CSCO神经内分泌肿瘤诊疗指南（2026版）

CSCO神经内分泌肿瘤诊疗指南（2026版）本指南基于2020-2025年全球神经内分泌肿瘤（neuroendocrineneoplasm,NEN）领域的循证医学证据，结合我国NEN流行病学特征与诊疗资源可及性制定，适用于所有起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤患者的诊疗，涵盖肺、胃肠胰、肾上腺、胸腺、不明原发灶等所有发病部位。2026版更新要点包括：新增分化良好神经内分泌瘤（neuroendocrinetumor,NET）G3亚组分层诊疗路径、明确肽受体放射性核素治疗（peptidereceptorradionuclidetherapy,PRRT）的中国人群适应症、纳入2款国产靶向药物的优先推荐、更新神经内分泌癌（neuroendocrinecarcinoma,NEC）的一线免疫联合治疗方案、补充遗传性NEN的筛查与家系管理规范。本指南推荐等级分为3级：1级为高级别循证医学证据支持（Ⅰa/Ⅰb类证据），获益明确，适用性广，优先推荐；2级为中等级别循证医学证据支持（Ⅱa/Ⅱb类证据），获益相对明确，可根据患者个体情况选择；3级为低级别循证医学证据支持（Ⅲ类证据），获益存在不确定性，仅在其他方案无应答时谨慎使用。病理分型采用WHO2022版NEN分类标准，按分化程度分为NET（分化良好）、NEC（分化差）、混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤（mixedneuroendocrine-non-neuroendocrineneoplasm,MiNEN），其中NET根据核分裂象数和Ki-67增殖指数分为G1（核分裂象<2个/10HPF，Ki-67<3%）、G2（核分裂象2-20个/10HPF，Ki-673%-20%）、G3（核分裂象>20个/10HPF，Ki-67>20%，无NEC典型形态学特征）。2.1临床表现与初筛功能性NEN根据分泌激素不同呈现特异性症状：胰岛素瘤表现为空腹或运动后低血糖，伴心慌、出汗、意识障碍，血糖<2.8mmol/L，进食后缓解；胃泌素瘤表现为顽固性消化性溃疡、腹泻，胃酸分泌显著升高；血管活性肠肽瘤表现为水样腹泻、低钾血症、无胃酸三联征；类癌综合征表现为阵发性皮肤潮红、腹泻、哮喘、心瓣膜病变，多伴肝转移。无功能性NEN早期无特异性症状，多因肿瘤占位效应就诊，表现为腹痛、腹胀、腹部包块、黄疸、咳嗽、咯血等，约30%患者初诊时已发生远处转移。初筛指标包括：①血清嗜铬粒蛋白A（chromograninA,CgA）：敏感性75%-85%，特异性65%-70%，需排除肾功能不全（GFR<30ml/min时升高2-3倍）、质子泵抑制剂使用、慢性萎缩性胃炎、甲状腺功能亢进等假阳性因素，治疗前基线水平与预后负相关，动态升高提示疾病进展；②神经元特异性烯醇化酶（neuron-specificenolase,NSE）：NEC患者阳性率可达80%，NET患者阳性率<30%，特异性较差，需结合CgA综合判断；③特定激素检测：疑似功能性NEN患者加测胰岛素、C肽、胃泌素、胰高血糖素、血管活性肠肽、5-羟吲哚乙酸（24h尿）、促肾上腺皮质激素等；④遗传性相关指标：疑似多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）、vonHippel-Lindau综合征（VHL）、神经纤维瘤病1型（NF1）患者需检测相关胚系突变。2.2影像学诊断2.2.1常规影像学检查胸部CT用于肺、纵隔、胸腺NEN的定位与分期，增强扫描可显示肿瘤血供特征，分辨率<5mm，对微小病灶检出率达90%；腹盆增强CT+多期动态扫描是胃肠胰NEN的首选常规检查，可明确原发灶位置、浸润深度、区域淋巴结转移及肝、腹膜、骨转移情况，对肝转移灶的检出率为82%-88%；MRI对肝转移灶、骨转移灶、胰腺原发灶的分辨率优于CT，T2加权像呈高信号、弥散加权成像受限为典型特征，对小于1cm的肝转移灶检出率达92%，怀疑脑、脊髓转移时优先选择增强MRI；全身骨显像用于排查骨转移，敏感性90%，特异性75%，出现局部疼痛、ALP升高时需优先检查。2.2.2功能影像学检查68Ga-DOTATATEPET-CT是NET患者分期、疗效评估、原发灶不明NEN溯源的首选功能影像学检查，敏感性89%-95%，特异性92%-97%，对G1/G2NET检出率显著高于常规影像学，可发现约30%常规影像学漏诊的转移灶，同时可评估生长抑素受体（somatostatinreceptor,SSTR）表达水平，为PRRT治疗eligibility提供依据；18F-FDGPET-CT用于G3NET、NEC、MiNEN的分期与预后评估，SUVmax>10提示增殖活性高、预后差，可补充68Ga-DOTATATEPET-CT对低分化病灶的检出不足；SSTR显像阴性的功能性NEN可选择18F-DOPAPET-CT，对胰岛素瘤、嗜铬细胞瘤的检出率达85%以上。2.3病理诊断所有NEN患者需获得病理确诊，活检样本需满足组织量充足，至少包含100个肿瘤细胞用于Ki-67指数判读。必备免疫组化指标包括：①CgA、突触素（Syn）：为神经内分泌分化的核心标志物，NET患者均呈弥漫强阳性，NEC患者可呈局灶阳性，Syn敏感性高于CgA；②Ki-67增殖指数：需在肿瘤增殖活性最高的区域计数至少500个肿瘤细胞，结果以百分比表示，是分级的核心依据；③SSTR2：检测SSTR表达水平，阳性定义为细胞膜染色≥10%，强度分为1-3+，2+及以上提示生长抑素类似物、PRRT治疗可能获益；④TP53、RB1：用于NETG3与NEC的鉴别，NEC患者90%以上存在TP53/RB1失活突变，NETG3则无该特征；⑤特定部位标志物：肺NEN加测TTF-1、CD56，胃肠NEN加测CDX2，胰腺NEN加测ISL1、PAX8，有助于原发灶溯源。病理报告需包含以下核心信息：肿瘤部位、大小、浸润深度、切缘状态、淋巴结转移数目/总数、神经脉管侵犯情况、分化程度、分级（G1/G2/G3/NEC/MiNEN）、CgA/Syn表达情况、Ki-67指数、SSTR2表达水平、TP53/RB1表达情况，有条件的单位可加做错配修复蛋白（MMR）/微卫星不稳定（MSI）检测、PD-L1表达检测（TPS/CPS）。3.1分期系统不同部位NEN采用对应AJCC8th分期标准：胃肠胰NET：TNM分期，T1（肿瘤局限于黏膜/黏膜下，<1cm）、T2（侵犯肌层/浆膜下层，或1-2cm）、T3（穿透浆膜层，或>2cm）、T4（侵犯邻近器官）；N0（无区域淋巴结转移）、N1（1-3枚区域淋巴结转移）、N2（≥4枚区域淋巴结转移）；M0（无远处转移）、M1（有远处转移），分期为Ⅰ期（T1N0M0）、Ⅱ期（T2-3N0M0）、Ⅲ期（T4N0M0或任何TN1-2M0）、Ⅳ期（任何T任何NM1）。肺NEN：典型类癌、不典型类癌采用独立TNM分期，大细胞神经内分泌癌、小细胞癌采用肺癌TNM分期。NEC、MiNEN：所有部位均采用对应部位非神经内分泌癌的TNM分期标准。3.2预后风险分层局限性NET术后复发风险分层：低危（G1，无淋巴结转移，无脉管侵犯，切缘阴性）、中危（G2，无淋巴结转移，无脉管侵犯，切缘阴性）、高危（G3，或淋巴结转移，或脉管侵犯，或切缘阳性），5年复发率分别为<5%、10%-20%、40%-60%。转移性NET进展风险分层：低进展风险（Ki-67<10%，肿瘤负荷小<10个转移灶，最大转移灶<2cm，6个月内无进展，无功能性症状）、高进展风险（Ki-67≥10%，肿瘤负荷大，6个月内进展，或存在不可控的功能性症状）。NEC预后分层：低危（PS0-1分，Ki-67<55%，无肝外转移，LDH正常）、高危（PS≥2分，Ki-67≥55%，存在肝外转移，LDH升高），中位OS分别为18-24个月、6-10个月。4.1手术治疗手术是局限性NEN的唯一治愈手段，所有可切除患者均推荐优先手术治疗。内镜切除：适用于胃肠道T1期、G1/G2、无脉管侵犯、直径<1cm的NET，内镜下黏膜切除术（EMR）或内镜下黏膜剥离术（ESD）的治愈率达95%以上，术后需定期内镜随访，无需辅助治疗。根治性手术：要求完整切除原发灶，清扫区域淋巴结（至少清扫12枚以上淋巴结），切缘阴性。胰腺NET需根据肿瘤位置选择胰十二指肠切除术、胰体尾切除术，保留功能的手术仅适用于直径<2cm、G1、无淋巴结转移的无功能性胰腺NET；肺典型类癌优先选择肺叶切除+纵隔淋巴结清扫，外周型直径<2cm的G1类癌可考虑楔形切除；小肠NET需切除足够长度的肠管（距肿瘤上下缘≥10cm），清扫肠系膜根部淋巴结，避免遗漏多原发灶（约20%小肠NET为多原发）。减瘤手术：功能性NEN无法根治切除时，减瘤90%以上可显著缓解激素相关症状，提高生活质量，延长生存期；无功能性G1/G2NET，转移灶局限于肝/肺，减瘤70%以上可使患者获益，中位OS可达8-10年；G3NET、NEC、MiNEN不推荐减瘤手术。4.2局部消融与介入治疗消融治疗：适用于直径<3cm、数目<5个的肝/肺转移灶，或无法耐受手术的局限性原发灶，射频消融、微波消融的局部控制率达85%-90%，并发症发生率<5%。肝动脉介入治疗：适用于肝脏转移负荷>50%、无法手术切除的NET患者，肝动脉栓塞（TAE）、肝动脉化疗栓塞（TACE）、选择性内放射治疗（SIRT）的客观缓解率（ORR）为30%-50%，中位无进展生存期（PFS）为12-18个月，可快速控制肝转移进展，缓解类癌综合征症状。4.3术后辅助治疗G1/G2NET：低危患者无需辅助治疗，定期随访即可；中危患者可考虑使用长效生长抑素类似物（SSA）治疗6个月，高危患者推荐长效SSA治疗12个月，不推荐常规化疗。G3NET：术后推荐卡培他滨联合替莫唑胺（CAPTEM方案）辅助化疗6个周期，之后长效SSA维持治疗1年。NEC、MiNEN：术后推荐顺铂/卡铂联合依托泊苷（EP/EC方案）辅助化疗4-6个周期，PD-L1CPS≥10的患者可联合免疫治疗1年。所有NEN患者术后前2年每6个月随访1次，内容包括CgA/NSE、胸腹盆CT，之后每年随访1次，胰腺NET患者需加做MRI，肺NEN患者加做胸部CT。5.1分化良好NET（G1/G2/G3）的治疗5.1.1生长抑素类似物（SSA）为SSTR2阳性、低进展风险G1/G2NET的一线首选治疗，长效奥曲肽、兰瑞肽的中位PFS达24-30个月，ORR为5%-10%，疾病控制率（DCR）达80%-85%，可同时控制类癌综合征等功能性症状。治疗期间每3个月评估疗效，疾病进展后可增加SSA剂量（双倍剂量），中位PFS可额外延长6-9个月。SSTR2阳性的G3NET患者也可首选SSA治疗，中位PFS为12-15个月。1级推荐。5.1.2靶向治疗酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：舒尼替尼用于进展期胰腺NET，中位PFS为11.4个月，ORR为9.3%；索凡替尼为我国自主研发的TKI，对胰腺NET中位PFS为10.9个月，对非胰腺NET中位PFS为9.2个月，ORR为10%-15%，肝肾功能异常发生率低于舒尼替尼，为我国患者优先推荐；仑伐替尼用于进展期NET，ORR达20%-25%，中位PFS为15-18个月，适用于高肿瘤负荷、需要快速缩瘤的患者。2级推荐用于SSA进展后的二线治疗，或高进展风险患者的一线治疗。mTOR抑制剂：依维莫司用于进展期胰腺、胃肠、肺NET，中位PFS为11-14个月，DCR达75%-80%，不良反应主要为口腔炎、非感染性肺炎、血糖升高，适用于合并糖尿病、基线血糖偏高的患者。2级推荐。5.1.3化疗CAPTEM方案（卡培他滨1000mg/m²d1-d14，替莫唑胺200mg/m²d10-d14，28天为1周期）：为胰腺NET的首选化疗方案，ORR达30%-40%，中位PFS为18-22个月，不良反应发生率低，患者耐受性好；对非胰腺NET的ORR为20%-25%，中位PFS为12-14个月。1级推荐用于G2/G3NET、高进展风险患者的一线治疗，或靶向治疗进展后的二线治疗。FOLFOX/XELOX方案：ORR为20%-30%，中位PFS为10-12个月，适用于CAPTEM进展后的患者。3级推荐。5.1.4PRRT治疗适用于SSTR2阳性（2+及以上）、G1/G2NET、SSA和/或靶向治疗进展后的患者，177Lu-DOTATATE治疗的中位PFS达29-33个月，ORR为20%-30%，中位OS达48个月，我国人群的不良反应主要为轻度骨髓抑制、一过性肝肾功能损伤，严重不良反应发生率<3%。对于SSTR2高表达、肿瘤负荷小的G1/G2患者，可提前至二线治疗。2级推荐。5.1.5免疫治疗MSI-H/dMMR的NET患者，一线使用帕博利珠单抗/纳武利尤单抗，ORR达40%-50%，DCR达70%，为1级推荐；MSS/pMMR患者，免疫单药ORR<5%，不推荐常规使用，可考虑免疫联合抗血管生成TKI治疗，ORR为15%-20%，3级推荐。5.2分化差NEC、MiNEN的治疗5.2.1一线治疗EP/EC方案（顺铂75mg/m²d1，依托泊苷100mg/m²d1-d3，21天为1周期；或卡铂AUC5d1，依托泊苷100mg/m²d1-d3，21天为1周期）：ORR为50%-60%，中位PFS为5-7个月，中位OS为10-12个月，为既往标准一线方案。免疫联合化疗：PD-L1CPS≥1的患者，EC方案联合斯鲁利单抗/阿替利珠单抗，中位OS延长至15-18个月，ORR提升至65%-70%，为1级推荐；PD-L1CPS<1的患者，免疫联合化疗的获益不显著，仍推荐单纯EP/EC方案。肺外NEC患者，CAPTEM方案一线治疗的ORR为40%-45%，中位PFS为8-10个月，耐受性优于EP方案，可作为PS评分差患者的一线选择，2级推荐。5.2.2二线及后线治疗一线治疗后6个月内进展：推荐伊立替康联合卡培他滨（XELIRI方案），ORR为15%-20%，中位PFS为4-5个月；或免疫联合抗血管生成TKI（如特瑞普利单抗联合安罗替尼），ORR为20%-25%，中位PFS为5-6个月，2级推荐。一线治疗后6个月以上进展：可再次使用原一线方案，或更换为CAPTEM方案，2级推荐。DDR通路突变（BRCA1/2、ATM、PALB2突变）的患者，可使用PARP抑制剂联合免疫治疗，ORR为30%-35%，3级推荐。6.1功能性NEN的对症治疗类癌综合征：首选长效SSA控制症状，效果不佳时可加用短效SSA、α干扰素、色氨酸羟化酶抑制剂特罗司他乙酯，可使90%以上患者的腹泻、潮红症状得到控制；类癌危象患者需静脉输注短效奥曲肽，维持剂量50-100μg/h，同时纠正电解质紊乱、低血压。胰岛素瘤：首选二氮嗪控制低血糖，饮食上少量多餐，避免空腹，手术切除前需维持血糖正常，避免低血糖昏迷；SSA需谨慎使用，可能加重低血糖，仅在SSTR2高表达、二氮嗪无效时使用，同时密切监测血糖。胃泌素瘤：首选大剂量质子泵抑制剂（奥美拉唑40-80mg/d）控制胃酸分泌，避免消化性溃疡穿孔、出血，症状控制后可逐渐减量维持。6.2遗传性NEN的诊疗MEN1：常染色体显性遗传，由MEN1基因突变导致，表现为甲状旁腺功能亢进、垂体瘤、胰腺NET三联征，家族中有MEN1患者的人群需从10岁开始每年筛查血钙、甲状旁腺激素、催乳素、CgA、腹盆CT，发现胰腺NET需根据分级、大小选择手术或随访，MEN1相关胰腺NET多为多原发，G1/G2、直径<2cm的可密切随访，直径≥2cm或生长速度>0.5cm/年的需手术治疗。VHL综合征：由VHL基因突变导致，表现为中枢神经系统血管母细胞瘤、肾透明细胞癌、胰腺NET/囊肿，胰腺NET多为G1，恶性率为10%-20%，直径<3cm、Ki-67<5%的可随访，直径≥3cm或生长速度快的需手术治疗。所有遗传性NEN患者均需进行家系基因检测，明确突变携带者，开展长期随访监测。6.3不明原发灶NEN的诊疗约10%-15%的NEN患者初诊时为转移灶，未发现原发灶，需完善68Ga-DOTATATEPET-CT、18F-FDGPET-CT、内镜（胃肠镜、小肠镜、超声内镜）检查，结合免疫组化标志物溯源，约70%的患者可找到原发灶。无法明确