肺部给药系统的研究进展

肺部给药系统的研究进展

肺部药物系统（pdd）是医学科给药系统，可以将药物传递给肺部，对局部或整体的治疗效果可以触发。肺部给药治疗呼吸系统局部疾病在临床上应用已久,局部给药能直接将药物运送至肺部起效,可减少治疗肺部疾病的药物用量,并减小药物的全身毒副作用,是治疗呼吸系统疾病理想的给药途径,广泛的用于治疗肺炎、肺癌、哮喘、急性肺损伤、肺气肿、肺囊性纤维化、慢性阻塞性肺病等肺部局部疾病。近年来,肺部作为全身给药的途径、尤其作为蛋白质、多肽、疫苗等大分子药物的给药途径引起了药剂工作者极大兴趣,如:胰岛素、重组人生长激素、鲑鱼降钙素、甲状旁腺激素、亮丙瑞林醋酸盐、麻疹疫苗、母牛分支杆菌等被广泛的应用于肺部的全身给药研究。肺部给药市场前景广阔,据市场分析公司(Frost&Sullivan)最近发布的一份报告指出:2002年肺部给药市场大约有23亿美元,到2009年有望增长到91亿美元。1生物代谢酶活性测定肺部吸收表面积大(100m2)、毛细血管网丰富、肺泡上皮细胞层薄(0.1~0.2μm)、物质交换距离短、速度快;肺血容量丰富、气血屏障小、肺泡与周围的毛细血管衔接紧密、蛋白质和多肽易通过肺泡表面被快速吸收;肺部的生物代谢酶主要分布在肺泡Ⅱ型细胞中,生物活性低;无肝脏首过效应,因此,肺部给药可提高药物的生物利用度。2给药途径不生物利用度低肺部给药是蛋白质和多肽类良好的非注射给药途径。蛋白类及多肽的分子量大,亲水性强,难以透过胃肠道黏膜吸收,易被胃酸及胃肠道内的各种蛋白酶和肽酶分解,口服生物利用度很低,临床以注射为主要给药途径,损伤大,患者依从性差;非注射途径给药如:鼻腔、透皮、眼部、肺部给药等引起人们广泛关注。与鼻腔、直肠、口腔及透皮等非注射途径吸相比,肺部给药吸收面积大、生物利用度高是其他非注射给药途径所无法比拟的。3替代其他类型的药物3.1定量吸入气雾剂(MeteredDoseInhalation,MDI)由药物和抛射剂组成,通过定量阀门控制剂量,具有速效和定位作用。但抛射剂氟利昂(CFC)破坏大气臭氧层,不利于环境保护而逐渐被淘汰。目前使用新型抛射剂氢氟烷(hydrofluoroalkane,HFA)代替CFC。常用的两种氢氟烷分别为HFA134a(四氟乙烷)和HFA227(七氟丙烷)。尽管HFA不破坏大气臭氧层、在人体内残留少、毒性小,但HFA和CFC同为温室效应气体,都具有温室效应潜能,HFA替代CFC不能彻底消除温室效应,再加大分子药物与抛射剂接触时容易变性等缺点定量吸入气雾剂不适于蛋白和多肽类药物肺部给药。3.2干粉吸入剂(DryPowderInhalation,DPI)又称吸入粉雾剂,依靠患者主动吸入,避免药物释放和吸收配合的不协调;不使用氟利昂,安全环保;不使用乙醇和防腐剂,对呼吸道无刺激;粉末制剂适合蛋白质和多肽;不受药物溶解度的影响,能提高载药量。《蒙特利尔协议》限定了含氟氯烷的MDI发展和应用,DPI作为有效的替代方式得以快速发展,国外许多大制药公司涉足此领域,如:辉瑞公司的胰岛素干粉吸人剂、礼莱公司的雷洛昔芬粉雾剂、Inhale公司的鲑降钙素粉雾剂等。干粉吸入剂给药的关键使药物的微粉化。药物微粉化的方法有:研磨粉碎、气流粉碎、喷雾干燥、超临界流体技术、水溶胶、控制结晶等。通过控制空气动力学粒径、改变表面性质、调节载体的种类和大小等方法可提高肺部沉积率,从而增加生物利用度。3.3雾化吸入剂(Nebulizer)采用雾化器吸入的制剂。包括喷射雾化器和超声雾化器。传统的喷射雾化器利用压缩空气流雾化封装在带有毛细管给液系统的储药室中的水溶液或混悬液,局限性是药物的雾化是连续的,而吸气循环的时间仅约占整个吸入和呼出循环时间的40%,许多药物被浪费。超声雾化器是利用超声波在药物溶液中产生的空化作用,使药物变成雾粒直径1~5μm的气溶液至患者之病灶沉积。局限性使激素、蛋白类药物可能会被超声波破坏。4影响肺部药物使用的因素4.1生理因素呼吸道的解剖结构、气流速度、屏气时间、呼吸道疾病、吸烟史等生理因素会影响药物的肺部给药。4.2药物因素一般来说,分子量小、油水分配系数适宜、吸湿性小的药物适合肺部给药。4.3呼吸视角下呼吸粒径是主要的制剂因素。理想的药物粒径在1~5μm。大于8μm的粒子不能进入细支气管内,小于0.5μm的粒子又易随呼吸呼出体外。吸收促进剂和酶抑制剂对大分子药物的肺部吸收具有一定的促进作用,苄泽78、卵磷脂、辛酸钠、牛磺胆酸钠、壳聚糖、2-羟丙基-β-环糊精等能促进鲑鱼降钙素在肺部的吸收。4.4给药装置及给药剂量吸入干粉剂的给药装置有:胶囊型吸入粉雾剂给药装置、泡囊型吸入粉雾剂给药装置、多剂量储库型吸入粉雾剂给药装置。阿斯特拉公司1988年上市的“都保”吸入装置(Turbuhaler)被视作DPI的代表。5肺部常用的一种新药物5.1降低药物的毒性脂质体是目前研究较多的肺内给药系统。肺泡表面的表面活性物质是磷脂,主要成分是二棕榈酰磷脂酰胆碱,脂质体膜材的主要成分也为磷脂,因此脂质体与肺泡生物相容性好、给药后不易引发毒性反应和免疫反应;药物包封于脂质体中能降低药物对肺粘膜纤毛的毒性、降低对肺的刺激和损伤;脂质体能降低药物的消除速率。与溶液剂相比,9-羟基喜树碱脂质体平均粒径为167.6nm,包封率为91.51%。9-羟基喜树碱脂质体和溶液肺部给药后,t1/2分别为3.88和0.72h,AUC分别为215.88和95.29μg·h/L,MRT分别为3.72和1.10h。与溶液剂相比,9-羟基喜树碱脂质体肺部给药后具有一定的缓释作用。5.2空心载药微球生物可降解的聚合物微球作为肺部控释给药载体得到了广泛关注。刘海弟等以壳聚糖为壁材,烷基多糖苷为赋形剂,采用喷雾干燥法制备了用于肺部给药的空心载药微球,具有良好的生物相容性,同时具有消炎、抑菌、抑制肿瘤生长的作用。5.3固体脂质纳米颗粒作为肺部药物新剂型,固体脂质纳米粒研究并不多,但是作为治疗单核巨噬细胞系统疾病的载体,具有良好的前景。6新方法和新技术在肺部药物中的应用6.1人工肺表面活性物质人工活性抑制剂的合成在二棕榈酰磷脂酰胆碱中加入脂肪醇、表面活性剂、不饱和磷脂和脂肪酸,制备人工肺表面活性物质作为胰岛素肺部给药载体,为肽类药物肺部给药途径的开发提供实验基础研究。6.2国内下下呼吸道给药Calu-3细胞来源于人呼吸道上皮细胞,除具有caco-2细胞相似的特征外,还具有黏液分泌功能和表达囊性纤维化跨膜转导调节因子、各种离子通道,因此广泛的应用于呼吸道给药研究。Calu-3细胞模型对肺部吸入药物的作用机制、吸收转运途径、吸收促进剂的筛选、大分子药物的吸入有效性、细胞毒性等的研究提供了便利。7中药植入给药制剂中药组方药昧多,尤其是复方制剂,不仅药物用量大。而且组分复杂,因此中药吸入给药制剂临床应用较少。目前研究的热点多在有效部位或单体。7.1灯盏花素灯盏花素脂质体肺部给药能够减轻内毒素致大鼠急性肺损伤程度,促进肺组织血栓调节蛋白的形成。7.2提高了三组总皂苷生物利用度大鼠肺部滴注三七总皂苷脂质体,人参皂苷Rbl的药动学参数分别为T1/2α为7.0h,T1/2β为27.72h,AUC为2218.9μg·h/mL,绝对生物利用度为70%,提高了三七总皂苷经血管外给药途径的生物利用度。8释放氧自由基的作用肺部是机体呼吸场所,通过黏液纤毛机制来清除外界的各种异物,清除异物的过程为几分钟甚至几年。直径在2~3μm的粒子被巨噬细胞吞噬后会释放大量氧自由基,氧自由基对机体正常组织细胞具有破坏作用。为了增加药物吸收,肺部给药制剂中会添加吸收促进剂和酶抑制剂,它们能显著提高药物生物利用度,但对肺部都有一定的毒性。虽然试验也验证了大