脂质代谢异常

第二篇代谢性疾病第四章脂代谢异常一、概述血脂是血浆中所有脂质的总称。脂质分子不溶或微溶于水，其在维持细胞的完整性方面具有非常重要的作用，并可使血浆中的物质通过直接弥散或经载体进入细胞内。同时，脂质是体内能量贮存的主要形式，也是肾上腺和性腺类固醇激素以及胆酸合成的前体物质。此外，脂质还是血液中许多可溶性复合物运输的载体。以往对脂质代谢异常的描述往往使用高脂血症（hyperlipidemi）这个名词因为大量基础研究和流行病学调查发现血浆胆固醇/或三酰甘油异常增高是直接引起一些严重危害人体健康的疾病如动脉粥样硬化、冠心病、胰腺炎等的罪魁祸首。随着脂代谢紊乱研究的深入，研究者们发现，用高脂血症命名还不能很贴切地反映其他一些脂质及脂蛋白代谢紊乱的情况，如“好”的脂蛋白HDL胆固醇的降低“坏脂蛋白LDL-胆固醇的升高这一致动脉粥样硬（a样。引起血浆脂蛋白水平变化的原因很多，如高脂肪饮食、体重增加、年龄增长、雌激素水平降低、基因缺陷、系统性疾病、药物、不良的生活习惯等。高脂蛋白血症可分为以下类别，即主要引起高胆固醇血症（由于LDL水闰增高）以及三酰甘油和胆固醇联合增高等情况。各型高脂血症都已发现几种单基因病变但很多病例的病因都是多基因的血浆脂蛋白由于生成过多和/或清除减少而致血浆水平失常。具体分类见表2-4-1传式 病制 实室检查 床点1．高胆固醇血症 性传 LDL受体缺陷或缺失 LDL固醇升高 典黄色瘤（1）家族固症（2）白B缺陷（3）多基因性高胆固醇血

性传多项遗传因素与环境因素

B致L除延影响L素影响

早发CADLDL固醇升高 典型黄色瘤早发CAD胆醇升高症（4）家族性高症2．高三酰油症（1）脂蛋白脂酶缺乏

杂相作用常染色体显性性状遗传有些家族的病因似为多基因性体传

慢性酒精中毒、雌激素应用效应和接触氯代烃类杀虫剂性CP关性LL

H胆固醇显著增高度高

CAD有度长报道作（2）oC-Ⅱ缺乏LDL化障碍 度高 作（3）家症常传 多 三酰甘油显增高，L水平正常或减低，H胆固醇明低

一般是在常规脂类筛检时发现CAD的议3．混合性脂高 (1）apoE的常染色体隐性富含的IDL型常apoB多 致IL于VL（1）异常β脂症型血症获得性脂蛋白代谢紊乱

缺陷分β集失（加、妊娠）传（）可能有高三酰甘油血症的族病性素

分解障碍）和乳糜微粒残体（由于乳糜微粒代谢障碍）聚集，引起黄瘤、末梢血管病和CAD表2-4-1血脂紊乱分型一)脂质的分类、结构与功能脂质分为：脂肪酸（A（TG、胆固醇（Ch）和磷脂P。其中三酰甘油和磷脂为复合脂质。血浆中的胆固醇又分游离胆胆固醇（C和（CE）两种，二者统称为血浆总胆固醇C。二)脂蛋白结与分类脂蛋是脂与蛋质结的种可性复物。有过脂白的式，从肠消化收的在肝合的脂才能血液转进而机各组所利用贮存此外脂蛋白还可转运脂溶性维生素某些药物病毒和抗氧化酶。脂蛋白中的脂质包括三酰甘油、胆固醇脂、游离胆固醇和磷脂。脂蛋白呈球形颗粒状结构其核心为疏水性的脂（三酰甘油和胆固醇脂，表层有亲水性的蛋白质、游离胆固醇和磷脂等成分构成。脂，作表2-4-2。度粒（）小粒<0.9590～1000乳糜微粒 <1.006残粒L 6 30～0IDL 1.006～ ～1.019L 19～ 20～01.063L 63～ 7.5101.21

电泳成位置位原位 小肠原位 小肠β 肝由VLDL衍生β 由L生α 浆

要质85甘油三酯60%三酰甘油,20胆固醇55三酰甘油20胆固醇25%三酰甘油35%胆固醇5%三酰甘油60%胆固醇5%三酰甘油20%胆固醇

要载蛋白B100

要理功能转运外源性三酰甘油及胆固醇转运内源性三酰甘油转运内源性胆固醇逆向转运胆固醇表2-4-2血浆脂蛋白的性质、组成和功能1.（CM）乳糜微粒是是在十二指肠和空肠上段上皮细胞的高尔基体中由三酰甘油磷脂和胆固醇共同形成的新合成的乳糜微粒在未离心的血浆中有8I和V载为8。油释放出游离脂肪酸其后转化成为少三酰甘油和富胆固醇的乳糜微粒残粒在肝脂酶的作用下，乳糜微粒残粒被肝细胞摄取，很快从血循环中被清除。2.极低密度脂蛋白（VLL）VLL在肝脏合成。来自于饮食脂肪或由空腹和未控制的糖尿病脂肪组织中的脂肪酸动员而产生的游离脂肪酸，可增加VLDL的合成VLDL由85～90%的脂质（其中55为三酰甘油20为胆固醇和15为磷脂）和10～15的蛋白质构成，位于离心血浆的表层。其特异性载脂蛋白为apo-B10。此外，还有apo-E和apo-。3（edensityn）三酰甘油和磷脂在肝脏中合成VLDL。在脂蛋白脂酶和肝脂酶的作用下VLDL三酰甘油被水解为颗粒较小而胆固醇含量更多的中密度脂蛋白intermediatedensitylipoprotei，IDIDL丢失了多数的apo-了0和E继L为L的L为L以L和L脏取L和L受E。4（L）L是L约%浆于L之在L占中%，%%和%余%。质为0的E取%的L，其余部分为其他近3的L受LL密L固。5（L）L生L合的L、L。L以L和L乏2 3

与LL是1的E库血的apE有5%于HLL的1由%中%，%，%和%的三酰甘油）和50的蛋白质构成。其主要的蛋白质为ap-I（65%）和apo-AII(25%)还有少量apo-和apo-。（三）调节脂蛋白代谢的主要载脂蛋白载脂蛋白是脂蛋白中蛋白质成分的总脂蛋白的结构功能与代谢等方面具有非常重要的作用。目前已发现的载脂蛋2种其括：aoAI、AIIAIVB48B100CICIICIIIDEFG（又称β糖蛋白富O2 2、（a和J。有1如I、I、8、0、I、I、I、E、o（a表3。：；因如I和I胆（T）如HL的D使G和E在LL和L之间转运；④为脂蛋白体的配体如apo-B10和apo-E是LDL受体的配体，apo-I是HDL受体的配体通过它们受体特异识别和结，介导脂蛋白的受代谢途径。脂蛋白的转化主要取决于其表层中的特异性载脂蛋白。许多研究显示，不少高脂蛋白血症是源于载脂蛋白与受体结合功能异常了解载脂蛋白在脂质代谢中的作用，有助于对脂蛋白代谢和脂质异常相关性疾病的理解。血浓度（mg/dl）

染色体基因碱 分子量 位 能基（p）×kD）I 0 1AI 40 1AV 40 11B100 85 28 变CI 6 19CI 3 19CII12 11

3 9 肠13017（二聚体）肝205肠4300 53 肝1 肠4653 6.6 肝32089 肝33388 肝

L，LCAT辅酶HL受的体制E与合协助胆醇向细外流激活LCAT，作用于三甘油代谢VLDLLDL结白，LL受体体乳糜微粒结构蛋白调节LRP的除激活LCATLL活化剂LL抑制剂调残与体结合E 5 19Apo(a)可变6D103

397 4可变 400800120020

肤LDL和LPR逆运丸肝 调节血形成与维蛋溶解肠胆固醇逆转运表2-4-3主要的载脂蛋白(四)脂蛋白受体脂蛋白受体包括LDL受体LDL受体相关蛋白受（LRPgp330受体和VLDL受体，其基本结构相似，但功能各异。1．低密度脂蛋白受体（LDL受体）LDL受体是一种分子量为160kD的糖蛋白。多种细胞的表面都有LDL受体的表达尤以肝细胞多见它在LDL乳糜微残粒、VLDVLDL残粒IDL和HDL的摄取过程中发挥重发作用细胞通过LDL受体摄1取上述脂蛋白而获得胆固醇LDL受表。2．低密度脂蛋白受体相关蛋白（LDLreceptor-relatedprotein,LRP）LRP是一种膜结构受体，由一个515kD的氨基端细胞外区和一个85kD的胞浆与穿膜区所构成。在脂代谢方面LRP与富含apo-E的乳糜微粒残粒和VLDL残粒具有高度的亲和力LRP还可通过与LPL脂。3L体VL受与LL受第8配复为1,主脂肪和大脑组织中该受体可与含aE的其用讨。4Scavengereras,typeIB) 小鼠的B类I型清道夫受(SR-BI)是位于细胞膜上的HDL的受体，它属于CD36膜受体家族，它是一种高亲和力的高密度脂蛋白受体,主要在肝脏和类固醇源性组织中表达.该受体能介导胆固醇酯的选择性吸收,在高密度脂蛋白(HDL的代谢和胆固醇的"逆转运"中起重要作用.动物实验证明SR-BI的表达可减少动脉粥样硬化的发生。如果SR-BI对人有相似的作用,它将成为一个好的作用靶点用于临床心脑血管疾病的治疗。（五）脂代谢中的关键酶1．脂蛋白脂酶LPL）LPL由448个氨基酸组成，分子量为50kD。脂肪细胞、骨骼肌细胞、心肌细胞和巨噬细胞均可合成LPL。LPL从上述细胞分泌后，即被转运到毛细血管的内皮细胞表面在此参与血浆中乳糜微粒和VLDL的分解代谢，调节三酰甘油的水解，释放出游离脂肪酸供组织利用。LPL具有肝素、脂质、apo-CII和LRP等四种物质的结合位点及一个催化位点LPL是一种酯化酶，具有三酰甘油水解酶的稍大性及少部分磷脂酶活性apo-CII可激L活性。LPL的变异和ap-II的缺均导高酰油血症。2．肝脂酶肝脂酶主要是一种磷脂酶，同时也具有甘油酯水解酶的活性。其分子量为53k，由477个氨基酸组成。肝脂酶由肝细胞合成并存在于肝脏的内皮细胞从肝脏分泌后肝脂酶被转运至肾上腺卵巢和睾丸的毛细血管内皮细胞。雄激素可增强肝脂酶的活性雌激素则对此酶的活性有抑制作用肝脂酶在脂蛋白代谢中的作用是多方面的。首先，它参与乳糜微粒残粒最终处理过程中的三与L向L除L使L成2 2L。aE脂3和IL、HL水。3（LT）LT在由46个，为4D有4个T主要作用于小颗粒的HDL和少数LDL，将其中卵磷脂2位上的长链脂肪酸转移至胆固醇，生成溶血卵磷脂和胆固醇脂。体内大多数脂蛋白中的胆固醇脂都是在LCAT的作用下形成的LCAT缺乏可导致血浆游离胆固醇升高和胆固醇脂水平降低。二、诊断思路（一）临床特点尽管高脂血症可引起黄色瘤但其发生率并不很高而动脉粥样硬化的发生和发展又是一种缓慢渐进的过程因此在通常情况下多数患者并无明显症状和异常体征不少人是由于其他原因进行血液生化检验时才发现有血浆脂蛋白水平升高。脂代谢紊乱诊治步骤见图2-4-11．族尽发在10岁时于20岁儿（cae。白B0缺到13年现1的载脂蛋白E突变以外，Ⅲ型高脂蛋白血症很少见于20岁以下的儿童和青少年[66发。2．早发性心血管疾病早发性冠心病在家族性高胆固醇血症较为常见，平均发病年龄为男性45岁、女性55岁。年龄最小的患儿于18个月即发生心肌梗死。其他部位的动脉亦可发生粥样硬化。如颈动脉发生粥样硬化可引起劲动脉狭窄，体检时在颈动脉部位可听到血管杂音。常有早发性冠心病的家族史。家族性载脂蛋白B100缺陷症早发性冠心的病的发生情况与家族性高胆固醇血症的杂合子类似60岁以前发生冠心病者约占1/3发生周围血管病变者常合并有高血压。48%的患者有颈动脉粥样硬化。早发性血管性病变在Ⅲ型高脂蛋白血症较为常见。除了早发性冠心病之外，下肢周围血管病变亦常有发生家族性脂蛋白脂酶缺乏症一般很少发生早发性冠心病。3．胰腺炎家族性脂蛋白脂酶缺乏症患者可因乳糜微粒栓子阻塞胰腺的毛细血管引起局限性胰腺细胞坏死而导致复发性胰腺炎的发生约有1/3至1/2的患者可发生急性胰腺炎常于进食高脂饮食或饱餐后发生腹痛的程度与血浆三酰甘油水平呈正相关术。白C浆VLDL-胆固醇水平相对较高，而乳糜微粒浓度较低，所以病情相对较轻，一般20岁以状不明。4．瘤（1）常，躯组。（2）掌皱纹黄色瘤：分布于手掌及手指的皱纹处，呈橘黄色的线条状扁平轻度凸起。此乃Ⅲ型高脂蛋白血症的特征性表现，约有50％的患者可出现掌皱纹黄色瘤。（3）结节性黄色瘤：好发于肘、膝、指节等伸侧以及踝、髋、臀等部位，早期散在分布为黄豆至鸡蛋大小的圆形结节呈黄色橘黄色或棕红色边界清楚，由。。（4）疹性黄色瘤：表现为橘黄或棕黄色的小丘疹，其中心发白，伴有炎性基粘白C所。（5）结节疹性黄色瘤：多见于四肢伸侧，如肘部和臀部，呈橘黄色结节状，可在短期内成批出现，有融合趋势，周围有疹状黄色瘤包绕，常伴有炎性基底。主要见于Ⅲ型高脂蛋白血症。（6）肌腱黄色瘤：这是一种特殊类型的结节状黄色瘤，发生在肌腱部位，常见的皮有%的出白0有%亦易。X。可出现多种形态的黄色瘤。但家族性混合型高脂血症少见有黄色瘤。通常，经有效的降脂治疗，多数黄色瘤可逐渐消退。5现角在40岁有。早发性角膜弓见于家族性高胆固醇血症，但特异性不强。约有28%的家族性载脂蛋白B100缺陷症患者可有角膜弓。此外，亦可见于家族性高三酰甘油血症。家族性LCAT缺陷症可出现角膜混浊。严重的高三酰甘油血（>22.6mmol/L或2000mg/d使富含三酰甘油的大颗粒脂蛋白沉积于眼底的小动脉而产生脂血症眼底三酰甘油沉积于网状内皮细胞还可引起肝脾肿大乳糜微粒血症尚可导致呼吸困难和神经系统症状纯合子家族性高胆因醇血症可出现游走性多关节炎但具有自限性家族性混合型高脂血症和家族性高甘油三脂血症的患者多有肥胖。Ⅲ型高脂蛋白血症常伴有肥胖、糖尿病和甲状腺功能减退等其他代谢紊乱这些情况可使患者的血脂水平进一步升高。继发性高脂血症的患者可有各种原发疾病的临床表现。（二）实验室检查1.血脂检查高脂血症的诊断主要依靠实验室检查，其中最主要的是测定血浆检性疾病急性心肌梗死后至少6周才能采血③未服过降低血脂或对血脂有影响的腹6时。（1）血浆外观：可判断血浆中有无乳糜微粒存在。通常可采用一种较为简易的方法即将血浆垂直于4油载白C，于4置2血。（2白B含白B过淀有素/锰法镁/磷戊法。（3）脂蛋白电泳：根据血浆脂蛋白通过电泳时的泳动度可将其分为：乳糜微粒β于L、L和L，症Ⅱb或V型：为0%的A②入15二基--制T加入%（F入%钠。（4）血浆超速离心：由于各种脂蛋白的密度不同，通过漂浮超速离心的方法可将各咱脂蛋白成分从血浆中分离出来经超速离心后血浆中的脂蛋白可分为乳糜微粒VLDIDL及L本为%的A、%和%以。（5）血浆胆固醇及三酰甘油测定：测定血浆中胆固醇和三酰甘油及脂蛋白成分的方法有很多其中临床上最常用的是以酶学技术为基础的化学分析方法高效液相色谱分析法和液-气色谱分析法虽然也可用于血浆胆固醇和三酰甘油及脂蛋白的测定但因其测定过程费时较长且需使用有毒化学物质而未被广泛采用。各型高脂血症的血脂检查特点详见表2-4-4在临床实际工作中，了解血浆LDL-胆固醇和H-固。血浆观 C C M VL L 备注Ⅰ层清 ↑/→ ↑↑ ↑↑ ↑↑ ↑/→ 易胰腺炎Ⅱa透明 ↑↑ → → → ↑↑ 易冠心病Ⅱb透明 ↑↑ ↑↑ → ↑ ↑ 易冠心病Ⅲ奶油上层层浊 ↑↑ ↑↑ ↑ ↑ ↓ 易冠心病Ⅳ混浊 ↑/→ ↑↑ → ↑↑ → 易冠心病Ⅴ奶油上层层浊↑/→ ↑↑ ↑↑ ↑ ↓/→ 易胰腺炎注→降。表2-4-4各型高脂蛋白血症的血浆外观及血脂改变（6L（a定过吸进。浆L（a超过0l。.有关脂代谢的特殊检查这些检查的过程往往较为复杂，并需要一定的实验条件和特殊的仪器设备，一般在科研工作中应用较广。（1）载脂蛋白测定：测定血浆apo-B和apo-AI水平对于预测冠心病的危险性具有重要意义。通过十二烷基磺酸钠（SDS）法、等电聚焦、二维电脉、免疫印迹法、免疫检测以及金村记抗体等方法可进行各种载脂蛋白的定性分离、变异和多态性分析。（2）用。因A白-肝。.其他检查家族性混合型高脂血症和家族性高三酰甘油血症存在胰岛抵抗，其血浆胰岛素水平升高临床上可表现为糖耐量异常Ⅲ型高脂蛋白血症常合并有糖尿病家族性混合型高脂血症可伴有高尿酸血症Ⅲ型高脂蛋白血症患者可伴有甲状腺功能减低。（三）诊断思路和鉴别诊断通常或。详问患病族行查中应心统各应是内。.象性0性0有2或2的D危成临床CAD、黄有2型或CD家，议400状每5年。.诊准C适围界围高C适围合围界围高高C适围低高G 适围界围高高

议（7）≤5（2）5.2～5.71～219）≥7（0）≤3（1）—3.1～3.61～139）≥6（0）—≥1（4）≤0（3）—＜1（1）——≥7（0）—

国P（1）＜5（2）52～6.21～9）≥2（0）＜2（1）**2.6～3.30～9）*34～4.11～9）41～4.90～9）≥9（0）——＜1（0）≥6（0）＜1（1）1.7～2.20～199）23～5.60～9）≥6（0）表5围.冠价P确。素≥45岁≥55岁）疗弟<5岁妹5）史量>g病数>27HDL-胆固醇水平降低（<.9mmol/L或35mg/dl）LDL-胆固醇水平升高保护因素HDL-胆固醇水平升高（≥1.6mmol/L或60mg/dl）表2-4-6冠心病的主要危险因素(四)鉴别诊断在进行血脂紊乱的诊断时应该明了脂代谢异常是属于何种类型因为不同原因所致的高脂血症其治疗方法亦不相同因此必须将原发性高脂血症与继发性高脂血症区分开来，并进而确定其具体的病因。见表2-4-10血型原发性 性胆醇升高升高及升高

性固症白0症油症缺症性蛋Ⅱ缺乏症油症家族性混合型高脂血症白症

减症肾综合症糖尿病精高血症雌素治疗减症糖病表7断异象出血平型临已病部脉性有因素,平,全面评价,决定平发高症,属后原病食方节并导要选择治程监测图1脂程四、治疗措施（一）血脂控制目标目标值水层 LDL醇

胆醇/ 酰油H固醇极高危有CAD或糖尿病史；或10年内患CAD危险度%高危10年患CAD危险度20-30%度险10年患CAD危险度10-20%低危10年患CAD危险度10<%

<2.5 <4 <2.0<3.0 <5 <2.0<4.0 <6 <2.0<5.0 <7 <3.0表2-4-8根据罹患CAD危险水平确定血脂控制目标（二）美国糖尿病协会A）05年对2型糖患临指南低LC是2管危。治疗目标值为LDL-C＜100mg/dl。对于年龄大于40岁，TC≥135mg/dL的病，其脂平，使C低0％以开始进时汀哪根据C需要达到的目标值以及根据医师的判断而定。（三）治疗药物的选择血脂谱 物择升高独高低HD固醇正常醇合并三酰甘油升高低HD固醇

类脂物他汀类特）用用表2-49不同异常血脂谱的调脂药物的选择1.他汀类药物即羟甲戊二酰辅酶（HMG-CoA氟（nn（n辛伐他汀（simasatn、西伐他汀（cervatain、美伐他汀（mevatain）及阿他（tvatain药阻羟戊酸生途径而抑胆醇的合成预心血疾病的用,能够抑制血平肌细的增维粥样斑块的稳定性抑用.胆酸螯合剂(树脂类)通过阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收,促使其随粪便排出,促进胆固醇降,并能增加肝脏LDL受体合成。此类药物可使LD－C及C水平降低,HD－C轻度升高,但不能降低TG。常用药物有考来烯胺(消胆)及考来替(降胆)等。3.氯贝丁酯类(贝特类)其作用机制是激活过氧化物酶激活型增殖受体(PPARα),增强脂蛋白酶的,血中富含TG的CM和VLDL加速降解。此类药物主要降低血TG水,并能升HD－C0%～0%,对、度高的LDL－C也有降低作用。常用的有非诺贝特(力平)、苯扎贝特(必降)、吉非贝(诺)等。4.烟酸类能增强脂蛋白酶的作用,降低血中游离脂肪酸水平,同时还能抑制cAMP形,降低三酰甘油酶的活,可使血中TG水平减,也有降低TC及升高HD－C的作用。常用药物有烟酸及阿昔莫斯(acipimox氧甲呲嗪,乐平)。但烟酸不能用于慢性肝病和严重痛风的病人。5.鱼油制剂鱼油含有多价不饱和脂肪,可以降低TG升高HD－C但对TC水平的影响尚难确定。6.CETP抑制剂能够抑制CETP高,使L具。.（e）是抑肠胆的，汀物联有其胆生作能显低LDC、升高HLC。药物 剂量他汀类阿他汀aoasai）氟他汀fuasai）洛他汀oaan）普他汀paasai）辛他汀smasai）西他汀criasat）

10-80mg20－80mg20－80mg10-40mg10-80mg0.2－0.4mg类Bfae） 200–40g（F） 7–20mg吉非贝齐(gemfibmzil) 600–1200g酸Nctncacd

1–3g表2--0目前常用的调脂药五)其他治疗方法对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，在常规治疗治疗方法或对药物不能耐受时可考虑进行回肠末端切除术门腔静脉分流吻合术和肝移植术等手术，有研