2013年美国fafsfawoncawoncawoncawonca2013年全球新药研发报告第一部分新药及生物制品 (Ⅱ)

2013年美国fafsfawoncawoncawoncawonca2013年全球新药研发报告第一部分新药及生物制品(Ⅱ)

7其他聚合因子nf2013年6月，美国fsau批准了白努力公司的非典型凝血因子诺吉帕姆（risubis），以治疗b组高血压患者。Rixubis是15年来首个获批的血友病B重组凝血因子Ⅸ(rFIX),并且是在美国适用于这种慢性疾病患者常规预防和控制出血发作的唯一rFIX。其获批基于一项Ⅰ/Ⅲ期临床研究结果:Rixubis(每周2次)治疗6个月可使中位年化出血率控制为2.0,且43%患者未出血(临床试验编号:NCT01174446)。百特公司于2013年10月份在美国和波多黎各推出该产品,随后不久在欧盟申报上市批准。Turoctocogα(NovoEight®)是诺和诺德(NovoNordisk)公司的一款重组凝血因子Ⅷ产品,2013年获美国FDA批准用于血友病A成人和儿童患者。其适应证是控制和预防出血、围手术期管理及预防或减少出血发作频率的常规预防治疗。该公司在等待现有专利的到期,计划在2015年4月之后即推出Turoctocogα。该药还在2013年获得了欧洲药品管理局人用药品委员会的肯定性意见。8利司那肽和日本盐野义钠/葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)存在于肠道绒毛膜和肾脏之上,与Na+偶联后主动转运葡萄糖。抑制肾脏SGLT可使肾小管葡萄糖再吸收受到抑制并使大量血浆葡萄糖排泄到尿液中,从而消除了高血糖症。对于糖尿病和(或)肥胖患者而言,通过排泄减少葡萄糖和能量具有优势,因为这种作用能降低高血糖和细胞葡萄糖相关渗透性脱水。尽管低亲和力型(SGLT2)抑制剂对治疗2型糖尿病前景尤其光明,但实际上SGLT2及高亲和力型(SGLT1)抑制剂用于此适应证的情况都被研究过。首个SGLT2抑制剂达格列净于2012年在欧洲上市,这一重要降糖药新品种中的第2个化合物——杨森(Janssen)公司的卡格列净(7,canagliflozin,Invokana™)也于2013年3月获美国FDA批准用于治疗2型糖尿病成人患者。卡格列净是首个在美国取得上市许可的SGLT2抑制剂,于2013年4月面市。GLP-1受体激动剂利司那肽(lixisenatide,lyxumia®)属于肠促胰岛素类似物,2013年2月获欧洲委员会批准允许在欧盟27个成员国及挪威、冰岛和列支敦士登上市。随后,该药于第1季度末在其首个市场英国面市。利司那肽由赛诺菲(Sanofi)公司在ZealandPharma公司授权下开发。该药适用于口服降糖药和(或)基础胰岛素,结合饮食和运动不能充分控制血糖时,联合口服降糖药和(或)基础胰岛素治疗2型糖尿病成人以控制血糖。武田(Takeda)公司的Kazano®是由二肽基肽酶4(DPPIV)抑制剂苯甲酸阿格列汀和双胍类胰岛素增敏剂盐酸二甲双胍组成的新型固定剂量复方药,2013年在美国首次上市。Kazano可作为2型糖尿病成人患者饮食和运动的辅助用药以改善血糖控制。涉及2500多例2型糖尿病患者的4项临床试验证明了该产品的安全性和疗效。新型胰岛素类似物德谷胰岛素(insulindegludec,Tresiba®)是诺和诺德公司的每日1次基础胰岛素,于2013年3月在丹麦首次上市,仅距在日本上市之后几天。这种新型长效胰岛素每日用药1次。临床试验表明,与甘精胰岛素相比,该产品可降低血糖水平,而低血糖的风险较低,特别是夜间血糖。该药适用于单药治疗及作为复方药的一部分用于治疗成人1型和2型糖尿病,给药装置为FlexTouch®预装一次性笔。目前,该产品也在墨西哥获批。2013年有2个新品面市,第3个药已获批,这将帮助日益庞大的全球老年女性人群顺利度过绝经期。第1个药物是已在美国获批并上市的选择性雌激素受体调节剂(SERM)奥培米芬[8,ospemifene,Osphena®;日本盐野义(Shionogi)制药公司],用于治疗中至重度女性交媾困难,这是绝经所致的一种外阴和阴道萎缩(VVA)症状。美国半数以上女性在绝经后生活中某些时点都会出现VVA,但其中绝大多数都不会接受治疗。奥培米芬是绝经所致女性交媾困难的首个且唯一一个阴道用或口服用类固醇雌激素口服替代药。其安全性和疗效在涉及1889例有VVA症状的绝经后女性的3项临床研究中得到证实。治疗12周后,头两项试验的结果显示,与安慰剂组女性相比,奥培米芬治疗组女性交媾困难的改善具有统计学意义。第3项研究的结果则进一步支持长期使用该药治疗女性交媾困难是安全的。Osphena带有一个黑框警告,提醒女性和医疗专业人士该药像雌激素作用于阴道组织一样,会刺激子宫内层而导致其增厚。女性若出现任何异常出血,可能是子宫内膜癌症或导致此癌症的疾病,则应就医。黑框警告还注明了血栓和栓塞性卒中发生率(分别为每千名女性0.72例和1.45例)以及深静脉血栓发生率(每千名女性1.45例)。与单用雌激素治疗发生卒中和深静脉血栓风险升高相比,这些发生率的风险还是较低。不过,开具奥培米芬的疗程应最短,顺应个体女性的治疗目标和风险。盐野义公司按照与QuatRx制药公司在2010年签署的授权协议,取得了SERM的全球独家销售权。Brisdelle™是选择性五羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)甲磺酸帕罗西汀的新型低剂量制剂,2013年在美国获批上市,成为绝经相关血管舒缩性症状(VMS)的首个非激素类治疗药。该药由Noven制药公司开发用于治疗绝经相关潮热和盗汗。很多女性不能或不愿使用激素药物治疗VMS,使得症状往往得不到治疗。在1276例绝经相关VMS女性参加的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中,甲磺酸帕罗西汀治疗24周使中重度潮热频率减少,严重程度减轻,安全性也不错。甲磺酸帕罗西汀自2001年就已上市治疗抑郁症。辉瑞公司固定剂量复方制剂Duavee™(结合雌激素/巴多昔芬)于2013年10月份在美国获批,其适应证是有子宫的女性用于治疗绝经相关中重度血管舒缩症状及预防绝经后骨质疏松。Duavee是首个FDA批准含雌激素联用SERM巴多昔芬的药物。SERM成分降低了使用雌激素成分发生的子宫内膜增生风险。Duavee最初由惠氏公司(现属辉瑞公司)研制,是按照1994年9月与Ligand公司签署的联合研究、发现和开发协议的产物。辉瑞公司计划在2014年2月首推Duavee。9伊立珠单抗mirvao-melcon2013年8月,FDA批准了Galderma公司的酒石酸溴莫尼定(Mirvaso®),为用于治疗酒渣鼻面部红斑而专门研制的首个局部用治疗药。红斑(发红)是酒糟鼻的常见症状,但迄今尚无批准治疗药物。Mirvaso每日用药1次,起效快,可减轻酒糟鼻的发红,最长持续12h。溴莫尼定是α2肾上腺素受体激动剂和血管收缩剂,用作眼科制剂已销售多年,用于治疗青光眼和眼高压。Galderma公司在2013年9月份推出了Mirvaso。Biocon公司也于同年8月份在印度推出了伊立珠单抗(itolizumab,Alzumab™),这是一种直接针对T细胞分化抗原CD6的同类首个人源化单克隆抗体。CD6是一种泛T细胞标记物,参与T细胞的共同刺激、粘附及成熟,这在自身免疫疾病中发挥着主导作用(见图5)。通过与CD6结合,伊立珠单抗可下调T细胞激活,减少促炎细胞因子的合成,还可减少炎症部位的T细胞浸润。根据在印度实施的为期52周的Ⅲ期临床试验结果,伊立珠单抗获得了印度药品管理总局的批准用于治疗重度斑块状银屑病。10戈利木单抗crofelge-salix促胃动力药盐酸阿考替胺水合物(9,Acofide®)是外周乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂,2013年在日本首次获批上市,在日本适用于治疗功能性消化不良。乙酰胆碱是调节胃肠道动力的一种重要神经递质。通过阻断AChE和抑制乙酰胆碱的下调,阿考替胺改善了胃肠道动力受损及胃排空延迟,从而改善了功能性消化不良症状,如餐后饱胀感、上腹腹胀及早饱感。阿考替胺是用于按RomeIII诊断标准诊断为功能性消化不良患者的首个获批药物。此药由Zeria公司发现,独家授权给安斯泰来(Astellas)公司合作开发及营销。JanssenBiotech公司的戈利木单抗(golimumab,Simponi®)用于新适应证于2013年在美国获批上市:治疗表现出皮质类固醇依赖性或口服氨基水杨酸盐、口服皮质类固醇、硫唑嘌呤、6-巯嘌呤疗效不佳、治疗失败或无法耐受的成人中到重度活动性溃疡性结肠炎。此外,该药还适用于诱导临床缓解,使诱导有效者达到和维持临床缓解。戈利木单抗是一种针对并中和过多TNF-α的人单克隆抗体。该药还获批与甲氨蝶呤一起使用治疗中到重度活动性类风湿关节炎、单用或联用甲氨蝶呤治疗活动性牛皮癣关节炎及活动性强直性脊柱炎。Crofelemer(Fulyzaq™)缓释片剂于2013年在美国首次上市,获FDA批准用于对症缓解HIV/AIDS患者抗逆转录病毒治疗(ART)时出现的非感染性腹泻。Crofelemer提取自龙血巴豆(Crotonlechleri)。该药可通过双重作用机制改善HIV相关腹泻,即同时抑制囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)和钙活化氯通道(CaCC),使得分泌到胃肠腔内的氯离子减少。FDA此次批准基于一项随机、双盲、安慰剂对照(1个月)和不用安慰剂(5个月)的多中心研究结果。该研究纳入374例接受ART治疗的HIV阳性患者,腹泻史有1个月或更长(临床试验编号:NCT00547898),主要疗效终点是在为期4周的安慰剂对照阶段至少2周每周出现2次或2次以下水样便的患者比例,同时接受抗腹泻药或阿片制剂的患者计为临床无效者。结果表明,接受crofelemer125mg每日2次出现临床有效的患者比例明显高于安慰剂组;与安慰剂组患者相比,crofelemer组患者从基线到双盲期结束的每日水样便次数及每日大便质地评分均明显降低,差异具有统计学意义;根据腹泻持续时间、每日水样便基本次数、使用蛋白酶抑制剂及CD4细胞计数,亚组分析中crofelemer(125mg,每日2次)治疗的临床缓解作用与安慰剂相近。研究中最常见不良反应有呼吸道感染、支气管炎、咳嗽、胀气和胆红素升高。Crofelemer不会影响患者所用HIV治疗药物的疗效和安全性。该药由Salix制药公司根据Napo制药公司的授权在美国经销。NPS制药公司的替度鲁肽[源自rDNA](Gattex®)于2013年在美国首次上市,用于治疗短肠综合征(SBS)成人患者。替度鲁肽治疗SBS适应证拥有罕用药认定资格。这种严重致残疾病常因克罗恩病、缺血或其他疾病而手术切除肠道后形成,会导致危及生命的严重并发症。SBS患者因肠道吸收营养素、水和电解质的能力下降,常遭受营养不良、重度腹泻、脱水、疲劳、骨质减少和体质量减轻。替度鲁肽是人高血糖素样肽2(GLP-2)重组类似物,这种天然形成蛋白质参与肠道内层的恢复。EnteraHealth公司于2013年夏天推出了自家的处方医疗食品——自血清提取的口服小牛免疫球蛋白分离物EnteraGam™。Enteragam的适应证是在医学监督下肠病的临床膳食管理,适用人群是因为治疗或长期医疗需求而限制或破坏了吸收、消化、代谢普通食品或特定营养素能力的患者,或长期稀便或便频患者(如以腹泻为主的肠易激综合征[IBS-D]),以及感染HIV的长期稀便或便频患者。Enteragam是一种提取自血清的小牛免疫球蛋白/蛋白分离物(SBI),各种疾病的临床研究都表明其改善了胃肠道营养吸收,并可管理免疫功能和肠道内的黏膜屏障功能。11药物的研发和上市FDA于2013年8月批准了ViiVHealthcare公司的德罗格韦(10,dolutegravir,Tivicay®)与其他抗逆转录病毒药联用治疗年满12岁且体质量至少40kg的HIV-1感染的成人和儿童。德罗格韦属于一种整合酶抑制剂,通过阻止病毒DNA整合到人类免疫细胞遗传物质内而阻断HIV复制。支持此批准的是4项关键性Ⅲ期试验的数据,这些临床试验共招募了2557例成人HIV感染患者,其中2项(SPRING-2和SINGLE;临床试验编号:NCT01227824和NCT01231516)纳入了首治患者。SPRING-2试验对每日1次德罗格韦为主的方案和每日2次拉替拉韦进行了比较,SINGLE试验则比较了每日1次德罗格韦+阿巴卡韦/拉米夫定和每日1次Atripla®(依非韦伦/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯)的疗效。另一项名为SAILING的试验(临床试验编号:NCT01263015),对未用过整合酶抑制剂治疗的复治患者使用每日1次德罗格韦为主方案和每日2次雷特格韦进行了比较。最后,第4项试验VIKING-3(临床试验编号:NCT01328041)评估了对多类HIV感染治疗药物耐药(包括对整合酶抑制剂耐药)复治患者使用每日2次德罗格韦对病毒载量的疗效。德罗格韦获批之后不久便在美国上市。ViiV公司于2013年10月在美国和欧盟为德罗格韦、阿巴卡韦和拉米夫定构成的单片制剂递交了上市申请。另一种HIV整合酶抑制剂——吉利德(Gilead)公司的埃替格韦(elvitegravir,Vitekta™)于2013年11月份在欧盟获批。其适应证为对埃替格韦无已知耐药突变的成人HIV-1感染,用作含有利托那韦增效蛋白酶抑制剂HIV感染治疗方案的一部分。临床试验中,埃替格韦有效抑制了HIV耐药毒株感染患者的HIV。该公司目前正在与欧盟各地监管部门协作,尽快使Vitekta给患者带来福音。同时,埃替格韦还是吉利德公司复方制剂Stribild™(埃替格韦150mg/cobicistat150mg/恩曲他滨200mg/富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg)的成分之一,这种每日用药1次的抗HIV单片治疗方案,2012年8月在美国获批用于治疗首治成人患者,2013年5月在欧盟获批用于首治成人或对此复方药所含3种抗逆转录病毒药中任何一种无明确耐药相关突变的成人患者。吉利德公司每日用药1次的cobicistat(Tybost®)在2013年第3季度获得了欧洲委员会的上市许可,这种细胞色素P4503A4抑制剂和药动学增效剂可提高某些抗HIV药物的血液水平。Tybost的适应证是作为HIV-1感染成人抗逆转录病毒联合治疗(阿扎那韦300mg每日1次和达芦那韦800mg每日1次)的增效剂。此批准允许Tybost在欧盟全体28个国家上市。与埃替格韦一样,cobicistat于2012年作为Stribild复方药的成分药获批,但其作为单药制剂到2013年才获批。该公司于2012年6月在美国为cobicistat单药使用向FDA递交了NDA,2013年4月收到了完整答复函。该公司目前正在争取向FDA再次递交申请。司美匹韦(11,simeprevir)是杨森和Medivir两家公司联合开发的NS3/4A蛋白酶抑制剂,用于治疗代偿性肝病成人患者的基因1型和4型慢性丙型肝炎。司美匹韦通过阻断激活丙肝病毒(HCV)在宿主细胞内复制的蛋白酶而发挥作用。该药于2013年9月在日本首次获批。FDA抗病毒药顾问委员会次月以19:0投票,建议批准司美匹韦每日用药1次与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联用,用于治疗代偿性肝病(包括肝硬化)成人的基因1型慢性丙型肝炎。该产品于同年11月份在美国和加拿大获批准,12月份在首批市场日本(商品名:Sovriad®)和美国(商品名:Olysio™)上市。肝炎复制酶属于RNA-依赖性RNA聚合酶,由NS5B编码,是HCV复制必不可少的。此酶利用RNA模板合成病毒RNA,尚未在哺乳动物细胞中观察到病毒特异性生化活性(见图6)。NS5B酶同时是核苷抑制剂和非核苷抑制剂的靶标,前者可结合活性催化部位,后者则可与HCV多聚酶数个变构结合位点中的一个结合。2013年12月,美国FDA批准了索非布韦(12,Sovaldi™;吉利德公司),这种同类首个核苷酸类似物NS5B抑制剂可作为抗病毒治疗联合方案的成分药治疗HCV感染。索非布韦能与利巴韦林聚乙二醇干扰素α/利巴韦林联用,但不应用作单药治疗。该产品获得FDA“突破性疗法认定”,于2013年12月份在美国上市。结核病(TB)是全世界的一个重大公共卫生问题,近年来多重耐药(MDR)菌株的出现令其雪上加霜。因此几类新型抗结核药的开发备受瞩目,成果已经开始显现。2012年年末,JanssenTherapeutics公司的贝达喹啉(13,bedaquiline,Sirturo™)获得美国FDA快速审批资格,用作联合治疗的一部分,当无其他替代治疗时,治疗患有MDR-TB的年满18岁及以上成人。贝达喹啉成为40年来的首个新型抗TB药物,是首个质子转位ATP合成酶(F0F1ATP酶)靶向抑制剂,此酶为结核分枝杆菌在体内复制和扩散所必需(见图7)。JanssenTherapeutics公司于2013年4月在首个市场(美国)推出了贝达喹啉。世界卫生组织(WHO)在同年6月份发布了贝达喹啉治疗MDR-TB的暂行政策指南。暂行指南使用临床试验现有的有限证据编制;FDA加速审批该药根据的是2项Ⅱb期临床试验结果。指南列出了贝达喹啉若用于联合疗法治疗MDR-TB成人必须到位的5个条件:有效治疗及监测;纳入适用患者(65岁及以上和HIV感染成人需慎用贝达喹啉);知情同意;依从MDR-TB治疗方案的WHO建议;以及积极药物警戒和不良事件的处理。WHO强烈建议加快Ⅲ期临床试验以得到更全面的证据基础,为贝达喹啉未来策略提供信息。有了更多的疗效和安全性信息时,该组织将会审核、修订或更新暂行指南。2012年12月,美国FDA批准了首个炭疽抗毒素雷昔库单抗(raxibacumab),用于与正确抗菌药联用治疗炭疽杆菌所致吸入性炭疽成人和儿童患者,以及没有或不宜使用替代治疗时预防吸入性炭疽。雷昔库单抗是一种单克隆抗体,可中和炭疽杆菌产生的毒素,这些毒素会引起大面积的不可逆组织损伤及死亡(见图8)。雷昔库单抗是按照美国FDA“动物疗效规定”获批的首个单克隆抗体。在这个案例中,由于吸入性炭疽是一种罕见的致死性疾病,故无法对人体开展充分疗效试验,而在1项猴的研究和3项家兔的研究中证明了该药的疗效。其安全性则在326例健康人体志愿者中得到。雷昔库单抗由HumanGenomeSciences(HGS)公司联手美国卫生与公众服务部下属生物医学高级研究和开发署研制。HGS公司在2012年8月被葛兰素史克(GSK)公司收购,GSK公司在2013年开始向美国政府销售这种单克隆抗体。GSK公司于2013年9月份宣布与美国政府签订一宗新合同,其据此将在4年期限内向国家储备供应6万剂雷昔库单抗。三唑类抗真菌药efinaconazole(Jublia®;Valeant公司)于2013年在加拿大首次获批,适用于治疗轻到中度甲癣。这种常见的指(趾)甲破坏性感染异乎寻常地难以治疗。因有药物相互作用及众多安全性担心,如可能会有急性肝损伤,限制了口服治疗药的使用。激光治疗仅改善了指(趾)甲外观。在1655例甲癣受试者(包括加拿大受试者)中开展了efinaconazole的一系列关键国际性研究。其主要终点是第52周治愈,要求是目标指(趾)甲未表现出临床受累,KOH试验无真菌存在证据,真菌培养阴性。研究1中,efinaconazole治疗组治愈率达17.8%,赋形剂组该比例仅为3.3%;研究2中,efinaconazole治疗组治愈率达15.2%,赋形剂组该比例仅为5.5%。Valeant公司尚未确定本品的推出日期。12成人患者的临床试验抗白介素-1β(IL-1β)人单克隆抗体卡那单抗(canakinumab,Ilaris®;诺华公司)自2009年上市用于治疗cryopyrin蛋白相关周期性综合征,治疗2种新增适应证于2013年获批并上市。该药3月份在欧盟获批,用于治疗下列情况的痛风关节炎频繁发作成人患者:禁用、不能耐受NSAID和秋水仙碱或疗效不佳,以及不宜使用重复疗程皮质类固醇。该药用于此适应证已在德国推出,当年后来又在希腊上市。卡那单抗于2013年5月份在美国获批用于治疗年满2岁的活动性全身性青少年特发型关节炎(SJIA),并于第2季度在美国上市。FDA在2013年9月份批准了UCB公司的培格塞托珠单抗(certolizumabpegol,Cimzia®)用于治疗活动性银屑病关节炎成人患者。此项批准基于RAPID-PsA研究的数据,这项正在进行的多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验,旨在评价培格塞托珠