新型芳香呋喃香豆素衍生物的合成(完整版)实用资料

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【药物化学】新型芳香呋喃香豆素衍生物的合成（完整版）实用资料(可以直接使用，可编辑完整版实用资料，欢迎下载）新型芳香呋喃香豆素衍生物的合成沈琼1,张万金1,罗艳1,古练权2(1.广东药学院药物化学教研室,广东广州510006;2.中山大学药学院,广东广州510275摘要:目的合成新型芳香呋喃香豆素衍生物。方法以间苯二酚为原料,通过贝克曼反应,威廉逊反应,关环、芳构化反应得到目标物。结果合成得到两个目标化合物,其结构经1HNMR、IR、FAB2MS确证。结论目标化合物有望成为新的光化疗药物。关键词:芳香苯并呋喃香豆素衍生物;设计;合成中图分类号:R914文献标识码:A文章编号:1006-8783(200506-0647-02基金项目:国家自然科学基金重点资助项目(20032作者简介:沈琼,女,博士,讲师,主要从事新药研究与开发;通讯作者:古练权,中山大学教授,博士生导师。SynthesisandcharacterizationofbenzofurocoumarinsSHENQiong1,ZHANGWan2jin1,LUOYan1,GULian2Quan2(1.SchoolofPharmaceuticalSciences,GuangdongPharmaceuticalUniversity,Guangzhou510006,China;2.SunYat2senUniversity,Guangzhou510275,ChinaAbstract:ObjectiveTosynthesisbenzofurocoumarinderivativeswithpotentialuseincancerphotochemotherapy.MethodsResorcinoland2-cyclwereusedasstartingmaterials.UponPechmannreaction,Williamsonreaction,cyclizationandaromatization,benzofurocoumarinderivativesweresynthesized.ResultandConclusionTwocompoundsofbenzofurocoumarinsweresynthesizedandtheirstructureswerecharacterizedby1HNMR,IRandFAB-MS.Keywords:benzofurocoumarins;synthesis;characterization呋喃香豆素类化合物是一类具有广泛生理活性的天然产物[1],对肿瘤、细胞增生、真菌、细菌、病毒等都具有一定的抑制活性[2-6]。呋喃香豆素类化合物在光敏医学、光敏农药及分子生物学等领域也具有广泛的用途[7-9]。它可以在暗光下嵌入DNA分子的胸腺嘧啶碱基对之间,在紫外光(365nm照射下,呋喃环或吡喃环上的双键可以与胸腺嘧啶碱基发生[2+2]光环构反应而表现出生物活性。如果呋喃香豆素的两个双键同时与DNA双链上的碱基发生[2+2]光环构反应产生双交链物(interstrandcrosslinks,则导致癌变、皮肤红斑等副作用[10]。为了寻找单官能团(不引起DNA双交链物的生成的类似物,人们作了许多努力,但结果不甚理想[11-13]。本文报道了新的呋喃香豆素类化合物的合成,这类化合物与呋喃香豆素相比,有以下特点:①离域范围(共轭双键增多和平面刚性增大(环数目增多,紫外吸收红移,荧光量子产率提高,有利于DNA嵌入效率与光敏效率增加;②由于吡喃环引入苯环,有可能避免产生双交链物。芳香苯并呋喃香豆素类化合物的合成路线如下图所示:即以间苯二酚和22环己酮羧酯为原料,通过贝克曼反应,得到化合物1。化合物1在威廉逊条件下,得到化合物2。化合物2关环,脱氢,得到目标化合物4。图1化合物1-4的制备Fig.1Preparationofcompound1-4ReagentsandConditions:(a22cyclohexanonecarboxylate,H2SO4,0~5℃;(bdryK2CO3,dryacetone,KI,CH3COCH2Cl,reflux;(cNaOH,reflux,2h;(dDDQ,Pd/C,toluene,reflux,8h.1实验部分1.1实验材料与仪器熔点用X—4显微熔点仪测定,温度计读数未校正;UV谱用岛津UV—250IPC型紫外光谱仪测定;IR谱用BrukerEQUINOX55—型仪测定,KBr压片;1H2NMR、746第21卷第6期广东药学院学报Vol.21No.62005年12月JOURNALOFGUANGDONGCOLLEGEOFPHARMACYDec.200513CNMR用USAVarian公司UNI—TYINOVA500型仪测定,TMS作为内标;所用试剂均为分析纯,柱层析和薄层层析用硅胶为青岛海洋化工厂产品。1.292羟基2环己烷并[c]香豆素(1的合成将0.1mol的间苯二酚加入100mL的浓硫酸中,使其温度保持在-5~0℃,保温2h,并搅拌,混合物倒入1L的冷水中,抽滤,并用水洗涤沉淀,用乙醇重结晶得化合物1,针状晶体,产率80%,mp197~199℃。FAB2MSm/z:217([M+H]+。1H2NMR(Acetone2d6δ:9.11(s,1H,52H,7.52(s,1H,62H,6.83(s,1H,82H,2.78~2.75(m,2H,3’2H,2.46~2.43(m,2H,6’2H,1.86~1.75(m,4H,4’2H,5’2H。1.392丙酰氧基2环己烷并[c]香豆素(2的合成将60mmol的化合物1溶入到500mL的干丙酮中,并加入6g的无水碳酸钾,100mmol的氯丙酮,反应回流72h,冷却、抽滤、滤饼用丙酮洗3次,收集滤液,蒸干,用甲醇重结晶,得所需化合物2,无色针状晶体,产率82.5%。mp205~207℃。FAB2MSm/z:273([M+H]+,1HNMR(CD3Clδ:7.49(s,1H,52H,7.47(s,1H,72H,6.87(d,1H,62H,4.61(s,3H,CH3,2.75-2.78(m,6H,1.81-1.86(m,4H,2’2H,3’2H。1.482甲基2{呋喃并[2,32g],环己烷并[c]}香豆素(3的合成30.0mmoL化合物2溶于0.8mol・L-1的NaOH溶液中,氮气保护避光回流3h,将溶液冷却,用稀HCl酸化,收集沉淀,用甲醇重结晶,得化合物3,无定型晶体,产率60%。mp221~223℃。FAB2MSm/z:255([M+H]+。1H2NMR(CD3Clδ:7.63(s,1H,52H,7.44(t,1H,72H,7.38(s,1H,82H,2.88(m,2H,4’2H,2.61(m,2H,3’2H,2.28(s,3H,62CH3。1.582甲基2{呋喃[2,32g],苯并[c]}香豆素(4的合成将10mmol化合物3与25mmol的2、3二氯25、62二氰基21、42对苯醌,加入500mL的无水甲苯中,然后加入催化量的钯碳(Pd/C,回流6h,冷却后,过滤,滤饼用甲苯洗3次,减压蒸馏,蒸去溶剂,剩余物搅拌,柱层析分离纯化,并用甲醇重结晶,得化合物4,针状晶体,产率95%。mp246~248℃。FAB2MSm/z:251([M+H]+。1H2NMR(CD3Clδ:8.43(d,1H,1’2H,8.20(d,1H,4’2H,8.17(s,1H,52H,7.84(t,1H,2’2H,7.57(t,1H,3’2H,7.45~7.48(m,2H,82H,72H,2.34(s,3H,62CH3。2结果与讨论2.1中间体合成在中间体(2的合成中,用氯丙酮为原料,在反应混合物中加入少量KI,是利用碘离子的高亲核性,以提高反应速率。反应中加入K2CO3的作用是将化合物(1的羟基变成氧负离子,增强它的亲核性,以及除去产物中的HCl或HI,使平衡向产物方向移动,从而提高产率。在目标化合物(4的合成中,用氮气保护时,应首先通入一段时间氮气以便赶走空气,加入DDQ后,也要用氮气保护,否则DDQ会被氧化。同时,加入Pd/C可使反应时间缩短,并使反应顺利进行。合成方案选择很重要,作者起初选择在第二步时发生脱氢反应,即:但是这一步并不成功,后来选择上面所述方案,即先取代,接着关环,最后脱氢。2.2结论通过4步合成,得到目标化合物(3和(4。它们的活性测试将另文报道,目标化合物(3和(4有望成为新的光化疗药物。参考文献:[1]SchusterN,ChristiansemC,JakupovicJ,etal.Anunusual[2+2]cycloadductofterpenoidcoumarinfromEthuliavernonioides[J].Phytochemistry,1993,34:1179.[2]DeanaAA.22(Aminomethylphenols,anewclassofsalureticagents5Fused2ringanalogs[J].JMedChem,1983,26:580.[3]WenkeitE,BuckwalterBL.Carbon213nuclearmagneticreso2nancespectroscopyofnaturallyoccurringsubstances.XI.Biosyn2thesisofthevirescenosides[J].JAmChemSoc,1972,94:4367.[4]PathakMA,FitzpatrickT.TheevolutionofphotochemotherapywithpsoralensandUVA(PUVA2000BCto1992AD[J].BJphotochemphotobiol,1992,14:3.[5]EdelsonR,BergerC,GasparroFP,etal.Theefficacyofazido2thymidine(AZTinthetreatmentofpatientswithAIDSandAIDS2relatedcomplex.Adouble2blind,placebo2controlledtrialNEngl[J].JMedChem,1987,100:187.[6]VanIpeneHP,BeiJersbergen,VanHenegouwenGM.Photo2physicsanddynamicsofrigidizedcoumarinlaserdyes[J].JPho2tochemPhotobiol,1989,50:259.[7]QinZhao,XiCanTang.EffectsofhuperzineAonacetylcho2linesteraseisoformsinvitro:comparisonwithtacrine,donepez2il,rivastigmineandphysostigmine[J].EuropeanJournalofPharmacology,2002,455:101.[8]DallAcquaF,CaffieriS.UV2Bdosimetersformonitoringtheriskofskincancerbynaturalsunlight[J].PhotomedPhotobiol,1988,10(1:123.[9]CimioGD,GamperHB,IssacsST,etal.PsoralensasPhotoac2tiveProbesofNucleicAcidStructureandFunction:OrganicChemistry,Photochemistry,andBiochemistry[J].AnnRevBio2chem,1985,54:1151.(下转第657页846广东药学院学报,2005,21(6酸镁干燥,减压蒸馏蒸干溶剂,得油状物398.6g,纯度85.56%(HPLC,收率85.1%。1.432[22(32氯苯基乙基]222氰基吡啶(Ⅲ的合成将Ⅱ800g(2.5mol用2400mLPOCl3溶解后回流3.5h,减压蒸馏蒸干POCl3,将残余物倒入冰水和异丙醇中,用质量分数50%NaOH溶液调pH值为6~7,析出固体,继续搅拌1h,过滤,水洗,将滤饼用异丙醇重结晶,得灰白色固体482.8g,纯度96.43%(HPLC,收率88.5%。1.5(12甲基242哌啶[32[22(32氯苯基乙基]222吡啶]甲酮盐酸盐(Ⅳ的合成将Ⅲ480g(2mol溶于5000mL四氢呋喃(经过除水,去过氧化物处理中,通入N2,向反应瓶中滴加由320g12甲基242氯哌斯汀制成的格氏试剂,控制滴加速度,使瓶内温度保持在40~50℃之间,加毕,继续保温1h后降温,用2mol/LHCl调pH值至1~2,控制内温为25~30℃,继续搅拌1.5h,蒸出四氢呋喃,再用质量分数25%NaOH溶液调pH至3~4,继续搅拌1h,冷至5℃以下,过滤,得到白色固体Ⅳ679.6g,纯度99%(HPLC,收率93.5%。1.682氯26,112二氢2112(12甲基242哌啶25H2苯并[5,6]庚环[1,22b]吡啶(Ⅴ的合成N2保护下将Ⅳ675g(1.7mol溶于6750mL多聚磷酸中,油浴加热至内温185~190℃,保温反应10h,反应物冷却后缓慢地倒入冰水中,用质量分数50%NaOH溶液调pH值为9~10,用乙酸乙酯提取,用盐水洗涤提取液,浓缩至干,得到固体后用乙酸乙酯重结晶可得Ⅴ320.4g,纯度95%(HPLC,收率49.2%。1.7氯雷他定的合成将Ⅴ160g(0.5mol溶于1150mL甲苯中,加热至80℃,缓慢地滴加160g氯甲酸乙酯,加完后保持温度在80℃,继续反应1.5h。将反应物冷至室温,用质量分数10%NaOH溶液洗涤反应液3次,分离,将有机层减压浓缩至干,得粗产品。将粗产品用乙腈重结晶,得氯雷他定成品118.7g,纯度99.7%(HPLC,收率71.0%。熔点136.5~137.5℃。核磁共振氢谱(1H2NMR(CD3OD,200MHzδ:1.25(t,3H,2.20~2.38(m,4H,2.82~2.87(m,2H,3.21~3.3(m,2H,3.3~3.40(m,2H,3.72~3.78(m,2H,4.07(q,2H,7109~7.25(m,4H,7.62(d,1H,8.29(d,1H。质谱(EI:382(M+(100。元素分析(%:C,69.24;H,6.11;N,7.30;Cl,9.17。红外吸收光谱(IRν/cm-1:2983~2864(C—H,m,1703(CO,s,1642(CN,m,1560~1475(CC,s,1385(CH3,m,1355~1062(C—H、C—C,m,1225(C—O,s,1095(C—N,m,996(C—H,s,830(—CH2—,s。以上结构确证的结果分别与参考文献[3]的熔点、核磁共振氢谱,参考文献[6]的质谱数据及参考文献[7]的标准红外图谱对照,结果一致。2讨论本工艺总收率23.8%。经过实验室小试和生产车间中试放大,证明这条路线具有原料易得,合成路线短,制备方法简便,收率较高,成本较低,三废少等特点,适于工业化生产。参考文献:[1]潘学田.中国进口药品手册[M].北京:北京科学技术出版社,2001.369.[2]PiwinskiJJ,GreenMJ,WongJ.PreparationofN-oxidederivativesofbenzocycloheptapyridinesasantiallergicsandantiinflammatories[P].EP:396083,1990-11-23.[3]JensM.Determinationofloratadineandpheniraminefromhumanserumbygaschromatography2massspectrometry[J].JChromatographyB,1995,673:183.[4]VillaniFJ,CaldwellNJ.NovelAza-dibenzo(a,d-cycloheptenederivatives[P].US:3326924,1967-6-12.[5]VillaniFJ,DanieldPJ,EllisCA,etal.Derivativesof10,11-dihydro-5H-dibenzolacyclohepteneandrelatedcompounds[J].JHeterocyclChem,1971,8(2:73.[6]DorisPS,BrucelM,JonEC,etal.Superacidcyclodehydrationofketonesintheproductionoftricyclicantihistamines[J].JOrgChem,1987,54:2242.[7]国家药典委员会编.药品红外光谱集(2000年第二卷[Z].北京:化学工业出版社,2002.865.(收稿日期:2005-07-25;修回日期:2005-11-15(上接第648页[10]CarlassareF,GuiottoA,RodighieroP,etal.Synthesisandphotobiologicalpropertiesofacetylpsoralenderivatives[J].JPhotochemPhotobiol,B:Biol,1990,(5:25.[11]BordinF,MarzanoC,GattoC,etal.4,6,4′2Trimethylangeli2cininducesinterstrandcross2linksinmammaliancellDNA[J].JPhotochemPhotobiol,B:Biol,1994,26:197.[12]ChenX,KaganJ,MioloG,etal.Photosensitizedcross2linkingandcleavageofpBR322andM13DNA:Comparisonof4,4′,62trimethylangelicinand32carbethoxypsoralen[J].JPhotochemPhotobiol,B:Biol,1994,22:51.[13]ChenX,KaganJ.CrosslinkingandcleavageofpBR322DNAphotosensitizedby72methylpyrido[3,42c]psoralen[J].JPhoto2chemPhotobiol,B:Biol,1994,23:27.(收稿日期:2005-10-20;修回日期:2005-12-05756第6期郑学文,等.氯雷他定合成工艺研究维普资讯://cqvip唾液酸及其衍生物的生物学研究＿进展５馀仁宝．卢建，蒋左庶．受体的基础与临床上海：上海科学技术出版社，１９９２：３２９６唐向东，佟振清，扬文俊．神经节苷脂对细胞信号１６ＴｓｕｊｉＳ，ＹａｍａｓｈｉｔａＴ，ＴａｎａｋａＭ．ｅｔａ１．Ｓｙｎｔｈｅｔ—ｉｃｓｉａｌｙｌｃｏｍｐｏｕｎｄｓａｓｗｅｌｌａｓｎａｔｕｒａｌｇａｎｇｌｉａ－ｓｉｄｅｓｉｎｄｕｃｅｎｅｕｒｉｔｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎａＦｌｆＯＩＩＳｅｎｅｕｒｏｂｌａｓ－ｔｏｍａｃｅｌｌｌｉｎｅ（Ｎｅｕｒｏ２ａ）．ＪＮ州ｒｈ小ｌ９８８｛５０：４１４传递的影响．生命的化学１９９４；１４（３）：２５７。崇一，永井克孝．瓤胞分化赫蹲能在屯７糖脂簧．化学Ｅ生物１９８４；２２：３４６８ＭａｇｎａｎｉＪＬ，ＮｉｓｍｎＢ，ＢｒｏｃｈｈａｕｓＭｔｅｔａ１．Ａｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙ—ｄｅｆｉｎｅｄａｎｔｉｇｅｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｇａｓｔｒ０ｌｎｔｅｓ“ｎａｌｃａｎｃｅｒｉｓａｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅｃｏｎ—ｒａｉｎｉｎｇｓｉａｌｙｌａｔｅｄ．．ｒＢｉｏｌＣｈｅｍ１９８２；２５７ｉ１４３６５１７伊藤忠臣，小笠原定则，小台治夫，他日本公开特许平３－８１２８７（１９９１）１８ＯｇｕｒａＨ．ＳｅａｒｃｈｆｏｒｐｈｙｓｉｌｏｇｉｃａＩａｃｔｉｖｅｓｕｂｓｔａ—ｉｒｃｅｓｓｔａｒｔｉｎｇｆｒｏｍｓｉａｌｉｃａｃｉｄａｓａｌｅａｄｉｎｇｃａｍ—ｐｏｕｎｄ．ＢｉｏＩｎｄｕｓｔｒｙ，１９９２：９：４５９ＴｈａｍｐｏｅＪｌ，ＦｕｒｕｋａｗａＫ，ＶｅｌｌｖｅＥ，ｅｔａ１．ＳｉａｌｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｌｅｖｅｌｓａｎｄｇａｎｇｌｉａｓｉｄｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｍｅｌａｎｏｌｎａａｎｄｏｔｈｅｒｃｕｌｔｕｒｅｄｈｕｍａｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓＣａｍ＇ｅ￣‘１９８９；４９：６２５８１９小台治夫，铃木和夫，古ｌ姗公夫，他．日本七、开特井平３—１６１４９６（１９９１）２Ｏ茶术晴幸．安藤直子，盛中泰洋．日本公开特许平５—９２９９１（１８９３）２１ＶｏｎｈｚｓｌｅｉｎＭ，ＷｕＷＹ，ＫｏｋＧＢ．ｅｌａｌＲｏｔｉｏｎａｌｄｅｓｉｇｎｏｆｏｔｐｅｎｔｓｉａｌｉｄａｓｅ：ｂａｓｅｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｉｎ—ｆｌｕｅｎｚａｖｉｒｕｓｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ．Ｎａｔｔｉｒｅ１９９３；３８３：４１８２２ＲｏｙＲ，Ｆｒｅｄｒｉｋ０ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＥｓｔｅｒａｓｅ—ｒｅｓｉｓ—ｔａｎｔ９－ｏ—ａｃｅｔｙｌａｔｅｄｐｏｌｙｓｉａｌｏｓｉｅｄａｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｉｎｌｕｆｅｎｚａＣｖｉｒｕｓｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ．Ａｎｇｅ￣ｖＣｈｅｍｌｎｔＥｄＥｎｇｌｌ９９２｛３ｌ：１４７８ｌ０ＫａｎａｉＡ，ＳｕｔｈｅｒｌａｎｄＤＲ，ＦｉｂａｃｈＥ，ｅｔａ１．Ｈｕｍａｎｌｅｕｋｅｍｉｃｍｙｅｌｏｂ／ａｓｔｓａｎｄｍｙｅｌｏｂ／ａｓｔｏｉｄｃｅｌｌｓｃｏｎｔａｉｎｔｈｅｅｎｚｙｍｅｃｙｄｄｉｎｅ５－ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ—Ｎ—ａｃｅｔｙｌｎｅｕｒａｍｉｎｉｃａｃｉｄ：ＧａｌＢ１—３ＧａｌＮＡｃａ（２，３）ｓｉａｌｙｈｒａｎｓｆｅｒａｓｅ．Ｃ删５００３１９９０｝５０：１１卢大用ｔ镣静，胥彬等．一些抗癌药物对荷瘤小鼠血清中唾液酸古量的影响．生转化学杂志１９９３｝９：６２６２３竹内富雄，近藤信一．日本公开特许８９４８１（１９９２）平４—１２Ｋｉｊｉｍａ—ｓｕｄａＩ，ＴｏｙｏｓｈｉｍａＳ，ｌｔｏｈＭ，ｅｔａ１．１ｎｈｉ—ｂｉｔｉｏｎｏｆｓｉａｌｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓｏｆｒｏｕｔｉｎｅｌｙｍｐｈｏ—ｃｙｔｅｓｂｙｄｉｓａｃｃｈａ—ｒｉｄｅｎｅｕｃｌｅｏｓｉｄｅ．ＣｈｅｍＰｈａｍｎＢｕ／ｌ１９８５：３３－７３Ｏ２４ＢｏｒｍａｎＳ，ＷａｓｈｉｎｇｔｏｎＥＮ．ＢｉｏｔｅｃｈＣｏｍｐａｎｉｅｓ，ａｃａｄｅｍｉｃｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓ，ｄｅｖｏｔｅｍａｊｏｒｅｆｆｏｒｔｓｔｏｄｅｖｅｌｏｐｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｇｅｎｔｓｂａｓｅｄｏｎＳｉａｌｙｌＬｅｗｉｓ．Ｅｎｇｌ＇ｎｅｅｒｂｔｇＮｅｗｓ１９９２Ｄｅｃｅｍｂｅｒ７：２５１３Ｋｉｊｉｍａ—ｓｕｄａｌ，ＭｉｙａｍｏｔｏＹ，ＴｏｙｏｓｈｉｍａＳ，ｅｔａ１．ｅｕｍｏｎ＆ｒｖｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｃｏｌｏｎａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，２５ＮｉｃｏｌａｏｕＣＫ，ＨｕｍｍｅｌＣＷ，ＢｏｃｋｏｖｉｃｈＮＪ，ｅｔａ１．Ｓｔｅｒｅｏ－ｃａｎｔｒｏｌｌｅｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＳｉａｌｙｌＬｅｗｉｓ‘，ｔｈｅｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｂｉｎｄｉｎｇｌｉｇａｎｄｔｏＥＬＡＭ一１．ＪＣｈｅｍＳａｃＣｏｍｍｕｎ１９９１８７０２６ｓｕｂｔｉｔｌｅｓｂｙａｓｉａｌｉｃａｃｉｄ：ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｃｏｎｊｕｇａｔｅｈａｖｉｎｇｓｉａｌｙｈｒａｎｓｆｅｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｃａｎ一Ｒ１９８６；４６：８５８２６ｌｃｈｉｋａｗａＹ＋ＬｉｎＹＣ，ＤｕｅａｒｓＤＰ，ｅｔａ１．Ｃｈｅｏｉｒｃａｌ—ｅｎｚｙｍａｔｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｃｏｎｆｏｒｍａｄｏｎａｌａｎａｌｙｓｉｓ１４卢大用，胥彬．唾液酸研究的一些新进展．生物化学杂志许１９９４｛１：６ｏｆＳｉａｌｙｌＬｅｗｉｓ‘ａｎｄＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ１Ａ加ＣｈｅｍＳａｃｌ９９２｝１１４：９２８３ｌ５永井克孝，志鸟善保，伊藤正善，他．日本公开特昭６２—２６５２２９（１９８７）平ｌ一９３５２９（１９８９）维普资讯://cqvip药学进程１９９＂／年２１卷第２期ＡＲｅｖｉｅｗｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｔｕｄｉｅｓｏｎＳｉａｌｉｃＡｃｉｄａｎｄｉｔｓＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓＬｌＳｈａｏｓｈｕｎＬｐａｒｔｍｅｎｔ０Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＳｅｃｏｎｄＭｉｌｉｔａｒｙＭｅｄｉｃａｌＵｎｉ。ｅｒ疵ｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２００４３３ＡｂｓｔｒａｃｔＴｈｅｒｅｓｅａｒｃｈ（ｏｒｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｅｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ，ｓｔａｒｔｉｎｇｆｒｏｍｓｉａｌｉｃａｃｉｄａｓａｌｅａｄｉｎｇｃｏｍｐｏｕｎｄ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇａｎｔｉｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｔｕｍｏｒｃｅｌｌ，ａｎｔｉａｒｚｈｅｉｍｅｒｓｄｉｓｅａｓｅ．ａｎｔｉｖ［ｒｕｓａｎｄａｎｔｉ［ｎ—ｌｆａｍｍａｔｏｒｙｗａｓｓｔｕｄｉｅｄｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ．ＫｅｙＷｏｒｄｓＳｉａｌ［ｃａｃｉｄＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｄｒｕｇ，７，１／（收稿ｌ１９９６Ｏｓ一２０）一５ｉ影响炎症免疫反应的药物研究及其思路徐叔云丁长海魏献一伟李一俊许建明船肥摘要对影唷炎症免疫反应的药物的作用和作用机制进行了综述。从与炎症免疫性疾翥宥‘／・关的细胞凋亡、一氧化氮、Ｔ细胞亚群等角度提出了开发药物的新思路，并介绍了目前从细菌及其代谢物、细胞哩子厦其拮抗剂、神经内分泌物质和中药中研制疾病调修药的趋势关键词抗炎免疫反应』抗炎免疫药疾病调恪药—————————一Ｌ———————～———————一作用机制影响炎症免疫反应的药物是指对炎症反ＣＯＸ存在两种异构体ＣＯＸＩ和ＣＯＸＩ．应具有抑制作用，对免疫反应具有抑制或增主要用于炎症免疫性疾病的治疗。按药物性质将该类药分为非甾体抗炎免疫药（Ｎｏｎｓ一ｔｅｒｏｉｄａ［ａｎｔｉｉｎ｛｜ａｍｍａｔｏｒｙ—ｉｍｍｕｎｉｔｙｄｒｕｇｓ．ＮＳＡＩＩＤｓ）、甾体抗炎免疫药（Ｓｔｅｒｏｉｄａｌａｎｔ［ｉｎ一ｆｌａｍｍａｔｏｒｙ—ｉｍｍｕｎｉｔｙｄｒｕｇｓ，ＳＡＩＩＤｓ）和疾病调修药（Ｄｉｓｅａｓｅ—ｍｏｄｉｆｙｉｎｇｄｒｕｇｓ，ＤＭＤｓ）三类］。ＣＯＸ１是机体固有的酶，其底物前列腺素主管张力，维持肾血流量，保护胃粘膜及调节血小板聚集等。正常情况下．大多数细胞中不出现ＣＯＸⅡ，仅在接触细胞因子和有丝分裂原后ＣＯＸⅡ方被激活，其底物前列腺素可引起炎症反应。炎痛喜康、吲哚美辛主要作用于ＣＯＸＩ，因此副作用大；而萘丁美酮、双氯芬酸、尼美舒利主要作用于ＣＯＸＩ，故副作用强和调节作用的一类药物，又称茧塞金痤芝！要参与调节机体的生理功能，如调节外周血ｌ非甾体抗炎免疫药非甾体抗炎免疫药的作用机制是抑制环较小。研究选择性作用于ＣＯＸＩ的ＮＳＡＩ一ＩＤｓ是今后发展的方向之一。氧酶（ｃｙｄｏｘｙｇｅｎａｓｅ－ＣＯＸ）的活性，阻断花生四烯酸形成前列腺索的过程。现已发现，环氧酶活性抑制后，脂氧酶代谢产物白三烯等相应增加，白三烯亦为一类重要的致香豆素类化合物生物学活性研究进展张韶瑜1,孟林1,高文远2*,宋乃宁1,贾伟3,段宏泉1(11天津医科大学,天津300070;21天津大学药物科学与技术学院,天津300072;31上海交通大学药学院,上海200030[摘要]综述了近10年来香豆素类化合物有效成分及生物学活性的研究进展。香豆素是自然界很重要的一大类天然有机化合物,实验研究发现香豆素类化合物具有抗HIV、抗癌、降压、抗心律失常、抗骨质疏松、镇痛、平喘及抗菌等多方面生物学活性。因此,完善香豆素类化合物提取分离工艺,寻找有效的先导化合物,合成并筛选出高效低毒的香豆素类衍生物已成为药物研发工作的重要方向之一。[关键词]香豆素;生物学活性;有效成分[中图分类号]R284.1[文献标识码]A[文章编号]1001-5302(200506-0410-05[收稿日期]2004-05-10[通讯作者]*高文远,Tel:(02287401895,E-mail:pharmgao@tju1edu1cn香豆素(coumarin化学名称:2H-1-benzopyran-2-one,即苯并A-吡喃酮,或1,2-苯并A-吡喃酮。香豆素可看作是邻羟基肉桂酸的内酯,具芳香气味。广泛存在于芸香科、伞形科、菊科、豆科、瑞香科、茄科等高等植物中,在动物及微生物代谢产物中也有存在。根据环上取代基及其位置的不同,常将香豆素分为简单香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他香豆素等。研究表明,香豆素类化合物具有明显的生物学活性,如:抗HIV、抗癌、对心血管的影响、抗炎及平滑肌松弛、抗凝血等。作者主要综述香豆素类化合物有效成分及其生物学活性的研究进展。1天然香豆素类有效成分及其生物学活性生物学活性研究表明,从天然药物中分离得到的香豆素类化合物具有抗HIV、抗癌、降压、抗心律失常、抗骨质疏松、镇痛、平喘及抗菌等(见表1多方面的生物学活性(部分成分结构见图1。AIDS(获得性免疫缺陷综合症是由HIV-1(人类免疫缺陷病毒所引起的一种免疫和中枢神经系统退化性疾病。经过多年的努力,calanolide[1,2]和inophyllum[3]等一系列香豆素类化合物先后从天然产物中分离出来,体外实验表明,天然calanolide和inophyllum香豆素对HIV-1-RT具有高度特异性。Patil[4]等人总结了天然calanolide和inophyllum香豆素及其类似物的构效关系并发现:¹二氢吡喃醇环C-10和11两个甲基的立体化学结构至关重要,当两者处于二氢吡喃醇环的反式双直立位时活性最强,具有这种构型的化合物有calanolideA和B;inophy-llumB和P;costatolide和soulattrolide。º12-羟基的构型及取代对活性也有较大影响,具有12B-羟基化合物的活性大于A构型的异构体。»香豆素内酯环开环或吡喃环结构改变的化合物活性几乎消失。calanolideA是目前抗AIDS的热点先导物,美国正在试用于临床研究,并且有可能成为治疗AIDS的新一代非核苷酸类药物(见表1。经研究表明,多种具抗癌活性的天然香豆素类化合物已从植物中分离出来,例如:Mizuno[5]等人从Angelicaedulis中分离出6种具有抗癌作用的角形呋喃香豆素,其中的edulisinÕ的抑癌作用最强,经进一步分析表明,此6种香豆素的抗癌作用可能是在于3c和4c位上的酯基。Itoigawa[6]等人对从Calo-phyllumInophllum中分离出的10种4-苯基香豆素进行了抗癌活性研究,这些化合物对Epstein-Barr病毒都显示出较好的活性,表明该类结构中的某些化合物可能发展成为有价值的抗癌药物的先导化合物(见表1。天然香豆素类化合物对心血管作用的机制主要是基于其钙离子拮抗剂的作用,具有心血管活性的天然香豆素可抑制钙离子经钙通道进入细胞,从而产生以下3个方面的生物学作用:¹降压。如Dau-cusCarota及白花前胡香豆素类化合物DC-2,DC-3及Pd-Ia可剂量依赖性地降低实验动物的主动脉#410#压。º负性肌力作用。如:茵陈蒿及白花前胡中的二甲氧基香豆素及前胡香豆素可提高实验动物的心肌顺应性。»抗心律失常。如蛇床子中的花椒毒酚可对抗诱发性室性心律失常(见表1。天然香豆素还具有诸多其他方面的生物学活性。如:蛇床子中的总香豆素和蛇床子素可显著地对抗模型动物的类固醇性骨质疏松并具有补肾壮阳作用(见表1。图1香豆素类成分的化学结构#411#表1天然产物中抗HIV、抗癌及其有心血管活性和其他生物学活性的香豆素类成分香豆素类有效成分植物来源生物学活性特点参考文献calanolideA(1Calophylluminophyllum对HIV-1-RT具有抑制作用和高度的专一性[1,2]calanolideB(2calanolideF(5inophyllumsB(3C1inophyllum可抑制HIV-RT,IC50分别为38,138nmol#L-1[3]inophyllumsP(4soulattrolide(6C1teysmannii对HIV-1-RT的抑制作用更强,IC50为0134Lmol#L-1,且具有高度[7]的专一性suksdorfin(7Lomatiumsuksdorfii能明显抑制HIV在H9淋巴细胞中的复制[4]AngelicamoriitschimganicesterA(8Prangostschimganica具有抗HIV活性[8]tschimganicesterB(9tschimganicesterC(106-(2-甲氧基,顺-乙烯基Ficuscarica经体外活性检测,均具有明显的抗表皮癌、抑制人胃癌BGC-823[9]7-甲基吡喃香豆素(11,瘤株和人结构癌HCT细胞瘤活性补骨酯素(12,佛手柑内酯6,7-二甲氧基香豆素(13Artemisiaargyi在不同浓度茵陈素作用下,肿瘤细胞的形态有明显变化,表现为[10](茵陈素凋亡小体增加、核分裂相减少,从而抑制癌瘤生长,MTT实验显示,其抑制率随药物浓度的增高而增高calocoumarinA(14C1inophllum对EBV显示出较好的抑制活性[6]5-(4-hydroxy-phenethenylMonotesengleri具有细胞毒性活性以抵抗肿瘤细胞[11]-4,7-dimethoxycoumarin(15umbeliferone(16,Tordyliumapulum剂量依赖性地延长NSCLC-N6瘤株细胞的G1期,同时缩短S期[12]isoimperatorin,etc1及G2M期isodisparA(17,C1dispar对KB细胞显示出细胞毒性活性[6]disparinolD(18,disparpropylinolB(19,disparinolB(20edulisinÕ(21等6种角形Angelicaedulis当含量为50Lg#mL-1时,此6种化合物都具有强烈的抑制作用,[5]呋喃香豆素其中edulisinÕ的抑制作用最强clauslactoneA~JClausenaexcavata除G外,其余化合物对TPA诱导的Raji细胞系EBV-EA活性均有[37]抑制作用,其中C对肿瘤生长的抑制作用最强前胡香豆素Peucedanumpraeruptorum可改善肾血管性高血压左心室肥厚大鼠心脏舒张功能,提高心肌[13]顺应性,降低心肌胶原含量香豆素苷化合物Daucuscarota可剂量相关地降低麻醉大鼠的动脉压,此作用可能是抑制钙离子[14]DC-2及DC-3经钙通道进入细胞的结果3c-当归酰氧基-4c-P1praeruptorum剂量依赖性地增加冠脉血流量,减少主动脉压(MAP,dp/dtmax、率[15]乙酰氧基-3c,4c-双压积(RPP及全身血管阻力,并加快心率,结果表明Pd-Ia为钙通道氢邪蒿内酯(Pd-Ia阻滞剂花椒毒酚(22Cnidiummonnieri对氯仿诱发的小鼠室颤、氯化钙诱发的大鼠室颤均有明显的防治[16]作用,可治疗乌头碱诱发的大鼠心律失常二甲氧基香豆素Artemisiaargyi抑制猫心肌收缩及舒张功能[17]总香豆素(TCFCCnidiummonnieri通过抑制破骨细胞的形成而减少骨质的丢失,促进成骨细胞的增[18-25]殖而促进骨胶原的合成,能有效防治类固醇性骨质疏松;有明显抗炎作用蛇床子素(Ost和总香C1monnieri对模型鼠有补肾壮阳作用;保护和增强腺垂体-肾上腺皮质轴的[26-29]豆素(Ter功能;提高肾阳虚大鼠的腺垂体-甲状腺轴的功能;增强肾阳虚小鼠的免疫功能花椒毒酚C1monnieri具有明显的镇痛作用,能抑制醋酸引起小鼠的扭体反应[30]的作用[31]胀果甘草素甲(23Glycyrrhizauralensis具有很强的清除O-#2总香豆素Psoraleacorylifolia对过敏性和组胺性哮喘的潜伏期均有显著的延长作用(P<0101,[32]P<0105,显著降低动物的死亡率(P<0105佛手柑内酯(24;欧前Heracleumcandicans有较强的皮肤光敏作用,可用于治疗白癜风及银屑病[38]胡素(25;8-香叶氧基补骨酯素(26;当归素(27;6,7-二甲氧基香豆素Cyathulaofficinalis可抵抗内毒素诱导的急性肾功能衰竭(ARF;为A1受体和H1受[33,34]体的竞争性拮抗剂,并能抑制内钙释放8-甲氧基补骨酯素(28Rutagraveloens对腐生镰孢、番茄棘壳孢菌、绿色木霉、根串珠霉和大丽花轮枝[35]5-甲氧基补骨酯素孢菌等菌株具有抗真菌活性4-羟基香豆素(29花椒毒素R1graveolens延缓细胞有丝分裂[35]6,7-二甲氧基香豆素A1argyi为茵陈蒿汤的利胆有效成分,并有抗肝损伤的作用[36]##4122讨论综上所述,香豆素类化合物具有多方面明显的生物学活性,尤其在抵抗当今危害人类健康的顽症-AIDS和肿瘤方面,寻找有效的天然药物,并对其活性成分进行深入研究,更显得尤为重要。然而目前还有相当多的香豆素类有效成分的生物学活性机制并不十分清楚,并且对诸多生物学活性尚未能建立理想的动物模型,所以许多香豆素类化合物的体内活性未能得到有效评价。因此,对此类化合物的生物学活性机制进行深入探索,并建立合理有效的动物模型势在必行。我国拥有极其丰富的植物资源,其中香豆素类化合物由于分子量小、合成相对简单、生物利用度高等优点。所以应以此为基础,改进和完善香豆素有效成分的提取、分离及纯化的方法,对不同种属的天然药物进行开发,从而形成较为成熟的特色化提取分离工艺。同时,对所分离纯化得到的香豆素单体化合物进行生物学活性的广泛研究及筛选,寻找高效低毒的先导化合物,在此基础上进一步挖掘同类化合物的构效关系,以构效关系为指导,合成并筛选出更为高效低毒的香豆素类衍生物,从而为更多难治性疾病带来希望。[参考文献][1]MckeeTC,CovingtonCD,FullerRW,etal1Pyranocoumarinsfromtropicalspeciesofthegenuscalophyllum:achemotaxonomicstudyofextractsinthenationalcancerinstitutecollection1NatProd,1998,61:12521[2]MckeeTC,FullerRW,CovingtonCD,etal1NewpyranocoumarinsisolatedfromCalophyllumlanigerumandCalophyllumteysmannii1NatProd,1996,59:7541[3]DharmaaratneHRW,WanigasekeraWWAP,MatagreemwoodE,etal1InhibitionofhumanimmunodeficiencyvirustypeÑreversetran-scriptaseactivitybycordatolidesisolatedfromcalophyllumcordato-ob-longum1PlantaMed,1998,64:4601[4]杨劲松1抗HIV活性香豆素类化合物的研究进展1华西药学杂志,2001,16(4:2851[5]MizunoA,TakataM1Structuresofnewcoumarinsandantitumor-pro-motingactivityofcoumarinsfromAngelicaedulis1PlantaMed,1994,60:3331[6]韩长日,宋小平,陈光英1红厚壳属植物化学成分及药理学活性研究进展1有机化学,2003,23(2:2121[7]PengsuparpT,SeritM1SpecificinhibitionofhumanimmunodeficiencyvirustypeÑreversetranscriptasemediatedbysoulattrolide,acoumarinisolatedfromthelatexofCalophyllumteysmannii1NatProd,1996,59:8391[8]YasuhiroS,YoshihisaT,GishoH,etal1ChemicalconstituentsofPrangostschimganica;structureelucidationandabsoluteconfigurationofcoumarinandfuranocoumarinderivativeswithant-iHIVactivity1ChemPharmBull,2001,49(7:8771[9]尹卫平,陈宏明,王天欣,等1具有抗癌活性的一个新的香豆素化合物1中草药,1997,28(1:31[10]潭永忠,戴国华,李军,等1茵陈素对肺癌细胞增殖和细胞周期的影响1中国药房,2001,12(5:2671[11]SeoEK,ChaiHB15-(4-hydroxy-phenethenyl-4,7-dimethoxy-coumarin,AnewconstituentofMonotesengleri1PlantaMed,2000,66(2:1821[12]KofinasC,ChinouI,LoukisA,etal1CytotoxiccoumarinsfromtheaerialpartsofTordyliumapulumandtheireffectsonanon-smal-lcellbronchialcarcinomaline1PlantaMed,1998,64(2:1741[13]饶曼人,孙兰,张晓文1前胡香豆素组分对心脏肥厚大鼠心脏血流动力学、心肌顺应性及胶原含量的影响1中国药理学与毒理学杂志,2002,16(4:2651[14]AHGilani,FShabeen,SASaeed,etal1HypotensiveactionofcoumaringlycosidesfromDaucuscarota1Phytomedicine,2000,7(5:4231[15]CHANGTian-hui,ADACHIHideyuki,OKUYAMAToru,etal1Ef-fectsof3c-angeloyloxy-4cacetoxy-3c,4c-dihydroseselinoncardiohemo-dynamicsinanesthetizeddogs1ActaPharmacoSin,1994,15(6:5071[16]连其深,张志祖1花椒毒酚的药效学研究Ñ抗心律失常作用1赣南医学院学报,1995,15(2:771[17]黄教成,王秀荣,孙爱续1二甲氧基香豆素对猫左心室功能和血流动力学的影响1中国药理学报,1993,14(3:2531[18]谢华,李青南,黄连芳1蛇床子总香豆素对类固醇性骨质疏松的作用1中国药理学报,1994,15(4:3711[19]QINLP,ZHANGQY,TIANYP,etal1TotalcoumarinsfromfruitsofCnidiummonnieriinhibitformationanddifferentiationofmultinucleatedosteoclastsofrats1ActaPharmacoSin,2003,24(2:1811[20]张巧艳,秦路平,郑汉臣,等1蛇床子总香豆素对新生大鼠成骨细胞的作用1中成药,2001,23(2:1111[21]LIQN,LIANGNC,WUT,etal1EffectsoftotalcoumarinsofFructuscnidiionskeletonofovariectomizedrats1ActaPharmacoSin,1994,15(6:5281[22]张巧艳,秦路平,黄宝康,等1蛇床子总香豆素对去卵巢大鼠骨质疏松症的作用1中国药学杂志,2003,38(2:1011[23]廖进民,吴铁,黄连芳,等1蛇床子总香豆素对激素致大鼠骨质疏松的骨密度影响1中草药,1997,28(6:3461[24]李朝阳,吴铁,李青南,等1蛇床子素对去卵巢大鼠近侧胫骨代谢影响的定量研究1药学学报,1996,31(5:3271[25]张志祖,胡晓,周俐,等1蛇床子总香豆素的抗炎作用1赣南医学院学报,1995,15(2:871[26]秦路平,石汉平,王洪斌,等1蛇床子香豆素对肾阳虚模型大鼠学习记忆和神经肽的影响1第二军医大学学报,1997,18(2:1471#413#[27]秦路平,张家庆,石汉平,等1蛇床子香豆素对肾阳虚模型大鼠腺垂体-肾上腺皮质轴功能的影响1中国中西医结合杂志,1997,17(4:2271[28]秦路平,王洪斌,张家庆,等1蛇床子素和蛇床子总香豆素对肾阳虚小鼠免疫功能的影响1中国中西医结合杂志,1995,15(9:5471[29]秦路平,张汉明,张卫东,等1蛇床子素和蛇床子总香豆素对肾阳虚大鼠血清甲状腺激素和促甲状腺激素的影响1中国中西医结合杂志,1996,16(9:5521[30]上官珠,连其深,曹靖,等1花椒毒酚的药效学研究Ó镇痛作用1赣南医学院学报,1997,17(3:2021[31]邹坤,张如意,傅乃武1甘草属植物黄酮及香豆素类成分的抗氧化作用的研究1实用医学进修杂志,1994,22(4:2081[32]邓时贵,李爱群,欧润妹,等1补骨脂总香豆素的平喘作用1中国现代应用药学杂志,2001,18(6:4391[33]韩兴梅,洪敏,朱荃16,7-二甲氧基香豆素抗急性肾功能衰竭的作用机制研究1中国药理学通报,1999,15(4:3321[34]韩兴梅,洪敏,孙小玉,等16,7-二甲氧基香豆素对A1受体、H1受体、M3受体和钙通道作用1中国药学杂志,2000,35(9:5871[35]顾关云1芸香的化学成分与药理活性1国外医学#植物学分册,2003,18(2:471[36]王立强,王喜军1茵陈蒿汤乙醇提取物与水提取物对小鼠保肝作用的比较1中国医院药学杂志,2002,22(5:2631[37]ChihiroIto,MasatakaItoigawa,ShinyaK,etal1Chemicalcon-stituentsofClausenaexcavata:isolationandstructureelucidationofnovelfuranone-coumarinswithinhibitoryeffectsfortumor-promotion1NatProd,2000,63:12181[38]林中文,高岚,陈一平,等1白亮独活的香豆素成分1云南植物研究,1993,15(3:3131AdvancesonbiologicalactivitiesofcoumarinsZHANGShao-yu1,MENGLin1,GAOWen-yuan2,SONGNa-ining1,JIAWei3,DUANHong-quan1(11TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China;21TheCollegeofPharmaceuticalandBiotechnology,TianjinUniversity,Tianjin300072,China;31SchoolofPharmacy,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai,200030,China[Abstract]Thispaperreviewedtheadvancesoneffectiveconstituentsandbiologicalactivitiesofcoumarinsinrecenttenyears1Coumarinsareagroupofimportantnaturalcompounds,andhavebeenfoundtohavemult-ibiologicalactivitiessuchasant-iHIV,ant-itumor,ant-ihypertension,ant-iarrhythmia,ant-iosteoporosis,assuagingpain,preventingasthmaandantisepsis1Therefore,furtherinvestigationshouldemphasizeonimprovingtechniquesforextractionandseparation,searchingtheeffectiveprecursorycompound,andsynthesizingandscreeningoutcourmarinderivativeswithhighactivityandlowtoxicity1[Keywords]coumarin;biologicalactivity;effectiveconstituent[责任编辑李禾][收稿日期]2004-08-05[通讯作者]*马,Tel:(01064014411-2416中医药在妇女围绝经期综合征治疗方面的优势马1*,李连达2,张丽娟3(11中国中医研究院,北京100700;21中国中医研究院西苑医院,北京100091;31内蒙古满洲里铁路医院,内蒙古满洲里021400[摘要]中医历代医家对围绝经期综合征出现的诸类证候,依其临床表现的侧重不同,将其归属于多种疾病中。因肾气渐衰,冲任二脉虚少,天癸渐竭,体内阴阳二气不平衡,脏腑气血失调所致。辨证论治分为肾阴虚、肾阳#414#５期廖岩等：物耐盐性机理研究进展植２８０７［３ＩｌＡＬｎ．ＮａａｅｎｘｇｎａｉｌｏｉｔＳｉｃ，８，４：３２３９８］ｍａＪ，ｉｎＤＡｄｍｇｄｙｅｄａｔｃｙｃｎｅ１８２０１０—１０．ｙＳａｏｒｃｘｉ．ｅ９［４ＳｅｅＨＭ，ｅｋＥＢｃ．Ｏｙｎｃｎｅｔｔｎｉｉｌｅｌｏｌｔｄｒｇｈｔｙｔｓ．ｌｔｈｓ１，９７６：０—９６８］ｔｇｒＢｃ，ｅｋＲｘｇｏｃｎａｏｏｔｃｏｐａｓｕｎｏｓｎｅｓＰｎｙｏ１７，０９３ｏ．ｉｅｒｉｎｓａｄｈｒｓｉｐｏｈｉａＰｉ．［５ＡａａＴｋｈｓｉＰｏｕｔｎａｄｓｖｎｉｔｅｘｇｎｒｉｓｎｐｏｓｎｅｉｎＫｌ，．，ｓｏｄＣＢａｎｅ，．８］ｓａａａｄＫ，ｈＭ．ｒｃｏａｅｇｇｏａｉｙｅｄａｈｔｙｔｓ．Ｉ：ｙＤＪＯｍｎ，．，ｒｔｎｃＪｄｉｎｃｎｆｃｖｏａｃｉｌｏｈｓｅｚｅｓｄ．Ｐｈｔｉｈｂｆｎ，ｖ１．Ｅｌｉｉｒｏｏｎｉｉｏｉｏ．９ｓｖｅ，Ａｍｓｅｄｍ，１８ｔｒａ９７．２７—２８２８．ｎｇｌｙｎａｎｔｉｕｅｈｅｓｅｉｓｔｏＣｌｓｓｕｅａｈｔｅｉｔ，９４，３：３－３．ｎｎｏｄｎａｃａｎｃｒ［６ＣａｇＨ，ｉｇｌ，ＳｅｅＳＭ．Ｓｉｉｄｃｄｃａｇｓｉｉｐｍｘａｅｉｒ，ｏｏａｉｅｃｌｔ．Ｐｙｏｈｍｓｙ１８２２３－２５８］ｈＳｅｅＢＺｉｌ［７ＳｉＺｕＺＪＫａｉＡ一ｈ￣，ｔ１ｆｃｆＩ—ｓｏｉＳｔｔｓｏｅＡｔｉｅｆＡｔｘｄｔｅＥｚｍｓ一ＴａｅａｄＨ８］ｈＨ，ｈ，ｈｄ１ａＱｌｇａｂｅａ．Ｅｅｔｏｏｍｔａｒｓｎｔｃｉｔｓｎｉｉａｖｎｅ。ＨＡＰｓ一ｓｓｏｃｌＳｅｈｖｉｏｏｉｙｎＰａｅｉＴｍｔｌｔ．ＡｃｈｔｈｓｌｇａＳｎｃ，０４，０３：１ＰｓｏａｏＰａｓｎｎｔＰｏｏｙｉｏｉｉｉａ２０３（）３１—３６ａｐｏｃ１．ＵｗｅｔｉｇＪＭｅｅｒｅＲｄｃｎＢｉｌｇｄｃｎ．ｆｒＵｎｖｒｉＰｅｓｏｄｎ，１８．ｌｎｄｙ９６［８ＨａｉＵＢ，ＧｕｔｒｄＣ．ＦｅａｉａｓｉｏｏｙａｄＭｅｉｉｅＯｘｏｉｅｓｔｒｓ，Ｌｎｏ８］［９８］ＡｓｄａａＫ．Ａｓｏｂｔｅｉｄｓ－ａｈｄｏｅｅｏｄｃｖｎｉｇｅｚｍｅｉｌｔ．Ｐｙｉ１Ｐａｔ９２，８ｃｒａｅｐｍｘａｅｙｒｇｎｐｒｘｅｓａｅｇｎｎｙｎｐａｓｈｓｏ．ｌｎ，