FDA警告信案例分析

FDA警告信案例分析-常州凯普生物化学有限企业摘要本文结合２００８年初以来美国FDA通报的被怀疑为使300多名美国消费者致病的“肝素钠不良反应事件”有关调查以及FDA对常州凯普生物化工有限企业现场检查过后公布在FDA官网上的缺陷信和警告信中的重要内容进行了回忆性的分析。其目的是使更多的人理解FDA现场检查期间检察官所关注的控制点和控制所需要到达的程度，共同面对FDA加大对中国API厂家控制后即将面临的压力。“肝素钠不良反应事件”是指，根据美国药监局公布的消息，从12月中旬至1月，美国百特企业持续接到汇报称，大概有350人在使用了该企业生产的肝素钠后，产生严重的过敏反应，其中四人已经死亡。据外电报道，美国FDA通过调查后确认，百特企业生产的问题肝素钠的有效成分，来自中国江苏省常州凯普生物化学有限企业。由于人为失误以及信息技术系统缺陷等原因，美国FDA至事发前从未对其进行过常规审批前检查。2月11日，美国FDA向中国SFDA通报了在美国使用肝素钠集中发生不良反应事件的信息，SFDA予以了高度重视，与商务部、农业部、海关总署、工商总局、质检总局成立了部级协调工作小组，对有关企业进行联合调查，对药物进行平行检查，并通过多种方式与美国FDA沟通信息和互换意见。美国FDA已派出的两名检查员于2月20日抵达常州，对常州凯普企业进行为期5天的现场检查。SFDA派出观测员，配合了美方的检查工作。FDA缺陷信于2月26日开出483表。1、肝素钠USP工艺中没有建立关键工艺环节，也没有在恰当的特定环节汇报并且有效的清除杂质，如蛋白质，核苷，病毒，内毒素，细菌和重金属。年检汇报也无法提供。肝素钠USP工艺验证汇报所确定的生产规模增大和参数变更等并不能证明是为了清除某个原料残留所做出的改善。2、没有对肝素钠USP产品建立杂质概况，也没有在稳定性方案试验中评估降解产物。3、由于生产指令中不包括操作指南的描述，不包括实际的手工设置温度和时间，以及操作者没有记录观测汇报例如用于计算的测量水平，因此肝素钠USP工艺的生产指令不完善。4、对氮检测，蛋白质和总微生物数量这些肝素钠USP和肝素钠粗品检测所用到的USP检测措施执行措施确认试验来证明在实际使用条件下这些措施是适合的。此外，缺乏平常的***残留数量的释放性检测。5、失败批次的OOT（偏离正常趋势）调查分析被同意为完善的，不过并不能确定问题的原因。例如：对氮检测不合格的某个批次成品进行了返工，不过并没有发现更深层次的氮检测成果偏差调查（OOS）的成果。某些批次OOT的调查执行了，不过并不懂得是何原因导致了检测项目的不合格。6、8月购入的某个厂家生产的包括那些不可接受厂房生产的物料在内的原料生产的肝素钠USP产品并且销往美国。此外，3月份此前的原料没有供应商的记录。7、用于最终一步的某个很大的，并且标识为“清洁过”的反应罐的内表面非常的毛糙，内表面上黏附着未知的物料，转向把手里还含着液体，当把手竖起来的时候这些液体就流进反应罐的底层里了。也没有书面程序显示这个反应罐被指定为特定的工艺环节。在反应罐的外表面没有校验标示和容量标志的数据，没有对清洁措施进行验证。值得注意的地方是，设备清洁标签是用纸做的，复印后贴在各个设备上，在工艺室内环境下不能防水。8、由于原料样品各个容器之间转移，从生产加工部门退回物料的状况和数量等这些没有记录下来，因此原料存货记录是不完整的。对于需要冷藏的物料，存货数量，保留条件和退货日期都没有记录下来。9、生产区域内三废物料用车装载通过一扇门运送出去，然而物料流程却没有书面的程序，因而生产区域的物料流程是不充足的。10、生产于5月25日，之后一直盛装肝素钠USP产品的箔外袋，没有标签。11、没有汇报或数据显示用于肝素钠USP批次包装袋的可浸出物得到了评估。常州凯普分别于3月17日和4月15日对FDA缺陷信给与了书面的答复。FDA评审了常州凯普3月17日和4月15日对FDA缺陷信的整改答复，认为该企业的答复不能完全解释某些缺陷，其中上面列出来的第1，2，4，6和7条缺陷的答复没有得到同意，于４月２１日在FDA官方网站上公布公开了警告信。原文详细如下：1、用于生产肝素钠USP原则原料药的工艺环节无法保证可以有效清除杂质。检查期间发现该厂没有对用于清除杂质的关键工艺环节进行有效性的充足评估，也没有明确定义或控制关键工艺参数（缺陷1）。检查还发现没有对成品肝素钠建立杂质分布图（缺陷2）。厂家483答复在和分别进行过了工艺验证，不过并不能确定与否工艺具有持续地，稳定地清除杂质的能力。该厂整改后还是没有建立杂质的程度。杂质控制是非常重要的。同步该厂承认缺乏关键工艺参数的控制。FDA请该厂提供数据证明与否工艺具有持续地，稳定地清除杂质的能力。并证明工艺对于控制工艺和监控工艺的可靠性。对于缺陷2，FDA认为应当对成品建立杂质规格，并进行充足的控制，这是API厂家的责任。这个方面常州凯普很失败。2、在评估猪肝素粗品供应商和粗品自身质量方面，常州凯普无法保证这些物料与否适合使用（缺陷6）。检查期间发现该厂购置了诸多不合格车间/卖主的物料用于API的生产，483答复中该厂也承认了这一点，这批物料生产的API最终卖往了美国。FDA认为这个是非常严重的问题，FDA认为，保证所接受的物料是合适的并且在使用前确认其质量是API厂家的责任。3、没有确认用于肝素钠USP原则的检测措施在实际使用条件下的适应性（缺陷4）。483答复中该厂没有提供例如蛋白质检测措施的适应性，精密度和检测限。也没有建立USP措施——蛋白质措施对于工艺中检测的适应性。FDA认为包括蛋白质在内的某些措施目前还存在争议。FDA请该厂提供数据证明官方的药典措施在实际使用的条件下可合用。4.用于生产USP原则肝素钠的设备与其期望的功能不相适应（缺陷7）。检查中发现并且标识为“清洁过”的反应罐的内表面非常的毛糙，内表面上黏附着未知的物料。同步还发现反应罐的外面黏附着带有计量标志的带子/绳子（之类的东西）。此外，用于这些反应罐的清洁措施没有通过确认。FDA认为应当起草清洁设备的书面程序并且要详细详细，对于操作者具有指导作用，同步定义和评估清洁程序的可接受程度。该厂483答复说会更新那个有问题的反应罐，并进行清洗验证。FDA认为这还是不够的，请他们提供深入的数据。以上所列出的就是该厂整个质量体系中某些明显的缺陷。一种有效的质量体系必须保证企业的生产操作是恰当的，API可以符合其性质，质量和纯度的规格。应当建立独立于生产并可以履行质量保障和质量控制职责的质量部门。假如该厂但愿出口产品到美国，那末就应当肩负起保证符合美国原则和现行GMP的责任。常州凯普生物化学有限企业生产中用到的措施和控制不符合现行GMP规定。未来在该厂“长虹西路3号”这个厂址上生产的API都将被拒绝进入美国。思索：常州凯普自开始出口API到美国，FDA没有在该厂生产的肝素钠上市之前对其工厂进行现场检查，这不能不说是FDA的失误和漏洞，同步作为一家化工厂也没有受到中国有关药政法规的监督和控制，这些是本次事故当中比较特殊的状况。鉴于483表和警告信中缺陷的普遍存在性，这个案例具有实际的借鉴意义。但愿阅读此文的读者能从中理解到GMP管理体系中尚待加强和完善的方面，在未来的剧烈竞争中去面临愈加严峻的考验.FDA对常州凯普企业肝素钠原料药的GMP检查流程简介背景资料据媒体报道，在2月中上旬，美国四位患者，在使用美国百特医疗企业（下称“美国百特”）所产抗凝血剂肝素钠（Heparin）后死亡，另有300多人出现了过敏反应和其他副作用。而患者死亡和过敏反应事件的主线原因目前尚不清晰。但该报道提及中国常州的一家企业是美国百特的供应商之一。美国FDA2月14日表达，目前尚未对生产肝素钠有效成分的中国供应商进行调查，但计划尽快开始调查。美国方面已经派调查组进入中国进行有关事宜的调查。第一天下午的调查首先对常州凯普企业的基本状况进行调查理解。精品肝素钠何时开始生产？原料供应商是谁？对所购粗品肝素钠与否检查？做什么检查？检查的原则是什么？精品肝素钠的生产工艺过程？成品与否做病毒检测？与否测出精品肝素钠中有哪些杂质？与否在同一车间生产其他产品？与否共用设备？对仓库、生产车间进行检查向仓库保管员详细问询了物料购进来的方式、包装仓库的验收记录？随机抽取了某些批号的原料和成品查对库存数量复印从以来仓库所有物料的入库验收记录回到会议室详细问询了PCR试验的状况从何时开始做？为何要做？检查的成果怎样？吸取度为260和280nm的杂质是什么东西？最终将今天检查中发现的某些GMP的问题给企业进行了反馈。第二天与凯普企业王总探讨了肝素钠粗品的也许来源，如从牛肺、羊肠的状况，与否使用过病猪？天普企业收购粗品的来源？各加工点的名称和地址？生产的精品肝素钠有无退货，有无投诉？吸取度为260和280nm的杂质是什么东西？有无进行过杂质分析（impurityprofile）?肝素钠也许的降解成分？生产工艺与否变更过？检查措施与否变更过？有无增长过新设备？是何时得知美国发生肝素钠不良反应的？怎样得知的？有无做过某些调查？然后到化验室，重点看资料室，并规定提供整年的稳定性数据和偏差数据。查看了留样柜，并从留样中抽了25个批号的样品。猪蓝耳病是怎么回事？在中国发生的地区？何时发生？天普企业和瑞华企业与否从疫区采购过粗品？开始对批生产记录进行检查。最终将今天检查中发现的某些GMP的问题给企业进行了反馈。第三天与凯普企业探讨了杂质分析（impurityprofile）、重金属？蛋白？核苷酸（nucleotide）?是原料中的还是加工过程中带入的？使用什么样的塑料薄膜袋包装粗品肝素钠？是同美国SPL企业同样的吗？对粗品肝素钠的供应商审计资料进行了仔细的检查。详细问询了粗品肝素钠的生产工艺。对审计未通过的点的名称、地址、理由？从批号上看，天普企业有一批返工产品，是怎样返工的？规定企业提供四年来所有销到美国的粗品、精品肝素钠的信息（批号、数量、日期等）最终将这三天检查中发现的某些GMP的问题给企业进行了反馈。第四天又对凯普企业提出要抽三批样品检查组今天又检查了凯普从以来的物料供应商和物料的变化记录天普与否从未经审计的供应商处购进过粗品？对粗品加工点供应商的审计原则和问卷是什么？溶解罐、沉淀罐的材质是什么？冻干机与否进行过清洁验证？其清洁的措施、取样措施和检查措施？直接接触精品肝素钠的塑料薄膜袋与否做过沥滤（leachable）试验？有无退回过粗品肝素钠？粗品和成品是怎样取样的？并对精品肝素钠的生产工艺过程进行了详细的问询。下午继续分头查对记录或查看验证材料。第五天规定凯普企业提供所有抽样的28批产品原料购进的检查汇报及天普的检查汇报。又检查搜集了某些资料。下午1点钟，老外规定凯普企业人员回避，开始讨论483表格中的缺陷项目。约下午5点钟左右结束，开始打印483表。约5点半左右，FDA官员开始与凯普企业交流483表中的缺陷项目，合计11条，凯普企业王总对每一种缺陷项目谈了其整改的打算。最终，FDA官员认为常州凯普企业没有完全掌握精品肝素钠的纯化生产工艺，对杂质的分析和清除缺乏跔的验证数据，对关键的三步病毒灭活工序未见到验证材料。凯普企业对此作了某些解释，并表达会和美国SPL企业一起，尽快改正上述缺陷项目。第六天老外抵达天普企业，并表达他们将在天普企业待两天检查组详细理解天普企业的基本状况，如企业的成立时间、构成、组织机构图、股东及股份比例、与常州SPL的关系、人员数量、共有哪些产品、年销售额、工作时间等。并规定企业提供～供应肠粘膜粗品加工厂的清单及粗品加工流程图。检查组然后对照粗品加工工艺流程图，对生产工艺进行了仔细的问询，如：每批粗品的生产周期？年产批次？批重量？批收率？酸碱调整和酒精沉淀清除了什么东西？粗品近来与否包在树脂上？粗品购进来前与否有原则并检测？加工后的粗品与否有原则并检测？从常州凯普购进的精品肝素钠与否有原则并检测？生产肝素钠的厂房与否专用？共用哪些设施？有无做稳定性试验？对不符合客房规定的产品怎样处理？与否返工？有多少批？是哪一批？检查组然后现场查看了仓库、粗品生产车间。在仓库时，对天普企业包装粗品肝素钠所使用的苏州庆谊生产的塑料薄膜袋非常感爱好，并不顾企业的反对，对塑料薄膜袋进行了拍照，然后企图将塑料薄膜袋的货位卡复印让其带走。下午，检查组针对和的批生产记录，进行了查对，从粗品肝素钠的批生产记录中，反查原料肠粘膜的来源。与否是从凯普审计通过的肠粘膜粗品加工点采购进来的？进来的数量、批号与否有记录？与否有对应的票据支持？与否购进前通过检查？检查哪些项目？与否符合原则？从仓库、车间、化验室等