功能亢进时，可有全血细胞减少。骨髓大多为非特异性。如能找到R-S细胞（图1）对诊断有助。骨髓浸润大多由血源播散而来，骨髓穿刺涂片阳性率仅3%，但活检法可提高至9%〜22%。其他化验疾病活动期有血沉增速，血清乳酸脱氢酶活力增高。乳酸脱氢酶升高提示预后不良。当血清碱性磷酸酶活力或血钙增加，提示骨骼累及。（二） 非霍奇金淋巴瘤血液和骨髓白细胞数多正常，伴有淋巴细胞绝对和相对增多。约20%NHL患者在晚期并发急性淋巴细胞白血病。其他可并发抗人球蛋白试验阳性的溶血性贫血。可有多克隆球蛋白增多，少数可出现单克隆IgG或IgM，以后者为多见。染色体易位t（14；18）和t（8；14）是NHL最常见的染色体标志。还可应用PCR技术检测bcl-2或T细胞受体的基因重排。HD-RS细胞（R-S细胞大小不一，约20um〜60um,多数较大，形态极不规则。胞浆嗜双色性，核外形不规则，可呈“镜影”状，也可多叶或多核，偶有单核，核染质粗细不等，核仁可大达核的1/3。结节硬化型HD中R-S细胞由于变形、浆浓缩，两细胞核间似有空隙，称为腔隙型R-S细胞。）第七节诊断及鉴别诊断诊断：主要依据病理鉴别诊断：淋巴瘤需与其他淋巴结肿大疾病相区别；以发热为主要表现的淋巴瘤，需和结核病、败血症、结缔组织病等鉴别；结外淋巴瘤需和相应器官的其他恶性肿瘤相鉴别。临床分期分组诊断：为做好临床分期和分组的诊断，宜详细记录病史，确定有无全身症状存在；全面体检时应注意浅表淋巴结及肝、脾大情况，可结合放射性核素扫描、B超、CT、MRI等辅助检查确定淋巴瘤分布范围。临床分期提供可靠依据时，有时需要剖腹探查，同时切除脾并作活检。淋巴瘤的皮肤浸润第八节治疗由于放射疗法的合理应用和联合化疗的积极推广，淋巴瘤的疗效有较快提高。大多早期HD病例都能长期无病存活。NHL的疗效虽较HD为差，但长期缓解或无病存活者也逐渐增多。（一）霍奇金病目前治疗HD的策略是化疗为主的放化疗综合治疗。放射治疗：HD的IA及IIA用扩大淋巴结照射法。剂量为30〜40Gy,3〜4周为一疗程。HD的B组症状、纵隔大肿块、属淋巴细胞消减型，分期III〜IV者，均应以化疗为主，必要时再局部放疗。0（二）非霍杰金淋巴瘤疗效决定于病理组织类型，而临床分期的重要性不如HD。低度恶性组尽可能推迟化学治疗，定期密切观察。如有全身症状可单独给以苯丁酸氮芥（4〜12mg，每日口服）或环磷酰胺（每日口服100mg）。如病情有进展或发生并发症者，可给COP或CHOP方案治疗。中、高度恶性组根据NHL跳跃性播散并有较多结外侵犯的特点，治疗策略应以化疗为主（附表6）。中、高度恶性淋巴瘤者即使临床分期有I〜II期也应化疗，仅在必要时补充局部照射。高度恶性组的淋巴母细胞型及Burkitt淋巴瘤进展较快，如不积极治疗，几周或几个月内即会死亡。应采用强烈的化疗方案予以治疗。（三） 骨髓移植55岁以下，重要脏器功能正常的患者，如属中、高度恶性或缓解期短，难治易复发的淋巴瘤，可考虑全淋巴结放疗（即斗篷式合并倒Y式扩大照射）及大剂量联合化疗，结合异基因或自身骨髓移植，以期取得较长期缓解和无病存活期。自身骨髓移植自体外周血干细胞移植（四） 手术仅限于活体组织检查；合并脾功能亢进者如有切脾指征，可行切脾术以提高血象，为以后化疗创造有利条件。（五） 干扰素有生长调节及抗增殖效应。对蕈样肉芽肿病和滤泡性小细胞型有部分缓解作用。扩大照射除被累及的淋巴结及肿瘤组织外，尚需包括附近可能侵及的淋巴结构。第九节预后（一） HD是可治愈的肿瘤之一，其预后与组织类型及临床分期紧密相关。淋巴细胞为主型预后最好，5年生存率为94.3%，而淋巴细胞消减型最差，5年生存率