丹莪妇科煎膏治疗子宫内膜异位症的mea分析

丹莪妇科煎膏治疗子宫内膜异位症的mea分析

子宫内膜综合征是指以子宫内膜的功能为特征的子宫内膜组织被种植在子宫腔外的疾病。虽然这是一个良性的病变，但也具有从远处转移和种植肿瘤的功能特征。经典的治疗方法是手术切除,而手术治疗只是细胞减灭性,非治愈性,没有清除干净的异位内膜可能再度增生,导致疾病复发。因此术后常需采用药物辅助治疗,现多采用丹那唑、曲普瑞林、孕三烯酮、米非司酮以及中药调理等多种方法。丹莪妇康煎膏是国内第一个获国药准字的专治子宫内膜异位症的纯中药制剂,关于其治疗EMs的研究日益增多,笔者采用Cochrane系统评价的方法对所有丹莪妇康煎膏治疗EMs的随机对照试验(RCT)进行评价,以明确丹莪妇康煎膏治疗EMs的疗效及安全性;同时通过对这些RCT研究质量的评价,期望能为中成药的临床研究质量提供参考。1数据和方法1.1包括和排除标准1.1.1分组间和治疗方法纳入公开发表的所有关于中成药丹莪妇康煎膏与安慰剂(或空白)、常规西药(孕三烯酮、米非司酮、丹那唑、去氧孕烯炔雌醇)、中西药联合之间相互比较,治疗子宫内膜异位症的随机对照试验,不受发表类型限制,无论是否采用盲法均纳入研究。排除:(1)试验前治疗组和对照组的基线情况未进行统计学检验证实无差异,凡文中仅提到两组基线仅有可比性者而未行统计学比较者不纳入,以确定组间均衡性;(2)用药少于3个月,资料不全而无法判断疗效者;(3)重复发表文献。1.1.2妊娠合并疾病纳入诊断符合EMs诊断标准的EMs患者,年龄,种族不限,但无以下任何一项者:(1)生殖器官恶性肿瘤者;(2)合并有心脑血管、肝、肾、造血系统、糖尿病等严重原发性疾病,精神病患者;(3)孕妇、哺乳期妇女,准备妊娠者;(4)过敏体质及对本研究药物或其他药物过敏;(5)未按要求服药,无法判断疗效或者资料不全者。1.1.3两组治疗组治疗丹莪妇康煎膏(试验组)vs.空白或安慰剂(对照组);丹莪妇康煎膏(试验组)vs.常规西药治疗(对照组),具体有孕三烯酮胶囊、米非司酮、丹那唑;丹莪妇康煎膏+常规西药治疗(试验组)vs.常规西药治疗(对照组)。1.1.4疗效评定标准主要指标:总有效率。总有效率:痊愈率、显效率、有效率三者合计为总有效率。疗效评定标准:详见表2。次要指标:(1)妊娠率;(2)复发率;(3)主要不良反应:恶心呕吐等胃肠道反应、月经紊乱、肝转氨酶升高。1.2中国专家对两种典型的生长情况通过计算机检索PUBMED(1978-2011年)、MEDLINE(1996-2011年)、Embase(1974-2011年)、Cochrane图书馆(2011年第2期)、CBM(1978-2011年)、CNKI(1994-2011年)、VIP(1989-2011年)。检索词包括“danefukang*”、“dane*”、“endometriosis”、“gestrinone”、“nemestran”、“mifepristone”、“”、“danazol”、“marvelon”、“triptorelin”、“Diphereline”ndomizedcontrolledtrial”、“丹莪妇康煎膏”、“子宫内膜异位症”、“孕三烯酮”、“内美通”、“米非司酮”、“丹那唑”、“达那唑”、“妈富隆”、“去氧乙烯炔雌醇”、“曲普瑞林”、“达菲林”、“随机对照试验”。1.3g节拍偏倚风险评估由2名评价员独立根据纳入与排除标准选择试验、统一的提取表提取资料并交叉核对,如有分歧,讨论解决,或交第三方咨询解决。文献质量采用GRADE(GradesofRecommendation,Assessment,DevelopmentandEvaluation)证据分级,风险偏倚利用Cochrane推荐的“偏倚风险评估”工具对纳入研究进行方法学评价。若纳入研究中失访人数超过10%,要进一步分析失访可能的原因,并进行意向治疗(ITT)分析。GRADE证据质量分级分为4级:高—未来的研究几乎不可能改变现有疗效评价结果的可信度;中—未来研究可能对现有疗效评估有重要影响,可能改变评价结果的可信度;低—未来研究很有可能对现有疗效评估有重要影响,改变评估结果可信度的可能性较大;极低—任何疗效的评估都很不确定。1.4临床异质性资料,包括固定效应模型和信间模型采用RevMan5.0.1软件进行统计学分析。根据干预措施和测量指标进行亚组分析。异质性分析结果显示I2<50%,使用固定效应模型;反之,存在统计学异质性,应考察异质性的来源,去除异质性来源,有临床异质性资料则分别描述,若异质性仍存在,采用随机效应模型。对于分类资料采用相对危险度(RR)及95%可信区间(CI)表示。对于连续性资料采用均数差(MD)及95%CI。潜在的发表偏倚采用“倒漏斗”图示分析,并对纳入文献试验偏倚进行讨论。2结果2.1文献纳入“随机对照试验”初检出相关文献228篇文献,通过阅读题目、摘要,排除重复、综述类、非临床类、基线不相似研究,纳入21篇自称“随机”的平行对照试验,均为中文文献资料。2.2嵌入式研究的基本特征2.2.1研究主题所纳入试验均在中国大陆进行,共纳入患者2551例,均为中国成年人,试验组和对照组均有较好的基线相似性。2.2.2康饼与常规药治疗比较纳入的2个RCT试验,试验组保守手术给以丹莪妇康煎膏,对照组保守手术后不予给药即空白对照;19个为丹莪妇康煎膏与常规西药治疗比较[5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23],其中8个为丹莪妇康煎膏与孕三烯酮胶囊比较,5个为丹莪妇康煎膏与米非司酮比较,3个为丹莪妇康煎膏与丹那唑比较,2个为丹莪妇康煎膏与去氧乙烯炔雌醇比较,1个为丹莪妇康煎膏与曲普瑞林比较。详见表1。2.2.3结局指标详见表1。2.2.4g三维试验偏倚来源研究设计纳入研究的风险偏倚结果:21个试验中,5个试验提及采用了随机数字表的“随机方法”,另16篇[5,6,8,9,10,12,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23]均只提到“随机”字样,未描述具体随机方法。仅1个试验提到采用了单盲,但也未具体描述盲法。21个试验都未明确“隐蔽分组”方法,都报道了“不完整资料偏倚”,均无“选择性报道”,不清楚“其他偏倚来源”。GRADE分级:(1)研究设计缺陷:9个试验[3,4,6,7,9,12,13,14,21]扣1分,余下12个实验[5,8,10,11,15,16,17,18,19,20,22,23]扣2分;(2)间接性:纳入的21个实验不存在间接性比较,均为0分;(3)不一致性:所有实验均扣1分;(4)资料精确性:不扣分为0分;(5)发表偏倚:所有实验均不清楚发表偏倚;(6)升级因素:无升级因素,均为0分。将此评分输入GRADE评分软件,结果21个实验GRADE分级均为“极低”。2.3结局指标2.3.1治疗组和用药组临床疗效比较总有效率各研究的临床有效率定义见表2。16篇文章[3,4,5,6,8,10,11,12,13,14,17,18,19,20,21,22]报道了丹莪妇康煎膏治疗EMs的总有效率,纳入分析试验组1239例,对照组868例,各研究间异质性有统计学差异(P=0.04),考虑异质性可能与临床异质性—不同干预措施有关系,进行了亚组分析,但仍存在统计学异质性,故采用随机效应模型:保守术后用丹莪妇康煎膏较不用药治疗共纳入2个研究,Meta分析结果提示,治疗组总有效率有统计学差异,但差异不是特别明显,[WMD=0.89,95%CI(0.80,0.99)]。丹莪妇康煎膏组与孕三烯酮组比较共纳入6个研究,结果显示,丹莪妇康煎膏组与孕三烯酮组总有效率差异尽管从数量上治疗组稍占优势[WMD=0.95,95%CI(0.88,1.03)],但仍然无统计学意义。丹莪妇康煎膏组与米非司酮组比较共纳入3个研究,结果显示,丹莪妇康煎膏组与米非司酮组总有效率差异尽管从数量上治疗组稍占优势[WMD=0.94,95%CI(0.80,1.10)],但仍然无统计学意义。丹莪妇康煎膏组与丹那唑组比较共纳入3个研究,结果显示,丹莪妇康煎膏组与丹那唑组总有效率差异无统计学意义,尽管从数量上治疗组稍占优势[WMD=1.02,95%CI(0.98,1.05)]。丹莪妇康煎膏组与去氧乙烯炔雌醇组比较共纳入2个研究,结果显示,丹莪妇康煎膏组与去氧乙烯炔雌醇组总有效率差异无统计学意义,尽管从数量上治疗组稍占优势[WMD=0.92,95%CI(0.79,1.06)]。对总体中成药干预组与西药治疗组比较进行Meta分析,异质性检验P<0.05,故采用随机效应模型。结果显示丹莪妇康煎膏干预组有效率较西药治疗组差异无统计学意义[WMD=0.97,95%CI(0.93,1.00)]。2.3.2二级指标(1)总体组间比较7篇[3,9,11,13,15,16,23]RCT报道了丹莪妇康煎膏治疗EMs后有妊娠需求的不孕患者妊娠情况。纳入分析试验组90例,对照组70例,各研究间异质性无统计学差异(P>0.05),故采用固定效应模型。保守术后用丹莪妇康煎膏较不用药治疗共纳入1个研究,Meta分析结果提示,治疗组总妊娠率差异尽管从数量上治疗组稍占优势[WMD=0.50,95%CI(0.16,1.59)],但无统计学意义。丹莪妇康煎膏组与孕三烯酮组比较共纳入2个研究,结果显示,丹莪妇康煎膏组与孕三烯酮组妊娠率差异无统计学意义,尽管从数量上治疗组稍占优势[WMD=1.07,95%CI(0.71,1.61)]。丹莪妇康煎膏组与米非司酮组比较共纳入3个研究,结果显示,丹莪妇康煎膏组与米非司酮组妊娠率差异无统计学意义,尽管从数量上治疗组稍占优势[WMD=0.53,95%CI(0.22,1.23)]。丹莪妇康煎膏组与曲普瑞林组比较共纳入2个研究,结果显示,丹莪妇康煎膏组与曲普瑞林组总有效率差异无统计学意义,尽管从数量上治疗组稍占优势[WMD=0.95,95%CI(0.54,1.69)]。对总体中成药干预组与西药治疗组比较进行Meta分析,异质性检验P>0.05,故采用固定效应模型。结果显示丹莪妇康煎膏干预组妊娠率较西药治疗组差异无统计学意义[WMD=0.82,95%CI(0.60,1.13)]。(2)总体组药效学模型检测结果见表16篇RCT报道了丹莪妇康煎膏治疗EMs后复发情况。纳入分析试验组303例,对照组278例,各研究间异质性无统计学差异(P>0.05),故采用固定效应模型。保守术后用丹莪妇康煎膏较不用药治疗共纳入2个研究,Meta分析结果提示,治疗组与空白组复发率差异无统计学意义[WMD=1.73,95%CI(0.47,6.31)]。丹莪妇康煎膏组与孕三烯酮组比较共纳入2个研究,结果显示,丹莪妇康煎膏组与孕三烯酮组复发率差异无统计学意义[WMD=1.03,95%CI(0.53,2.00)]。丹莪妇康煎膏组与米非司酮组比较共纳入1个研究,结果显示,丹莪妇康煎膏组与米非司酮组复发率差异无统计学意义[WMD=1.24,95%CI(0.22,6.97)]。丹莪妇康煎膏组与曲普瑞林组比较共纳入1个研究,结果显示,丹莪妇康煎膏组与曲普瑞林组总有效率差异无统计学意义[WMD=0.95,95%CI(0.54,1.69)]。对总体中成药干预组与西药治疗组比较进行Meta分析,异质性检验(P>0.05),故采用固定效应模型。结果显示丹莪妇康煎膏干预组复发率较西药治疗组差异无统计学意义[WMD=1.08,95%CI(0.69,1.69)]。(3)对总体中药干预组与孕三烯酮组一般资料的确定①肝转氨酶升高9篇[5,7,10,11,12,14,15,16,21]文章报道了用药后转氨酶升高情况。纳入分析试验组429例,对照组401例,各研究间异质性无统计学差异,故采用固定效应模型。丹莪妇康煎膏组与孕三烯酮组比较共纳入5个研究,结果显示,丹莪妇康煎膏组与孕三烯酮组对肝酶升高这一差异有统计学意义,丹莪妇康煎膏组未出现肝酶升高[WMD=15.72,95%CI(4.48,55.16)]。丹莪妇康煎膏组与米非司酮组比较共纳入3个研究,结果显示,丹莪妇康煎膏组与米非司酮组对肝酶升高这一差异有统计学意义,丹莪妇康煎膏组无一例出现肝酶升高[WMD=11.36,95%CI(2.14,60.24)]。丹莪妇康煎膏组与去氧乙烯炔雌醇组比较共纳入1个研究,结果显示,丹莪妇康煎膏组与去氧乙烯炔雌醇组对肝酶升高这一差异无统计学意义,两组都未出现肝酶升高。对总体中成药干预组与西药治疗组比较进行Meta分析,异质性检验P>0.05,故采用固定效应模型。结果显示丹莪妇康煎膏干预组肝酶升高较西药治疗组差异有统计学意义,丹莪妇康煎膏组对肝酶影响最小[WMD=14.06,95%CI(5.17,38.27)]②月经失调6篇[5,10,11,12,14,21]文章报道了用药后月经紊乱、闭经等月经失调情况。纳入分析试验组312例,对照组298例,各研究间异质性无统计学差异,故采用固定效应模型。丹莪妇康煎膏组与孕三烯酮组比较共纳入4个研究,结果显示,丹莪妇康煎膏组与孕三烯酮组对月经失调这一差异有统计学意义,丹莪妇康煎膏组未出现月经失调[WMD=51.44,95%CI(13.12,201.69)]。丹莪妇康煎膏组与米非司酮组比较共纳入1个研究,结果显示,丹莪妇康煎膏组与米非司酮组对月经失调这一差异有统计学意义,丹莪妇康煎膏组无一例出现月经失调[WMD=23.00,95%CI(1.40,378.90)]。丹莪妇康煎膏组与去氧乙烯炔雌醇组比较共纳入1个研究,结果显示,丹莪妇康煎膏组与去氧乙烯炔雌醇组对月经失调这一差异有统计学意义,丹莪妇康煎膏组无一例出现月经失调[WMD=11.00,95%CI(0.63,193.25)]。对总体中成药干预组与西药治疗组比较进行Meta分析,异质性检验P>0.05,故采用固定效应模型。结果显示丹莪妇康煎膏干预组月经失调较西药治疗组差异有统计学意义,丹莪妇康煎膏组对月经失调最小[WMD=39.75,95%CI(12.99,121.63)]③胃肠道反应5篇文章报道了用药后胃肠道反应如恶心、呕吐情况。纳入分析试验组150例,对照组150例,各研究间异质性无统计学差异,故采用固定效应模型。丹莪妇康煎膏组与孕三烯酮组比较共纳入1个研究,结果显示,丹莪妇康煎膏组与孕三烯酮组对胃肠道不良反应这一差异无统计学意义,但在数量上丹莪妇康煎膏组胃肠道反应更多[WMD=0.33,95%CI(0.01,8.02)]。丹莪妇康煎膏组与米非司酮组比较共纳入3个研究,结果显示,丹莪妇康煎膏组与米非司酮组对胃肠道不良反应这一差异无统计学意义,但在数量上丹莪妇康煎膏组胃肠道反应更少[WMD=1.67,95%CI(0.66,4.20)]。丹莪妇康煎膏组与去氧乙烯炔雌醇组比较共纳入1个研究,结果显示,丹莪妇康煎膏组与去氧乙烯炔雌醇组对胃肠道不良反应这一差异无统计学意义,但在数量上丹莪妇康煎膏组胃肠道反应更少[WMD=1.50,95%CI(0.58,3.87)]。对总体中成药干预组与西药治疗组比较进行Meta分析,异质性检验P>0.05,故采用固定效应模型。结果显示丹莪妇康煎膏干预组胃肠道反应较西药治疗组差异无统计学意义[WMD=1.44,95%CI(0.76,2.73)]。2.3.3敏感性分析由于纳入的21个试验的方法学质量均较差,GRADE证据质量均很低,无一篇高质量试验,故无法进行高质量研究的敏感性分析。2.3.4微生物效率对涉及比较试验组和对照组对EMs患者总有效率的影响的16个试验进行了漏斗图分析。漏斗图显示不对称,提示可能存在发表偏倚及试验方法学质量低下,阴性结果的试验可能未发表。3机”对照试验评级“极低”GRADE证据质量分级是目前使用最广泛的证据评价指标,而本分析纳入的21篇“随机”对照试验评级全为“极低”,提示任何疗效的评估都很不确定,这样的随机对照试验对临床不能提供任何确切的指导价值,王妍等认为这也是我国中成药临床研究现状的缩影。结合丹莪妇康煎膏治疗子宫内膜异位症的具体文献报告质量,具体存在以下几方面的问题。3.1试验结果的真实性(1)未明确纳入标准,或各研究间纳入标准有差异。这样实际上并不一致的基线势必会影响试验结果的真实性。(2)样本量计算缺乏依据。本研究所有纳入文献全部缺乏总体样本量及组间样本比例分配的样本量计算方法,最常用SPSS软件或SAS软件估算样本量的方法也未在任何文献中得以体现。3.2本系统评价的局限性(1)干预措施在不同的实验中不完全一致。在不同的实验药物使用时机、疗程存在差异,明显影响结局指标,而且总体随访时间都偏短,而本系统评价并未对不同疗程区别对待,也是局限之一。(2)中成药临床试验缺乏辩证施治的理念。丹莪妇康煎膏是典型的中药制剂,但照搬西方临床模式,不符合“病证结合,以病统证”为特色的中西医临床研究方法。3.3纳入文献的信度研究设计或书写不规范:本试验纳入研究虽为随机试验,但多未明确随机方法,