医学临床-抗恶性肿瘤药

抗恶性肿瘤药

AntineoplasticAgents肿瘤的发生及影响因素：

恶性肿瘤是细胞增殖和分化的控制失调的疾病癌症的发生与很多因素有关：如性别、年龄、种族、遗传因素以及环境致癌因素，甚至生活习惯都可能成为致癌因素（口腔癌在东南亚发病率高与嚼槟榔子的习惯有关）。抗恶性肿瘤药三大手段：化疗、外科手术和放射治疗免疫治疗、基因治疗化疗从姑息性目的向根治目标迈进抗恶性肿瘤药正从传统的细胞毒类药物向针对机制的多环节作用的新型抗恶性肿瘤药发展肿瘤内科学的进步促进了肿瘤的治疗向综合治疗方向发展药理作用机制1.细胞生物学机制

肿瘤细胞的共同特点：与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。诱导分化，抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。细胞增殖周期cellcycleofproliferation肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群。增殖细胞群：

M期，G1期，S期和G2期。

生长比率（growthfraction,GF）：增殖细胞群与全部肿瘤细胞群的比值。

非增殖细胞群静止（G0）期细胞无增殖力或已分化的细胞死亡细胞

GF＝增殖细胞群全部肿瘤细胞群分类化学结构和来源抗代谢类甲氨蝶呤烷化剂氮芥、环磷酰胺抗生素类博莱霉素、丝裂霉素植物类长春碱、紫杉醇铂类激素类其他

生化机制干扰核酸生物合成：在不同环节阻止DNA的生物合成（抗代谢药）直接影响DNA结构与功能（烷化剂）干扰转录过程和阻止RNA合成,属于DNA嵌入剂抗生素类干扰蛋白质合成与功能植物类（长春新碱）影响激素平衡：抑制某些激素依赖性肿瘤

根据药物作用的周期或时相特异性：细胞周期非特异性药物（cellcyclenonspecificagents，CCNSA）细胞周期特异性药物（cellcyclespecificagents,CCSA）抗肿瘤药物按细胞增殖周期分类:周期非特异性药物（cellcyclenon-specificagents）

烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌（所含烷基与细胞的DNA、RNA或蛋白质中的亲核基团起烷化作用，造成DNA结构和功能损害）抗癌抗生素：丝裂霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、博莱霉素。周期特异性药物（cellcyclespecificagents）

作用于S期药物：抗代谢药（羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤）作用于M期的药物：长春碱、长春新碱作用于G2、M期的药物：

紫杉醇

2.生化机制干扰核酸生物合成：在不同环节阻止DNA的生物合成，属抗代谢药。直接影响DNA结构与功能

干扰转录过程和阻止RNA合成,属于DNA嵌入剂干扰蛋白质合成与功能影响激素平衡：抑制某些激素依赖性肿瘤（三）耐药性机制

天然耐药性（naturalresistance）

获得耐药性（acquiredresistance）

多药耐药性（multidrugresistance，MDR）耐药性的遗传学基础:肿瘤细胞突变。多药耐药性的共同特点：一般为亲脂性药物，药物进入细胞是被动扩散，耐药细胞中的药物蓄积少于敏感细胞;耐药细胞膜上常有一种称为P-糖蛋白（P-glucoprotein，P-gp）的跨膜蛋白，降低胞内药物浓度，又称药物外排泵（drugeffluxpump）抗恶性肿瘤药的毒性反应近期毒性：共有的毒性反应出现较早，多发生在增殖迅速的组织，骨髓抑制、消化道反应、脱发等。特有的毒性反应出现较晚，发生在长期大量用药后，累及重要脏器。远期毒性:见于长期生存的患者，有第二原发恶性肿瘤、不育、致畸。二、常用抗恶性肿瘤药物（一）干扰核酸生物合成的药物这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢药（Antimetalotites）。属作用于S期的周期特异性药

甲氨蝶呤（methotrexate,MTX)

二氢叶酸二氢叶酸还原酶

二氢叶酸还原酶抑制药化学结构类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使FH2

FH4DNA合成受阻；也能干扰嘌呤核苷酸的合成蛋白质合成障碍。

参与dTMP及嘌呤碱合成四氢叶酸用途儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌鞘内注射可用于中枢神经系统白血病的预防和缓解症状。不良反应骨髓抑制（最为突出）救援疗法：为减少MTX的骨髓毒性，先用大剂量MTX，然后im甲酰四氢叶酸钙，可提高疗效，减少不良反应，称为救援疗法。

胃肠道不良反应长期大量用药可致肝肾损害，妊娠早期应用可致畸，死胎。氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）脱氧胸苷酸合成酶抑制剂

1.细胞内：dUMP5-FU

5-F-dUMP

dTMP

2.体内： DNA5-FU5-F-UMP掺入RNA

干扰蛋白质合成（5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸）脱氧胸苷酸合成酶应用：抗癌谱广，对多种肿瘤有效消化道癌症和乳腺癌（疗效较好）骨髓和消化道毒性大，出血性腹泻时停药巯嘌呤（mercaptopurine,6-MP）

嘌呤核苷酸互变抑制药

HGPRT肌苷酸6-MP

TIMP

腺苷酸/鸟苷酸TIMP:硫代肌苷酸HGPRT:次黄嘌呤鸟苷酸合成酶抑制AMP,dAMP,GMP,dGMP合成。用于：急性淋巴性白血病维持，绒毛膜上皮癌治疗。DNA(-)羟基脲（hydroxycarbamide，HU）

适用:

慢性粒细胞性白血病显著疗效黑色素瘤有暂时缓解作用

核苷酸还原酶抑制剂阻止胞苷酸脱氧胞苷酸抑制DNA合成。对S期有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在G1期，故可用做同步化治疗。CMPdCMPDNA阿糖胞苷（Cytarabine,Ara-c）

DNA多聚酶抑制药

掺入DNA干扰DNA复制

细胞死亡治疗：成人急性粒细胞性白血病/单核细胞白血病与常用的抗恶性肿瘤药无交叉耐药性。脱氧胞苷激酶（二磷酸胞苷／三磷酸胞苷）DNA多聚酶(-)Ara-CDP/Ara-CTPAra-C脱氧核糖核苷酸DNAAra-C（二）直接影响DNA结构与功能的药物

1.烷化剂（alkylatingagents）所含烷基与细胞的DNA、RNA或蛋白质中的亲核基团起烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤

DNA链断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造成DNA结构和功能损害。

属周期非特异性药。氮芥双功能基团烷化剂恶性淋巴瘤（纵隔压迫明显）不良反应重环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤谱广恶性淋巴瘤疗效显著，对多发性骨髓瘤，急淋，肺癌，乳癌，卵巢癌，神经母细胞瘤和睾丸肿瘤有一定疗效毒性脱毛症显著

出血性膀胱炎：应用巯乙磺酸钠可预防。

活化

噻替哌（thiotepa，TSPA）骨髓抑制白消胺（busulfan）慢粒卡莫司汀（carmustine）透过血脑屏障,用于原发或颅内转移瘤。

2.破坏DNA的铂类配合物

顺铂（cisplatin）属周期非特异性药卡铂（carboplatin）顺铂（cisplatin）作用机制:与DNA链上的碱基形成交叉联结，破坏DNA的结构和功能。

应用广谱，乏氧肿瘤细胞有效。不良反应多3.破坏DNA的抗生素类丝裂霉素（mitomycinC）具有烷化作用，抑制DNA复制，也使部分DNA链断裂，属周期非特异性药。博莱霉素（bleomycin，BLM）与铜或铁离子络合氧分子转成氧自由基

DNA链断裂阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对G2期作用强。4.拓扑异构酶抑制剂

周期非特异性药喜树碱类（camptothecine，CPT）作用靶点是DNA拓扑异构酶Ⅰ（TOPO-Ⅰ），干扰DNA的结构和功能。羟喜树碱

鬼臼毒素衍生物

抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ

（三）干扰转录过程和阻止RNA合成药物

放线菌素D多肽类（dactinomycin，更生霉素，DACT）与DNA结合成复合体阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。

多柔比星（doxorubicin，adriamycin）蒽环类心脏毒性柔红霉素（daunorubicin，rubidomycin）用于对常用抗恶性肿瘤药耐药的急淋或粒细胞白血病。（四）抑制蛋白质合成与功能的药物1.微管蛋白活性抑制药长春碱类:与微管蛋白相结合，抑制微管聚集，破坏纺锤丝的形成。属周期特异性药，作用于M期，也能干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对G1期也有作用。长春碱（vinblastine）长春新碱（vincristin）Vincarosea生薬名長春花

薬用部位：根薬効用途：抗悪性腫瘍薬（急性白血病、悪性淋巴腫）製剤：长春碱

紫杉醇类促进微管聚合，同时抑制微管解聚防锤体失去正常功能细胞有丝分裂停止。

M期

紫杉醇（paclitaxel）紫杉特尔（taxotere）

2.干扰核蛋白体功能药物

三尖杉生物碱类

抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解。周期非特异性药。

三尖杉酯碱（harringtonine）

高三尖杉酯碱（homoharringtonine）

3.影响氨基酸供应的药物L-天门冬酰胺酶可水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞得不到供应，生长受抑制。正常细胞本身可合成门冬酰胺，受影响小。主要用于急淋（五）调节体内激素平衡的药物雌激素类治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌雄激素类

晚期乳腺癌，尤其骨转移者疗效较佳他莫昔芬（TAM）抗雌激素药，主要用于乳腺癌，雌激素受体阳性的病人疗效好糖皮质激素类抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解；急淋、恶性淋巴瘤、慢淋与其他药合用可治疗霍奇金及非霍奇金淋巴瘤

（六）其他三氧化二砷（arsenictrioxide，AsT）促进细胞分化，诱导肿瘤细胞凋亡。剧毒药抗恶性肿瘤药应用原则序贯抑制两种以上药物对同一代谢途径的不同阶段；HU和Ara-C合用→抑制核苷酸还原酶和DAN聚合酶→阻止DNA生物合成。同时抑制不同药物阻断产生同一代谢物的不同途径；Ara-C和6-MP合用→抑制DAN聚合酶和嘌呤核苷酸→共同抑制DNA合成。互补抑制将抑制核酸合成的药物与直接损伤大分子药物合用→阻止DNA修复；多柔比星与CTX合用→提高对淋巴肉瘤及乳腺癌治疗疗效。抗恶性肿瘤药应用原则肿瘤细胞周期实体瘤（G0期细胞多）：先用周期非特异性药，再用周期特异性药物；生长比率高的肿瘤（白血病）：先用周期特异性药物，再用周期非特异性药物。抗肿瘤作用机制多柔比星与CTX合用；Ara-C和6-MP合用。药物毒性：少毒+骨髓抑制药物。抗瘤谱：给药方