药剂学促进透皮吸收技术的机制

药剂学促进透皮吸收技术的机制【作者：武汉大学中南医院方世平中国科学院武汉病毒研究所杨宝玉】摘要目的了解药剂学促进透皮吸收技术的机制。方法选取国内外有代表性学术期刊中的有关报道进行综述。结果促进药物经皮吸收的药剂学技术主要包括两大类：一、 可逆性改变皮肤结构为主的促透技术：使用透皮吸收促进剂，其促透机理主要有改变皮肤角质层细胞排列，影响皮肤角质层水合作用；对皮脂腺管内皮脂溶解作用；扩大汗腺和毛囊的开口以及使药物在皮肤局部的浓度增加等。二、 改变药物的物理特性如脂质体、传递体和P-环糊精等包封技术，其促透机理主要有水合作用，融合作用，穿透作用，变形作用，渗透压驱动作用及改变药物分配系数等。结论药剂学促透的机理主要是影响皮肤角质层，作用于皮肤附属器以及改变药物的外在特性使之易透过皮肤，从而提高药物透皮吸收的速率和总量。药物经皮吸收的独特优点：避免肝脏首过效应和药物在胃肠道的降解；恒速释药，降低药物不良反应等。近来，国内外研究较多。经皮给药要达到临床的治疗作用，关键是提高药物的透皮速率和总量。其方法目前有3种：促进透皮吸收（简称“促透”下同）的物理技术、生化技术和药剂学技术。本文仅对药剂学促透技术的机制进行阐述。一、以可逆性改变皮肤结构为主的促透技术：1、促透剂的促透机制主要有以下几种假说：（1） 、改变皮肤角质层细胞排列作用认为促透剂渗入皮肤中，改变皮肤角质层中扁平角化细胞的有序叠集结构，使其类脂质完全流化。促使药物分子顺利通过。用扫描电镜观察月桂氮唑酮（Azone）所致小鼠表皮和S-180瘤细胞膜超微结构的改变时，发现皮肤角质层细胞膜屑增加，小疱鼓起，表面裂隙增加，毛囊口周围皮屑脱落，出现裸细胞，并有小黑洞形成。表明Azone使生物脂质膜的不连续性增大，甚至开裂。其裂隙增加至0.2〜0.5pm。在用薄荷脑对胎儿皮肤作用试验中，用扫描电镜观察到：胎儿皮肤表面绉折增多，表皮细胞间隙由正常的0.86pm增至2.6pm。（2） 、影响皮肤角质层水合作用促透剂能提高皮肤表面角蛋白中含氮物质与水的结合能力，提高角质层的水合作用，便于药物分子穿透，从而促进药物的透皮吸收。（3） 、溶解皮脂腺管内皮脂的作用促透剂渗入皮肤皮脂腺管内溶解皮脂或腺腔壁上皮脂性分化细胞，从而降低皮脂腺管内的疏水性，使皮脂腺成为离子型药物透过皮肤的主要通道。（4） 、扩大汗腺和毛囊开口的作用促透剂通过膨胀和软化角质层使汗腺、毛囊的开口变大，有利于药物通过而促进药物透皮吸收。（5） 、抑制局部血液流速，增加局部药物浓度某些促透剂在促进药物透皮的同时抑制血液流速，使药物在皮肤局部浓度增加而提高药物在局部的效果。如3%的甘草酸作为利多卡因的透皮促进剂，具有促透和阻碍利多卡因在局部血管吸收的双重作用，故增加了利多卡因的镇痛效果。2、促透剂种类及其应用现研究较多的有以下两类：（1）、天然促透剂有萜类包括单萜、倍半萜和精油、生物碱和内酯等，其中薄荷醇和冰片研究报道较多。A、 薄荷醇：是中药薄荷经蒸馏提取的精制品。研究表明，其对氯霉素、四环素、达克罗宁、利福平、扑热息痛、甲硝唑、曲安缩松、双氯非那胺、水杨酸、维甲酸、林可霉素、氟尿嘧啶、灰黄霉素、普奈洛尔、利巴韦林、双氯芬酸等10数种药物具有良好的促透作用。其中5%的薄荷醇对甲硝唑的促透作用比1%的Azone强。B、 冰片：研究表明，其能促进甲硝唑、氟尿嘧啶、双氯芬酸以及醋酸曲安缩松等的透皮吸收。（2）、合成促透剂这是促透剂的主要部分，种类多。主要有5类：A、 有机酸及其酯类：包括脂肪酸和酯，氨基酸酯，如N.N-二甲氨基乙酸十二烷酯（DDAA）等；胆碱酯如月桂酰胆碱酯等；内酰胺酯如N-乙酸内酰胺酯类衍生物等。B、 毗咯烷酮类：如1-月桂酰-2-毗咯烷酮等。C、 磷脂和磷酸盐类。D、 酰胺类：如N，N-二乙基-间-甲苯酰胺等。E、 酶类：如磷酸酶C等。但研究最多的仍是Azone，新的促透剂均以Azone作为参照物进行促透作用的比较。近有研究表明，4-十二醇硫代吗福啉，N-十二烷-a-毗咯啉酮和N-十二烷-2-哌啶酮对5-氟尿嘧啶和氢化可的松的促透作用比Azone强。N-乙酰脯氨酸戊醇酯对苯甲酸的促透作用与Azone一致。目前由促透剂促透的经皮给药制剂涉及的药物有7类，即激素类，抗生素类，非甾体抗炎药，抗高血压药和抗心律失常药，抗肿瘤药，镇痛药以及中药类。二、以改变药物物理特性为主的促透技术近年发展起来的药剂学促透技术，即通过对药物分子或微粒进行包封从而改变了药物的外在物理特性，便于药物透过皮肤。目前研究较多的包封技术主要有脂质体、传递体以及3-环糊精等新技术。1、脂质体透皮促透技术脂质体（liposomes）透皮给药系统是基于皮肤角质层的特点而设计的。皮肤角质层中由富含蛋白质而少脂质的角质细胞包埋于叠层状脂质双分子层构成的细胞外基质中的结构非常利于脂溶性分子和两歧性化合物(amphipath)透过。而脂质体是由脂质双分子层膜包封而成的中空球状体，又称为脂质双层膜小泡(lipiddoublelayermemberanevesicle)，直径在100〜1000nm之间。这种特性非常易穿透皮肤角质层。将分子直径为100〜300nm的药物包封其中，能顺利透过皮肤。(1)、脂质体的透皮机制包封有药物的脂质体能透皮吸收的机制假说有以下几种：A、 水合作用：脂质体能增加角质层湿化和水合作用，使角质细胞间结构改变，脂质双层中疏水性尾部排列紊乱，药物通过扩散等作用进入细胞间质。如磷酯酰胆碱含量很高的脂质体，深入皮肤后可使湿度增加40%，而水分本身就是很好的促透剂。B、 融合作用：脂质体的磷脂(LP)与表皮脂质屏障中的脂质层融合，使角质层脂质组成和结构改变，形成一种扁平的颗粒状结构，使其屏障作用发生逆转，包封有药物的脂质体可顺利通过这些脂质颗粒的间隙，而促进药物透皮吸收。还有观点认为，脂质体的LP与表皮脂质屏障产生融合作用时形成小泡结构，药物通过小泡结构之间向皮肤内部渗透。C、 穿透作用：脂质体外在特殊结构能直接穿透皮肤角质层，而且能穿透到皮肤深层，甚至达到血管。(4)脂质体可经皮脂腺、汗腺甚至毛囊直接进入皮肤下层，达到透皮作用。(2)、应用于透皮吸收的脂质体包封的药物目前主要有激素类(如二氢睾丸酮、黄体酮、丙酮缩去炎松、培他米松等)、非甾体抗炎药以及单克隆抗体等。2、传递体促透技术生物大分子药物如肽类或蛋白质类进入体循环，除了注射方式外，其它途径是非常困难的。人们试图经皮给药，在脂质体的基础上，研制了优于脂质体的传递体(transfersomes)，一般来说，其粒径比脂质体小，约90〜500nm，能穿过孔径为其本身1/5〜1/10的小孔，透过速率和量几乎与纯水相当。传递体药物的皮肤透过率高达80%以上，含有药物的传递体不仅能穿透皮肤，而且进入血液后，能直接达靶器官和组织。(1)、传递体的透皮机制：A、 变形作用：传递体在受到足够大的应力时，在不改变皮肤角质层性质和结构的情况下，由于其本身的柔韧性而产生很大程度的变形，这样就可以通过比自身小得多的皮肤小孔，这种结构可以减少粒子形成过程中的能量消耗，从而为传递体变形奠定了物质基础。传递体包封大分子药物后，由于传递体本身变形，迫使药物分子变形，顺利通过比传递体小得多的皮肤上微孔，从而促进药物透皮吸收。传递体变形的特性是由于其膜有自动调节能力。B、 渗透压驱动作用：传递体的透皮驱动力是渗透压差。当传递体混悬液涂布于皮肤后，水分蒸发导致部分失水，传递体为了不完全失水而靠渗透压梯度移动，并发生变形透过皮肤入血。C、 透皮和体内分布作用：传递体具有整体透皮的特性，其透过皮肤进入血液的量几乎与脂质体皮下注射入血的量相当。最大可达90%以上。入血过程是：在局部进入淋巴循环稀释再进入血液循环。这些载有大分子药物的传递体进入血液后可分布于全身。标记的磷酯酰胆碱传递体在小鼠经皮给药和皮下注射给药的对比试验表明：皮下注射后8h标记物主要积聚在局部，然后逐渐进入肝脏-磷酯酰胆碱的靶器官，然后经肾脏排出体外。经皮给药的生物分布规律与注射相似，但有滞后时间。24h后与注射者差异无显著性。、传递体的应用目前传递体主要用于多肽和蛋白质等大分子药物如胰岛素传递体(transfersulin)等的透皮吸收研究。也有人用菊粉进行试验。、环糊精包封促透技术目前用于包封药物的环糊精主要是p-环糊精(8-CYD)及其衍生物，p-CYD是由7个葡萄糖单体构成的内径为0.7〜0.8nm的棱柱状体。可以包封粒径在0.8nm以下的药物分子。过去主要用于药物增溶和稳定作用。p-CYD及其衍生物本身极易溶于水，稳定性好，是较好的药物透皮载体。3、环糊精促透机制：、改变分配系数作用：认为药物经过环糊精包封之后，增加了药物在皮肤角质层的分配系数，使药物在皮肤中扩散系数大幅增加，从而利于药物在皮肤中扩散。这源于环糊精本身极易溶于水之故。(2)改变皮肤角质层结构作用：环糊精可使皮肤角质层叠状细胞结构发生重排，便于环糊精通过，从而导致药物透皮速率增加。、用于透皮促进作用的环糊精和被包封的药物目前研究较多的环糊精主要有：2-羟丙基-p-环糊精，2,6-二甲基-p-环糊精，二甲氧基-p-环糊精以及p-CYD等。被包封的药物主要有：细胞色素P450抑制剂，消炎痛，磺胺酸以及5-氟尿嘧啶等。参考文献1、 陆彬.药物新剂型与新技术[M].北京：人民卫生出版社,1998.3532、 陈国坤，龚赛君，周蓉蓉等.月桂氮芯卓酮对酮对雌二醇皮肤渗透的促进作用及其机理.中国药学杂志，1994，29(8)：4673、 张志平，蔡康荣，吴铁.薄荷脑促扑热息痛透过胎儿皮肤实验的电镜观察及其助渗机制探讨.解剖学杂志，1994，17(1)：114、 许景峰，赵维娟，张梅等,100种药物透皮吸收行为的实验研究及经验回归方程的推论.中国药学杂志，1998，33(2)：865、 高建青，梁文权，林绍利.乙醇对双氯芬酸钠经皮离子导入的影响.中国医药工业杂志，1996,27(10)：4516、 盛山恭子.利多卡因贴剂对局部皮肤血流的影响.临床麻醉，1994，18(9)：10257、 殷立新，刘宝库.薄荷醇的促透皮吸收作用.中国医药工业杂志，1999,30(2)：908、 吴铁，崔燎，陈志东等.薄荷脑促进甲硝唑经皮渗透作用研究.中国药学杂志，1996,31(8)：4579、 朱建平，王宗锐，吴宋麦.龙脑促进药物经皮渗透作用研究.中国药学杂志，1999,34(2)：10410、 王原，吴伟康，黄志宏等,在正常人皮冰片增加醋酸曲安缩松的透皮生物利用度,中药药理与临床，1992：(增刊)：3611、 王晖，许卫铭，王宗锐.薄荷醇与冰片的促透作用.中草药，1997,28(2)：9312、高建青，杨平存，俞柏方.经皮给药美国的研究近况.中国药学杂志，1997,32(8)：45513、 郝勇，丛月珠.一种新型透皮吸收促进剂N-乙酰脯氨酸戊醇酯.国外医药-合成药、生化药.制剂分册，1996，17(2)：12514、 CevcG,BlumeG.Lipidvesiclespenetrateintointactskinowingtothetransueralosmoticgradien