薄荷油治疗肠易激综合征药理与临床研究

张文蘅1岩败酱挥发油化学成分的研究1中药材,1999,22(8顾正兵杨根金,丛海英,11药,2002,33(9:781～王秀丽李叶云,周会1败酱草中肌醇含量测定1安徽中医学院学报,2002,21(1:52～54张启兴陈静闻雅芝等1黄花败酱中齐墩果酸的含量测定1中医药信息,2001,18(4:54杨波,佟丽华,杨景红1黄花败酱根与茎化学成分对比分析1佳木斯医学院学报,1998,21(2:52～53杨建萍,何福江,李洪刚11中草药1996,27(11):660～陈金秀,马培志,1究1中草药,1999,30(7:528～李铁军邱彦芮耀诚等1糙叶败酱中新的环烯醚萜苷元成分体外抗肿瘤作用研究1解放军药学学报,2004,20(2:101～

黄馨慧罗明志,齐1龙胆苦苷等6种中草药提取物对SMMC27721人肝癌细胞增殖的影响1西北药学杂志,2004,(4):166～NakanishiT,InadaA,KatoT.AntiviralcyclictriterpenoidsfromPatrinia.JP01207262.1989208221作用机制1新中医,2001,33(2:75～朱加进吴向阳邹淑君等1苦菜中单宁提取工艺及其抗便秘作用研究1农业工程学报,2003,19(2):186～189TohdaC,KakiharaY,KomatsuK,etal.InhibitoryeffectsofmethanolextractsofherbalmedicinesonsubstanceP2induceditch2scratchresponse.BiolPharmBull,2000,23(5):5992601邓理有1消痈排脓败酱草1家庭中医药,2001,(10:陈炳华1白花败酱食疗价值高1植物杂志,2002,(6:(2005205216收稿 闫峻 (11天津中医学院天津300193,21天津药物研究院药效动力学重点实验室天津摘要 薄荷油对消化道平滑肌具有解痉作用,该作用是通过其主要成分薄荷醇干预钙离子跨膜关键词薄荷油辣薄荷薄荷醇解痉作用辣薄荷MenthapiperitaL.广泛分布在世界各荷鲜叶中得到的挥发油称薄荷油(peppermintoil,PO其主要成分为萜烯类(-2薄荷醇30%～55%,-2薄荷酮14%～32,2异薄荷烯酮115%～10%,(-2乙酸薄荷(218%～10,(+2(110%～910%)内服,无论是在医学上还是作为一种食品与糖果的调味剂,其安全应用的历史都很悠久。(irritablebowlsyndrome,IBS)是一种发病率较高的慢性肠道运动功能紊乱性疾马Ê标准,其诊断要点如下:一年内至少要累计3个月有反复发作的腹痛和腹部不适并伴有下列3项排便异常中的2项指标:(1排便后腹痛缓解;(2疼痛发作时排便频率改变(即>3次日或<3次周;

(3)大便形状异常(稀便或干硬秘结便)[2]。到目前为止IBS的药物中,PO(1～2粒胶囊3次,2～4周)可能成为没有严重便IBS患者的首选药,它能够缓解一般症状,提高患者生活质量[3,4]。临床试验表明,POIBS患者的疼痛症状。有研究证明PO产生功效的主要活性成分是薄荷醇,该化产生解痉作用5。美国FDA亦将辣薄荷和薄荷油列为“普遍公认安全”的植物药。PO中的薄荷醇具有钙拮抗作用,Hawthorn[6]等认为它具有可靠的解痉化道平滑肌的一种剂量相关的解痉作用,该作用是通过其主要成分薄荷醇干预钙离子跨膜运动实包括气管、回肠以及胆道括约肌等)的体外试验中,无论平滑肌处在静息1980年,Forster等从辣薄荷中提取出乙醇提取物,并用豚鼠离体器官进行试验,发现终浓度为2151010mLL时,可使乙酰胆碱诱导的肌肉收缩的DE50明显升高,最大收缩明显降低;在组胺诱导的收缩中,ED50亦明显增加,最大收缩明显降低;10L1975年,Evans等研究了薄荷醇对犬结肠运动回肠末端从腹部取出,3个连有多导生理记录仪30mL生理盐水,记录结肠正常运动方式110mgmL的薄荷醇9PO对胃肠道药效学作用的研究中,通过腔内(胃或结肠)或口服给药的方式,269名健康受试者或患者给予PO,单次给药(剂量为通过氢排出量测定盲肠口通过时间,胭脂红法测定通过整个消化道的时间,放射标记或超声检测法测定胃排空时间,直接观察结肠运动或间接记录结肠项试验发现结肠运动增强外,其余所有研究结果均PO对于胃肠道平滑肌具有确切的解痉效PO后,盲肠口通过时间均延长。低剂量011mL(90mg)对胃排空时间无影响;012mL时,能够明显缩短胃排空时间,这与其解痉作用相一致[8]。作为钡剂的硫酸盐悬液的添加剂,PO对接受钡剂灌肠检查的患者有解除结肠痉挛的作用9。Hills和Aaronson等10采用动物离体器官试

m的自主运动,IC502519ΛgmL1512ΛgmL。薄荷油能显著抑制乙酰胆碱、组胺、52羟色胺和P极化导致的外钙内流和内钙释放引起的结肠带的收缩,依赖性钙电流的试验中,发现薄荷油能够以浓度相关方式抑制钙离子流,,增加电,:薄荷油通过抑制钙离子内流1985年,Taylor等研究了在豚鼠离体回肠和人离体结肠带中,薄荷油及其成分对于平滑肌的舒张作用。试验采用乙酰胆碱作为拮抗剂,对引50%(ID50值)加以比较,发现薄荷(310×10-5)的组分(质量分数为414×105)活性氯化钾所致的收缩反应。进一步试验证实薄荷油子的内流。钙离子剂量相关曲线表明薄荷醇具有特异性钙离子拮抗作用,该作用可逆,且呈剂量相Beesley等11研究了薄荷油对大鼠小肠的吸收薄荷油抑制肠液的分泌,这与钙离子通道拮抗、降Hawthorn等[6]通过体外试验研究了薄荷醇或薄荷油对钙离子通道的拮抗作用。该项研究采用45Ca2+的摄取和放射性配体结合分析法,测定薄荷醇和薄荷油的作用。结果表明在豚鼠回肠、大鼠脑突触体、小鸡视网膜神经元等组织中薄荷醇和薄荷油均显示出Ca2+通道阻滞作用。RampeTriggle[12研究了L2Ca2+通道受体的新的配体(包括薄荷醇)的各种化学结构,但仍未阐明这些新配体确切的结合位点,有些学者提议将这些新配体的结构作为Ca2+通道药物设计的新的发展方向。Zygmunt等对萜烯类物质钙拮抗特性的活性部位进行研究,发现这些物质为一类新的钙拮抗剂,能与钙拮抗剂的结合位点相互作用。

Schafer等13]采用小鸡和大鼠胚胎的脊神经节细胞研究发现,以上这些结果说明,薄荷油对肠道平滑肌的解的主要成分,它很可能通过对钙离子通道的拮抗而相关,其作用机制与薄荷醇减少胞外钙离子通过电在大鼠体内,PO可快速吸收并主要通过胆汁C8C9甲基的羟化作用从而形成一系列单或双羟基化薄荷醇和羧酸,其中的一些部分以葡糖醛酸的形明粪和尿中具有相同的代谢产物主要的代谢物是薄荷醇2葡萄糖苷酸另外其他代谢物还有单或双羟Madyastha等14l2薄荷醇在大鼠体内、体外的代谢情况。大鼠灌服l2薄荷醇(800mgkg)后尿中分离得到的代谢物有p2薄荷烷2382二醇、3天,可导致肝脏线粒体细胞色素P450增多,NADPH细胞色素C80%。在还原型辅酶Ê和O2存在的条件下,大鼠肝脏线粒体易于将l2薄荷醇转变成p2薄荷烷23,82二醇。Yamaguchi等15]采用口服给药与胆管插管的方法,研究了l2薄荷醇的代谢途径。344Fisher大鼠分别给予323H]2l2薄荷醇,剂量为500mgökg,收集48h排泄物,采用薄层色谱法、气液色谱结果显示,未进行胆管插管的大鼠中,48h之内71%的药物重吸收,在尿和粪中排泄的量大致相等。胆管插管的大鼠中,共有74%的药物重吸收,其中经胆汁和肾重吸收的量分别为67%7%。经过代谢物来自C7甲基的羟化作用和异丙基族C8C9的羟化作用从而形成一系列单或双羟基化薄荷醇和羧酸,其中的一些部分以葡糖醛酸的形式排泄。通过对大鼠肝脏切片和肝脏微粒体的研究发现(-2薄荷醇214h,(+2410h;(-)2薄荷醇的血药浓度为其+)2

它们的葡糖苷酸在胆汁中的排泄。在胆汁中,24h69%(-)2薄荷醇被清除,(+)2薄荷醇仅有32%被清除。大量临床研究数据表明,PO以一种肠溶形式口服给药IBS的一种对症治疗是安全、有效的不良反应很少发生且症状轻微,一般不需要干预治疗PO具有一个正性的效益风险比但是在5HT3ö42受体拮抗剂,可能对严重便秘的IBS患者有益2]。薄荷醇(PO中含量为30%～55%)及PO中其他萜类物质,具有高度脂溶性,从而能够被内脏很快吸收。PO(肠道)给药015min就开始起效,23min,对于治疗IBS等疾病,作用时间显然太短。因此,在IBS的治疗中,PO能够到达靶器官(大肠并维持在一定的作用浓度发挥其药效作用PO(能够在肠道下游持续释放以到达靶器官。此外PO口服后主要的副作用之一是胃灼热,这在很大程度上是由PO在上消化道不适当释放引起的,其结果使得下游食管括约肌松弛,从而使胃液反流所致。这种PO缓释剂型可使不良反应明显减小,目前这种肠溶制剂主要有ColperminR○和Mintec○R两种成品。Pittler等16],ColperminR○和Mintec○R的药动学特点PO在上消化道释放的软胶囊剂进行比较。Somerville等在一项交叉试验中,分别对6名健康志愿者口服给(PO总含量均为014mL),研究了尿中薄荷醇主要2h收集一次尿液,14h。结果显示,两组尿样中薄荷醇排泄物在量上无明显差异(分别为6474mg)。两组薄荷醇排泄量曲线分开,表明与软胶囊剂相比,ColperminR有缓释作用。由此可得出如下结论:肠等靶器官,从而起到解痉作用,而软胶囊剂的释放Rhodes描述了一位胃酸缺乏的患者主诉其在服用肠溶的PO后出现心痛和打嗝的症状。研究证明,pH值过高,PO肠溶胶囊在胃中分解而导致不良反应的发生。Somerville

究指出PO另一项研究中,White13名健康受试者进行了016mLPO),2h24h尿中薄荷醇排出总量平均值分别为9515mg和30mgöh此后排出量则锐减;Colper2min○R10mgöh12tecRR1107015h也就是说服用Mintec○R后015h,尿中即有其代谢物排出,而服用Colper2min○R1107h才开始从尿中排出。由此得出,(P<01017P<01047)。这两种35%Colpermin○R24h内可能未完全释放。值得注意的是,5名痛的症状ColperminR后未见此类报道,这Colpermin○R可确保治疗的GrigoleitH2G,GrigoleitP.Pharmacologyandpreclinicalmacokineticsofpeppermintoil.Phytomedicine,2005,12(8):GrigoleitH2G,GrigoleitP.Peppermintoilinirritablebowsyndrome.Phytomedicine,2005,12(8):GalliA,OrtolaniM,HerreraL,etal.Peppermintoiltreat2mentamelioratesqualityoflifeinpatientswithirritablebowlsyndrome(BS),arandomizedcontrolledstudy.DigLiverDis,2002,34(1):102

GalliA,OrtolaniM,HenetaL,etal.Peppermintoiltreat2mentimprovesqualityoflifeinpatientswithirritablebowelsyndrome(IBS).DigLiverDis,2001,33(1):123RobertMK,JeffreyJK,DiPalmaJ,etal.Barberoenteric2coated,pH2dependentpepperimintoilcapsulesforthetreat2mentofirritablebowelsyndromeinchildren.JPediatr,2001,138(1):1252128HawthornM,FerranteJ,LuchowskiE,etal.Theactionsofpeppermintoilandmentholoncalciumchannel2dependentpro2cessesinintestinal,neuronalandcardiacpreparations.AlimentPharmacolTherap,1988,2(2):1012118 GrigoleitH2G,GrigoleitP.Gastrointestinalclinicalpharmacol2ogyofpeppermintoil.Phytomedicine,2005,12(8):6072611DalviSS,NadkarniPM,PardesiR,etal.Effectofpepper2mintoilongastricemptyinginman:astudyusingaradiola2belledsolidtestmeal.IndianPhysiolPharmacol,1991,35(3):SparksMJW,O’SullivanP,HerringtonAA,etal.Doespeppermintoilrelievespasmduringbariumenema?BrJRadiol,1995,68(812):8412843HillsJM,AaronsonPI.Themechanismofactionofmintoilongastrointestinalsmoothmuscle.Ananalysisusingpatchclampelectrophysiologyandisolatedtissuepharmacologyinrabbitandguineapig.Gastroenterology,1991,101(1):552BeesleyA,HardcastleJ,HardcastlePT,etal.Influenceofpeppermintoilonabsorptiveandsecretoryprocessesinratsmallintestine.Gut,1996,39(2):RampeD,TriggleDJ.NewligandsforL2typeCa2+channels.TrendsPharmacolSci,1990,11(3):1122115SchaferK,BraunHA,RempeL.Classicationofcalciumcon2ductanceincoldrecepto