药物临床试验的安全性事件管理-2022

药物临床试验的安全性管理相关法规要求《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《医疗器械监督管理条例》《药物警戒质量管理规范》《药物临床试验质量管理规范》《医疗器械临床试验质量管理规范》《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》《药物临床试验伦理审查工作指导原则》……《DeclarationofHelsinki》《ICHGuideline》SafetyGuidelines:S1-S10EfficacyGuidelines:E1-E12,E14-E18MultidisciplinaryGuidelines:M3,M7《CIOMSReports》WorkingGroupV/VI《FDAGuidanceforindustry》……2《药品管理法》第二章药品研制和注册第二十一条实施药物临床试验，应当向受试者或者其监护人如实说明和解释临床试验的目的和风险等详细情况，取得受试者或者其监护人自愿签署的知情同意书，并采取有效措施保护受试者合法权益。第二十二条药物临床试验期间，发现存在安全性问题或者其他风险的，临床试验申办者应当及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验，并向国务院药品监督管理部门报告。必要时，国务院药品监督管理部门可以责令调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验。第二十五条对申请注册的药品，国务院药品监督管理部门应当组织药学、医学和其他技术人员进行审评，对药品的安全性、有效性和质量可控性以及申请人的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力进行审查；符合条件的，颁发药品注册证书。3《药物临床试验质量管理规范》第一章总则（药物GCP，2020）第三条药物临床试验应当符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》原则及相关伦理要求，受试者的权益和安全是考虑的首要因素，优先于对科学和社会的获益。伦理审查与知情同意是保障受试者权益的重要措施。第四条药物临床试验应当有充分的科学依据。临床试验应当权衡受试者和社会的预期风险和获益，只有当预期的获益大于风险时，方可实施或者继续临床试验。第九条临床试验的质量管理体系应当覆盖临床试验的全过程，重点是受试者保护、试验结果可靠，以及遵守相关法律法规。4《药物临床试验质量管理规范》药物GCP，2020第二章术语及其定义第三章伦理委员会第四章研究者第五章申办者第六章试验方案第七章研究者手册均涉及安全性！5临床试验的安全性事件管理6相关术语临床试验的安全性事件管理信息收集、记录、描述判断临床意义、严重程度、因果关系受试者保护报告其他相关术语不良事件（AdverseEvent,AE）指受试者接受试验用药品后出现的所有不良医学事件，可以表现为症状体征、疾病或者实验室检查异常，但不一定与试验用药品有因果关系。（药物GCP,2020）指的是任何发生在患者或药物临床研究受试者的不利的医学事件。它并不一定同药物治疗有因果关系。不良事件可以是一种不利的（unfavorable）、与用药目的无关的（unintended）体征（也包括异常的实验室检查等）、症状或疾病，与药物使用有时间相关性，但不考虑是否同药物有因果关系。（ICHE2A临床安全性数据的管理:快速报告的定义和标准,1994）在医疗器械临床试验过程中出现的不良医学事件，无论是否与试验医疗器械相关。（医疗器械GCP,2022）案例：治疗青光眼的药物临床试验，用药后睫毛变浓密。是否记录为AE？7相关术语药物不良反应（AdverseDrugReaction,ADR）指临床试验中发生的任何与试验用药品可能有关的对人体有害或者非期望的反应。试验用药品与不良事件之间的因果关系至少有一个合理的可能性，即不能排除相关性。（药物GCP,2020）新药在获批前的临床研究中或新的适应症批准之前（尤其治疗剂量未建立之前）：任何剂量下发生的，所有有害的、与用药目的无关的药物反应都被认为是药物不良反应。（ICHE2A,1994）已上市的药品：在人体上使用正常剂量来预防、诊断、治疗疾病或改善生理功能时出现的有害的、与用药目的无关的药物反应。（ICHE2A,1994）8相关术语严重不良事件（SeriousAdverseEvent,SAE）指受试者接受试验用药品后出现：死亡（1）、危及生命（2）、永久或者严重的残疾或者功能丧失（3）、受试者需要住院治疗或者延长住院时间（4），以及先天性异常或者出生缺陷（5）等（6）不良医学事件。（药物GCP,2020）可能不会立即危及生命、死亡或住院，但可能危及患者或需要采取医疗措施来预防如上情况之一的发生，也通常被视为是严重的。（ICHE2A,1994）案例：针对过敏性支气管痉挛在急诊室或在家进行了强化治疗，未住院的恶液质或惊厥，产生药物依赖或成瘾。9相关术语重度不良事件（SevereAdverseEvent）“重度/Severe”常用于描述某一特定事件的程度（严重程度）(如轻度、中度或重度心肌梗塞)；然而事件本身可以在医学上意义较小，导致的后果可能并不严重（如重度头痛、重度脱发）。“严重/Serious”往往基于患者/事件结局或采取措施干预可造成危及生命或功能的结果（如需要至少满足SAE的六个条件之一）。严重(而不是“重度”)可以作为界定向药监部门报告的准则，侧重于法规层面的定义。重要不良事件（SignificantAdverseEvent）是指除严重不良事件外，发生的任何导致采用针对性医疗措施（如停药、降低剂量和对症治疗）的不良事件，以及实验室检查明显异常。10相关术语可疑且非预期严重不良反应（SuspectUnexpectedSeriousAdverseReaction,SUSAR）指临床表现的性质和严重程度超出了试验药物研究者手册、已上市药品的说明书或者产品特性摘要等已有资料信息的可疑并且非预期的严重不良反应。（药物GCP,2020）非预期：药物临床试验中，若一个医学事件比研究者手册中描述的更具特异性或严重程度更高。案例：“急性肾衰”为某药物的不良反应，用药后因发生“间质性肾炎”而住院；“肝炎”为某药物的不良反应，用药后因发生“暴发性肝炎”而住院。是否报告SUSAR？11相关术语12不良事件（AdverseEvent,AE）严重不良事件（SeriousAdverseEvent,SAE）药物不良反应（AdverseDrugReaction,ADR）可疑且非预期严重不良反应（SuspectUnexpectedSeriousAdverseReaction,SUSAR）……SAEADRSUSARAE不良事件的收集、记录、描述不良事件的名称医学术语，医学诊断。若无法明确诊断，则使用症状/体征；当后期诊断明确时，对记录进行更新，以诊断取代之前的症状/体征。案例鼻塞、流涕、咳嗽已被诊断为上呼吸道感染，AE名称只需记录为“上呼吸道感染”。鼻塞、流涕、咳嗽症状出现，但未有明确诊断，则应分别记录为“鼻塞”、“流涕”和“咳嗽”3个AE。13不良事件的收集、记录、描述不良事件的名称由单一的事件组成：一个诊断、体征/症状就是一个不良事件。上吐下泻、感冒。归因分析住院、手术、死亡等术语本身并非不良事件，而导致上述状况的原因需要被记录为不良事件。当尚不确定上述状况的原因时，可以先将已知的信息，如住院、死亡等作为不良事件的名称，并在后续的随访中更新，细化上述信息。14不良事件的收集、记录、描述不良事件的开始时间一般记录到某一天，有时候需要记录的更精确：如疫苗接种、皮下注射后的用药部位反应相关事件。疾病诊断的时间？出现症状的时间？AE由非严重状态进展为SAE在试验方案中，提前对SAE开始时间进行界定。15不良事件的收集、记录、描述不良事件的开始时间基于AE/SAE的定义：使用试验药物之后。基于临床试验“安全性信息”收集的目的：签署知情同意书之后。“安全性信息”涉及范畴广于不良事件：筛选、治疗期、随访期、特殊状况（如妊娠）等。在签署知情同意书后至首次用药之前发生的临床不良事件，可作为病史/伴随疾病记录在CRF中，不作为AE记录，除非符合后述情况之一：任何临床实验室检查操作造成的伤害/损害；与试验方案相关的停药引起的不良事件；作为治疗方案的一部分而服用的试验用药品以外的药物所引起的不良事件。16不良事件的收集、记录、描述不良事件的随访研究期间每个不良事件/严重不良事件均要进行跟踪随访。本次访视未结束/痊愈的不良事件下次访视时再次询问及记录合并用药，应收集并记录当地医院进行诊治者，应尽量收集当地医院处理记录和用药信息。具体要求应符合所在研究机构的相关SOP规定。17不良事件的收集、记录、描述不良事件的随访随访频次AE的严重性、诊疗常规、试验方案要求。随访期限无明确迟发性毒性的药物：最后一次给药后至少五个半衰期。已知或可疑的迟发性毒性的药物：更长的治疗后观察随访期。18不良事件的收集、记录、描述不良事件的结束时间应以不良事件痊愈、状态稳定并不能恢复得更好、得到合理解释、受试者失访作为不良事件的结束时间。时间应尽量精确到年月日，如信息收集不全，也应具体到年月。如受试者死亡时未收集到结束时间，非导致“死亡”直接原因的不良事件仍然持续，则该不良事件的结束时间应空缺，状态为“持续”。如判断为导致“死亡”直接或主要原因的不良事件，结束时间为受试者死亡时间。19不良事件的收集、记录、描述合并用药指不良事件发生前或发生时，与怀疑药物同时使用的药物。如治疗基础疾病、或临床常规诊疗需要的辅助治疗药物。不良事件的治疗用药用于治疗不良事件的药物应在原始病历中体现药品的名称和使用情况需记录清楚（如起止时间、剂量、给药途径、用药频次）。20不良事件的收集、记录、描述不良事件的记录与描述完整性：在原始病历描述中，应包括但不限于试验和受试者的基本信息、试验药物使用情况；不良事件发生情况（如不良事件的名称、开始时间、结束时间、严重性），针对不良事件采取的治疗措施，对试验药物采取的措施，不良事件的结局，因果关系判断及依据、合并用药等；一致性：在严重不良事件报告表中，除按表格要求填写外，鉴于隐私保护，不可出现受试者身份识别信息，其余内容应与原始病历记录相一致；易读性：对于医学术语等应尽量避免使用缩写，减少歧义。21不良事件相关判断不良事件的“严重程度”判断不良事件与试验用医药产品的“因果关系”判断检验检查结果的“临床意义”判断22不良事件相关判断不良事件的“严重程度”判断不良事件的分级标准应依据试验方案所规定的标准。常用的有WHO，NCI-CTCAE或专业特定标准等。轻：有不适但不会影响正常的日常生活；中：不适足以减少或影响正常的日常生活；重：丧失工作或开展正常的日常生活的能力。NCI-CTCAE1-5级。不同分级方式各有优劣，可由申办者和方案制定者根据试验评价要求和实操难易程度进行选取。23不良事件相关判断不良事件的“严重程度”判断不良事件的严重程度发生变化时，应及时对原始记录信息进行更新。有申办者要求把一个严重程度有变化的不良事件，从最开始到完全结束以最严重级别来记录。也有申办者却要求按级别分段记录。同一试验或类似试验中应使用相同的标准。24不良事件相关判断因果关系判断（AE与试验药品）判断标准：多种，并没有一个金标准Karch-Lasagna法Naranjo法WHO乌普萨拉国际药品ADR监测合作中心指南《个例药品不良反应收集和报告指导原则》（2018年第131号）分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价6级该指导原则是为规范药品上市后个例不良反应的收集和报告而颁布，新药临床试验中采用可能存在一定局限性。25不良事件相关判断因果关系判断的结果不同的因果关系判断标准得出的结果可能不同七分法：肯定、很可能、可能、可疑、不相关、待评价、无法评价/判断六分法：肯定、很可能、可能、可疑、待评价、无法评价/判断五分法：肯定相关、很可能相关、可能相关、可能无关、不相关四分法：肯定有关、可能有关、可能无关、肯定无关二分法：相关、不相关为保证判断结果的客观性，给予研究者充分的判断空间，建议在创新药临床试验中尽量采用七分法或五分法。26不良事件相关判断AE与药物的因果关系判断基本思路A：用药与不良反应的出现有无合理的时间关系B：不良反应是否符合该药已知的不良反应类型C：不良反应是否可用合并用药品的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释D：停药或减量后，不良反应是否消失或减轻E：再次使用可疑药品是否再次出现同样的不良反应待评价/无法评价ABCDE肯定有关++-++很可能有关++-+？可能有关+++±？可能无关+-±±？无关--+--不能完全对应某条可能性时，建议采用保守原则27不良事件相关判断“临床意义”的判断“异常值”指检测值超出了实验室的正常值范围。“有临床意义（ClinicalSignificance,CS）”指检查数值和正常标准值有差异，对临床疾病的诊断具有一定的参考价值。“无临床意义（Non-ClinicalSignificance,NCS）”就是指检查数值的异常，可能由于生理或正常情况下出现的变化，对诊断疾病没有判断依据和价值；往往会建议受试者定期复查，动态观察，本次无意义，如果有进一步演变就有意义。对于实验室检查或医学检测报告的异常值，研究者都应做出是否有临床意义的判断，并在医疗记录中进行说明。28不良事件相关判断“临床意义”的判断检测值只是临床有效性与安全性检查的一个方面，研究者在临床判定过程中应结合其他化验、检测结果综合考虑。可能是仪器、生物样本保存条件等外界因素引起；考虑所用药物是否有文献方面的报道、疾病关联等；一过性的轻微升高，找不出相关的证据来支持，可认为异常无意义；指标异常明显，首先应该复查确认，如果仍然如是，一般认为是有意义；对于健康受试者参与的I期临床试验，因没有其他合并用药，用药后几乎所有的异常值均应认为有临床意义，需复查确认。入组前在参考值范围内或异常无意义的检测值，在试验过程中出现异常升高，且不能给予合理解释，或复查仍升高的均应判定有临床意义。29不良事件相关判断实验室检查结果临床有无意义与是否判定为AE是两个概念：有临床意义并不一定是AE，还与受试者本身所患的疾病及所表现的症状相关。作为AE记录和报告的情况如果某项实验室检查指标异常，同时伴随其他提示程度加重的异常症状、体征，作为AE记录和报告；如需特殊处理，比如需调整试验药物，给予对症处理，更加密切的随访等，作为AE记录和报告；30不良事件相关判断实验室检查结果临床有无意义与是否判定为AE是两个概念：有临床意义并不一定是AE，还与受试者本身所患的疾病及所表现的症状相关。如果某项化验值是试验方案设计的有效性观察指标，不需要记录AE。如治疗泌尿系统感染，尿白细胞升高，即使异常有临床意义，可考虑不记录AE。有临床意义的检验检查异常已诊断为某疾病或综合征的表征，仅记录诊断。如胆囊炎导致ALP和TB升高超过5倍正常值，AE仅需记录“胆囊炎”。有临床意义的检验检查异常为受试者的基础疾病，不需要记录AE。如用药前有高血压病史，用药后收缩压和舒张压均高于正常值且有临床意义，但与用药前基线期几乎一致，高血压记录为病史及合并疾病，不要记录为AE。检验检查异常有对应的临床术语，应记录临床术语。如血钾升高至7mmol/L，AE应记录为“高钾血症”。31SAE的处理原则、报告时限及流程SAE处理原则首先：应保证受试者得到及时、适当的临床救治和随访；其次：积极收集相关资料，例如医疗记录和检验检查结果。及时报告：确保报告与原始记录、CRF以及其他试验记录一致。信息不完整或者不确定没关系，可以随访报告的方式进行补充或修订。32SAE的处理原则、报告时限及流程研究者的安全性报告（药物GCP）立即向申办者书面报告所有SAE，随后应当及时提供详尽、书面的随访报告。研究者收到申办者提供的临床试验的相关安全性信息后应当及时签收阅读，并考虑受试者的治疗，是否进行相应调整，必要时尽早与受试者沟通，并应当向伦理委员会报告由申办方提供的SUSAR。33SAE的处理原则、报告时限及流程隐私保护：SAE报告和随访报告应当注明受试者在临床试验中的鉴认代码，而不是受试者的真实姓名、公民身份号码和住址等身份信息。试验方案中规定的、对安全性评价重要的不良事件和实验室异常值，应当按照试验方案的要求和时限向申办者报告。涉及死亡事件的报告，研究者应当向申办者和伦理委员会提供其他所需要的资料，如尸检报告和最终医学报告。SAE的处理原则、报告时限及流程可不作为SAE记录和上报的“住院”因对现存疾病进行诊断或择期手术治疗而住院或延长住院；因研究需要做疗效评价而住院或延长住院；因研究的目标疾病的规定疗程而住院或延长住院；因医保报销而住院；临床试验方案规定的计划住院；研究前计划的住院或非不良事件导致的择期手术；因全面体格检查而导致的入院。35其他：反复发生的不良事件对于一段时间内反复发生的不良事件，应在原始记录中进行记录，并根据方案判断是否需要作为新的事件填写病例报告表。如果前后是有关联的（属于之前不良事件的进展或者复发）建议作为同一不良事件在病历中进行记录，并结合之前的记录对严重程度进行说明（如药物导致的手足皮肤反应，可持续存在，但时轻时重）。如果前后并无关联的（如研究不同阶段出现的两次肺部感染）建议分别作为单独的不良事件在病历中记录，并且尽可能在原始记录中提示受试者近期内曾出现过相似不良事件，以便申办者在处理报告时判断是否需要对报告进行合并。36其他：妊娠事件的报告妊娠事件受试者或其配偶（包括异性伴侣）妊娠情况发生，报告的时限要求同严重不良事件报告，并且需要随访至妊娠结局（如妊娠终止、分娩），以及胎儿状态；如在妊娠期间发生以下情况，按照SAE进行管理：胎儿/新生儿先天异常或畸形、自发性流产、因医学原因终止妊娠；报告时限：研究者在获知妊娠事件的规定时间内进行报告；报告方式：根据申办者要求，可使用申办者提供的“妊娠报告表”并按要求进行报告。我国法规目前对此暂无明确要求。37其他：避免不良事件的漏报熟悉适用的法律、法规、指南以及指导原则；熟悉试验方案中关于不良事件部分的内容；熟悉关于研究主管部门对于报告的要求；获得全面的受试者基线期的病史资料；通过良好的沟通获得不良事件相关信息。任何一个这样的改变可能会对应一个新的不良事件或者一个正在发生的不良事件。你之前的不适或异常情况（如果有）是否有改变、严重了还是已经解决了？从上一次研究访视至今，你是否服用了新的治疗药物？在上次研究访视后，你是否停用或者改变任何你正在使用的药物治疗的剂量或者频次？避免诱导受试者虚构不良事件或忽略不良事件信息的提问。临床试验的暂停与终止因安全性原因需暂停临床试验的标准和条件一般包括（但不限于）以下情形：受试者正在或将会面临与试验相关的、获益/风险不合理的、较大的身体伤害的风险;未按照相关要求在规定的时限内及时向监管机构提交SUSAR报告、研发期间安全性更新报告（DSUR报告）或者其它潜在的严重安全性风险信息报告等;临床试验用药品出现影响受试者安全的质量问题;其它可导致受试者面临较大安全性问题或者风险隐患的情况。39临床试验的暂停与终止因安全性问题需终止临床试验的标准和条件一般包括（但不限于）以下情形：药物临床试验出现大范围、非预期严重不良反应;临床试验用药品存在严重质量问题;其他原因，药品监督管理部门认为继续临床试验可能对受试者健康造成重大危害或者不符合公众利益。40临床试验的暂停与终止提前终止或者暂停临床试验时：研究者应当及时通知受试者。给予受试者适当的治疗和随访。不同主体对临床试验的终止或者暂停：研究者未与申办者商议而终止或者暂停临床试验，研究者应当立即向临床试验机构、申办者和伦理委员会报告，并提供详细的书面说明。申办者终止或者暂停临床试验，研究者应当立即向临床试验机构、伦理委员会报告，并提供详