磺胺甲噁唑的制备-磺胺甲噁唑的合成工艺技术

苯磺酰氯法(切断法a）本法的关键在于中间体3-氨基-甲基异噁唑的合成及最后缩合反应的条件的控制。(1)3-氨基-5-甲基异噁唑的合成剖析3-氨基-5-甲基异噁唑的结构可知，它是以1,3位上带有活性基团的丁烷衍生物为原料，先形成碳-氮键再环合而得。在直链丁烷衍生物的3位上需带有卤原子、羰基或叁键等活性功能基，以便闭环时形成碳-氧键；在1位上则须有能形成碳-氮键和能形成氨基的取代基，如氰基等。这种丁烷衍生物可以是丁烯腈的衍生物，如alpha,beta-二溴丁腈、beta-溴代丁烯腈和丁炔腈等。在结构上含有氮-氧键结构的最简单化合物是羟胺和羟胺的酰基衍生物，如羟基脲。于是以下化合物就成了3-氨基-5-甲基异噁唑切断后的合成等价物。①以丁烯腈为原料就羟胺而言，尽管氨基氮的亲核能力比羟基氧强，但在此反应中，这种差异还不足以使选择性足够好。(1)3-氨基-5-甲基异噁唑的合成在碱性条件下，使用羟胺的酰基衍生物，比如羟基脲，可以使收率提高到75%。此法路线较短，收率较高，但羟基脲的价格较高，使得这条路线实用意义不是很大。(1)3-氨基-5-甲基异噁唑的合成②以丁炔腈为原料此法路线短，收率可以达到71%，但丁炔腈难得、价高，限制了它的应用。(1)3-氨基-5-甲基异噁唑的合成③以乙酰乙腈为原料此法综合收率可以达到70%左右，但存在原料供应问题。(1)3-氨基-5-甲基异噁唑的合成④以乙酰丙酮酸酯为原料丙酮酸酯可由丙酮与草酸酯缩合制得。尽管步骤较长，收率不高，但此路线仍是工业上合成3-氨基-5-甲基异噁唑的主要方法。(1)3-氨基-5-甲基异噁唑的合成(2)磺胺甲噁唑的合成磺胺甲噁唑可由3-氨基-5-甲基异噁唑与乙酰氨基苯磺酰氯或二苯基脲磺酰氯反应再水解脱保护制得。这两个方法收率相当，生产上都有采用。由于磺胺钠盐为合成其它磺胺药物的原料，其合成方法已经成熟，所以本路线的关键就在于3-氯-5-甲基异噁唑的制备。磺胺钠盐法(切断法b）不足：在合成3-氯-5-甲基异噁唑时，硝基物中间体不稳定，蒸馏时易分解爆炸；在合成新诺明的反应中，异噁唑的3位的反应活性低，而且在强碱性条件下异噁唑环易开环破坏，使这条路线的应用受到限制。磺胺钠盐法(切断法b）磺胺甲噁唑工艺过程及流程图羰基化合物（酰胺）的亲核加成-消除反应向含20%甲醇钠的甲醇溶液中加入草酸二乙酯和丙酮的混合液(草酸二乙酯:丙酮:28%甲醇钠:甲醇=1.0:1.155:1.5:0.95)。于40~45℃反应2h，冷却至10℃以下，补加一部分甲醇(为草酸二乙酯与丙酮质量和的一半)进行稀释，然后在10℃以下于10~15min内滴加硫酸至pH=3，立即加入盐酸羟胺(草酸二乙酯:盐酸羟胺=1:0.95)，于70±2℃反应6h后，冷却至15℃以下，通入氨气(草酸二乙酯:氨=1:5)于35~40℃反应2h后，蒸出混合醇至物料粘稠，加水于57~62℃搅拌1.5h以溶解无机盐，再冷却至25~30℃保温搅拌1h，离心，水洗，干燥得产品。mp166~169℃，以草酸二乙酯计的收率为68~70%。羟胺在酸催化下与乙酰丙酮酸甲酯的2位的羰基发生加成消除反应得到肟，之后，肟的羟基与4位的羰基发生加成反应得到半缩酮而闭环，半缩酮消除水得到目标产物。由于受到邻位甲氧羰基的影响，同4位羰基相比，2位的羰基更具亲电性，所以选择性较好。过量氨的存在有利于反应的进行，所以5-甲基异噁唑-3-甲酸甲酯与氨的摩尔比采用1:4.8，收率可以达到92%。向含次氯酸钠10±0.2%(wt)、氢氧化钠5%左右的水溶液中，于10℃左右分批投入5-甲基异噁唑-3-甲酰胺(酰胺:次氯酸钠=1:1.05)，使温度<25℃。投料毕，于23~25℃保温搅拌4h，放置8h后补加上述反应液总重之半的液碱和水，并使反应液内含氢氧化钠含量达到5.6%，再使反应液以1L/min的速度流过内径2cm，长21m的钢管反应器(反应器于170~180℃油浴内加热，内压0.78MPa)。反应液冷却后，用氯仿逆流提取，回收氯仿，得到3-氨基-5-甲基异噁唑。收率91~97%。向15℃以下的氯磺酸中缓慢加入乙酰苯胺(乙酰苯胺:氯磺酸=1:4.7)。加毕，于50~60℃保温2h，冷却到30℃静置8~12小时。一次水解：将上述氯磺化反应液冷至15℃以下，于20~25℃缓慢加入计算量的水(使反应液中的氯磺酸全部分解，并使硫酸浓度为90%)。二次水解：将上述一次水解液加到约20倍量水中，并保持温度在30℃以下，析出对乙酰氨基苯磺酰氯，离心，水洗得类白色对乙酰氨基苯磺酰氯粉末，收率80%左右。将3-氨基-5-甲基异噁唑水溶液中加入氯化钠和水(氨基化合物(折纯):水:氯化钠=1:1.8:1.53wt)，于40~45℃搅拌溶解，降温至30~35℃，加入碳酸氢钠，于25~30℃在10~20min内分批加入对乙酰氨基苯磺酰氯(噁唑:碳酸氢钠:磺酰氯(含水10%以下)=1:1.17:3.6wt)，然后于38~42℃保温5h(其间用碳酸氢钠保持pH4~6)后，冷至室温放置即完成缩合反应。将缩合产物加到12倍量(wt)的10%氢氧化钠水溶液中，反应液的pH值应在14，然后加热至104~106℃保温2h，冷却至85℃以下，用浓盐酸中和至pH10~11，中和最高温度应<90℃。加活性炭脱色，趁热压滤。滤液在75~80℃再用浓盐酸调pH至4.6~4.8，冷至25~30℃以下，离心得土黄色结晶磺胺甲基异噁唑粗品，收率一般为82%左右。水解将此粗品溶解在约12倍质量的石灰乳和洗炭水(上批活性炭的洗涤水)中，升温至70℃，并使其pH值稳定在10~11，加活性炭于85~90℃保温50min后过滤，滤液升温至80~84℃，加入少量保险粉和水合肼，立即用25~30%的醋酸中和至pH=5.5(等电点)，缓慢降温至25℃，离心，洗去Cl-和Ca2+等离子，干燥得磺胺甲噁唑白色结晶性粉末。熔点168~172℃，精制收率为88~90%。精制磺胺甲恶唑在强酸、强碱中加热时总会有少量分解，致使成品微带黄色，故目前一般均将其粗品溶解在过量的氢氧化钙水溶液中，使其成为钙盐，加热、用活性炭脱色后以醋酸进行中和，因为中和时生成的醋酸钙溶解度极大，易于从析出的磺胺甲恶唑中用水细除尽。精制过程中除应严格控制中和终点的pH值外，温度的控制也是很重要的。一般在稍高温度下讲磺胺甲恶唑钙盐进行脱色，并在稍高温度进行中和，然后通过缓慢降温（至20℃以下），使其晶体颗粒粗大，析出完全，可提高产品的收率和质量。异常现象的处理磺胺甲噁唑工艺流程图参数选择

原料配比：3-氨基-5-甲基异恶唑：水：氯化钠=1:1.8:1.53重点工艺控制点：岗位控制点控制项目缩合T缩合T:25-30℃，中和T＜15℃PHPH=3水分≤0.5%浓硫酸滴加速度根据反应液温度而定环合T50±中和T＜65℃减压T＜65℃控制点控制项目水分≥0.5%导致产物分解中和温度和浓盐酸滴速滴速过快，温度升高，pH升高，导致产物分解除盐温度降低导致盐残留注意事项：物料平衡计算工艺过程进料出料平衡缩合物料名称重量(kg)物料名称重量(kg)Y=(d+e)/(a+b+c)*100%甲醇钠a乙酰丙酮酸甲酯D草酸二乙酯b水e丙酮c氨解盐酸羟胺a5-甲基异恶唑-3甲酰胺eY=(e+f+g)/(a+b+c)*100%氨气b乙醇f水c水g次氯酸钠a5-甲基异恶唑-3甲酰胺fY=(f+g+h)/(a+b+c)*100%氢氧化钠b氯仿g5-甲基异恶唑-3甲酰胺c水h水解氨磺酸a氯化氢gY=(g+h+j)/(a+b+c)*100%乙酰苯胺b对乙酰氨基苯磺酰氯h水c水j缩合3-氨基-5-甲基异恶唑a磺胺甲噁唑hY=(h+j+k)/(a+b+c)*100%水b水j氯化钠C活性炭kY=产出+损耗/投入量*100%,90%≤Y≤100%原料利用率：=（产品产量+回收产品量+副产品量）/原料投入量*100%转化率：XA=反应消耗A组分的量/投入反应A组分的量*100%收率：Y=产物实际得量/按某一主要原料计算的理论产量*100%工艺流程1羰基化合物（酰胺）的亲核加成-消除反应

向含20%甲醇钠的甲醇溶液中加入草酸二乙酯和丙酮的混合液(草酸二乙酯:丙酮:28%甲醇钠:甲醇=1.0:1.155:1.5:0.95)。于40~45℃反应2h，冷却至10℃以下，补加一部分甲醇(为草酸二乙酯与丙酮质量和的一半)进行稀释，然后在10℃以下于10~15min内滴加硫酸至pH=3，立即加入盐酸羟胺(草酸二乙酯:盐酸羟胺=1:0.95)，于70±2℃反应6h后，冷却至15℃以下，通入氨气(草酸二乙酯:氨=1:5)于35~40℃反应2h后，蒸出混合醇至物料粘稠，加水于57~62℃搅拌1.5h以溶解无机盐，再冷却至25~30℃保温搅拌1h，离心，水洗，干燥得产品。mp166~169℃，以草酸二乙酯计的收率为68~70%。工艺流程2羟胺在酸催化下与乙酰丙酮酸甲酯的2位的羰基发生加成消除反应得到肟，之后，肟的羟基与4位的羰基发生加成反应得到半缩酮而闭环，半缩酮消除水得到目标产物。由于受到邻位甲氧羰基的影响，同4位羰基相比，2位的羰基更具亲电性，所以选择性较好。过量氨的存在有利于反应的进行，所以5-甲基异噁唑-3-甲酸甲酯与氨的摩尔比采用1:4.8，收率可以达到92%。工艺流程3向含次氯酸钠10±0.2%(wt)、氢氧化钠5%左右的水溶液中，于10℃左右分批投入5-甲基异噁唑-3-甲酰胺(酰胺:次氯酸钠=1:1.05)，使温度<25℃。投料毕，于23~25℃保温搅拌4h，放置8h后补加上述反应液总重之半的液碱和水，并使反应液内含氢氧化钠含量达到5.6%，再使反应液以1L/min的速度流过内径2cm，长21m的钢管反应器(反应器于170~180℃油浴内加热，内压0.78MPa)。反应液冷却后，用氯仿逆流提取，回收氯仿，得到3-氨基-5-甲基异噁唑。收率91~97%。向15℃以下的氯磺酸中缓慢加入乙酰苯胺(乙酰苯胺:氯磺酸=1:4.7)。加毕，于50~60℃保温2h，冷却到30℃静置8~12小时。一次水解：将上述氯磺化反应液冷至15℃以下，于20~25℃缓慢加入计算量的水(使反应液中的氯磺酸全部分解，并使硫酸浓度为90%)。二次水解：将上述一次水解液加到约20倍量水中，并保持温度在30℃以下，析出对乙酰氨基苯磺酰氯，离心，水洗得类白色对乙酰氨基苯磺酰氯粉末，收率80%左右。将3-氨基-5-甲基异噁唑水溶液中加入氯化钠和水(氨基化合物(折纯):水:氯化钠=1:1.8:1.53wt)，于40~45℃搅拌溶解，降温至30~35℃，加入碳酸氢钠，于25~30℃在10~20min内分批加入对乙酰氨基苯磺酰氯(噁唑:碳酸氢钠:磺酰氯(含水10%以下)=1:1.17:3.6wt)，然后于38~42℃保温5h(其间用碳酸氢钠保持pH4~6)后，冷至室温放置即完成缩合反应。精制精制将此粗品溶解在约12倍质量的石灰乳和洗炭水(上批活性炭的洗涤水)中，升温至70℃，并使其pH值稳定在10~11，加活性炭于85~90℃保温50min后过滤，滤液升温至80~84℃，加入少量保险粉和水合肼，立即用25~30%的醋酸中和至pH=5.5(等电点)，缓慢降温至25℃，离心，洗去Cl-和Ca2+等离子，干燥得磺胺甲噁唑白色结晶性粉末。熔点168~172℃，精制收率为88~90%。水解水解将缩合产物加到12倍量(wt)的10%氢氧化钠水溶液中，反应液的pH值应在14，然后加热至104~106℃保温2h，冷却至85℃以下，用浓盐酸中和至pH10~11，中和最高温度应<90℃。加活性炭脱色，趁热压滤。滤液在75~80℃再用浓盐酸调pH至4.6~4.8，冷至25~30℃以下，离心得土黄色结晶磺胺甲基异噁唑粗品，收率一般为82%左右。“三废”处理“三废”的治理与综合利用(1)甲醇和乙醇混合物的处理5-甲基异噁唑-3-甲酰胺是一锅法合成的。氨解后蒸出的馏出物中含甲醇、乙醇和氨。可先用硫酸洗去氨，再蒸馏，回收甲醇，并套用到Claisen缩合反应中。(2)5-甲基异噁唑-3-甲酰胺母液的处理5-甲基异噁唑-3-甲酰胺合成中，蒸馏混合醇，加水处理会得到废水，此废水中含少量产品，可先沉降、过滤，回收少量5-甲基异噁唑-3-甲酰胺，再加碱调pH>12，水解2h，氨气吸收，母液进入生化处理。(3)Hofmann降解的废水处理反应后氯仿萃取得到的碱性萃余液可先分出少量氯仿，再供(2)的酰胺废水水解之用。(4)水解废水和精制废水的处理3-(对乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-甲基异噁唑水解为磺胺甲噁唑的废水和后者精制产生的废水含少量产品，可先沉降回收磺胺甲噁唑，再进入生化处理。(5)废活性炭的处理磺胺甲噁唑精制时产生的废炭含少量产品，可在pH12~14的碱中煮沸。过滤得到的活性炭作水解脱色用。滤液酸化到pH3.8，回收磺胺甲噁唑。水解脱色的活性炭可焚烧处理。品名处理方法Hofmann降解的废水反应后氯仿萃取得到的碱性萃余液可先分出少量氯仿，再供(2)的酰胺废水水解之用。水解废水和精制废水3-(对乙酰氨基苯磺酰氨基)-5-甲基异噁唑水解为磺胺甲噁唑的废水和后者精制产生的废水含少量产品，可先沉降回收磺胺甲噁唑，再进入生化处理。废活性炭磺胺甲噁唑精制时产生的废炭含少量产品，可在pH12~14的碱中煮沸。过滤得到的活性炭作水解脱色用。滤液酸化到pH3.8，回收磺胺甲噁唑。水解脱色的活性炭可焚烧处理。品名处理方法不合格品回收利用。甲醇和乙醇的混合物5-甲基异噁唑-3-甲酰胺是一锅法合成的。氨解后蒸出的馏出物中含甲醇、乙醇和氨。可先用硫酸洗去氨，再蒸馏，回收甲醇，并套用到Claisen缩合反应中。5-甲基异恶唑-3-甲酰胺母液5-甲基异噁唑-3-甲酰胺合成中，蒸馏混合醇，加水处理会得到废水，此废水中含少量产品，可先沉降、过滤，回收少量5-甲基异噁唑-3-甲酰胺，再加碱调pH>12，水解2h，氨气吸收，母液进入生化处理。安全防护安全防护

为防止伤害，对于危险性的工作须有相应的安全防护措施。1、机器的保护罩和警示装置可以防止员工受到伤害，因此应确保

机器保护罩和警示装置正常有效。2、指定或特殊区域内穿安全鞋3、使用化学物品或锋利器材时穿戴手套4、视具体的工作情况选用其它合适的防护用品5、每一个员工都有责任依照培训及主管的指导正确使用相关的安

全防护品办公室安全1、保持工作区有条不紊2、保护好各种办公设备，电气和机械方面的修理须由专职维修人员完成。3、所有的机器和设备须有适当的接地及其它安全措施。4、不能将电线外露于地板上，以免绊倒行人。5、一个插座只能插一个插头。6、禁止超装插座。7、各类电气设备在不使用时，应关闭并将插头拨下。办公室安全

8、在移动如桌子、工具、文件箱、柜及其它的办公设备时，都会有一定的搬举伤害，搬移重物时要用正确的方法，必须时寻求援助。9、文件柜、贮藏箱、架子不要超载，文件柜的抽屉不用时应该合上。10、重物应放在文件柜和架子的底部。11、将大头针、剪刀等尖利物件分开存放好。12、撕破的地毯、地板上的散落物、刚拖洗过的地板及泄漏的液体都会使用人绊倒或滑跌，应清理并且报告你所知的损坏。13、学会正确使用灭火器14、必须保持出口和过道畅通。办公室安全

操作机器操作机器

机器伤害是相当严重的，可能会导致手脚残废或严重的骨折，原因是机器运作时的速度相当的快。但是要掌握了机器的基本操作常识及根据安全规则操作，便可减少事故的发生。1、未经授权及未经培训者，不可操作任何机器。2、在启动机器前，请阅读机器的安全规程。在操作机器时，了解机器及其操作程序，并遵守相关的操作规程。3、如有疑问，询问主管。4、知道急停按扭、线缆的位置和如何操作。5、不要将手靠近转动的机器6、不要穿松散的衣服7、如无保护措施在场或工作条件不良时，不要操作机器和设备8、保护装置不允许被短接、拆开或使之变为无效。电器安全1、未经培训者勿做电气维修；2、当电工做电气维修时，必须严格遵守SOP“电气安全作业规程”及相应

设备的维护SOP；3、使用玻璃纤维或木制的梯子；4、在开始维修前，确保所有的电器设备接地；5、禁止在人行道拉放电线电缆；6、禁止将电线直接插入插座，应使用三相插头；电器安全

7、禁止用胶带连接两条电线；8、所有的便携式电动工具必须接地；9、不要站在湿地上使用电气设备；10、千万勿使用有毛病的插头和磨损了的电线；11、向主管报告有问题的线路不要戴导电的手表或首饰接近带电物体。电器安全

调试维修1、维修工作只能由合格的人员实施。2、接触机器设备前，必须确认其已完全停止运作，电源已经关掉。确保不会

意外地接上电源。3、如有必要，锁上主控制器，拨出钥匙，在总开关上挂上警示牌。4、当两人或多人操作同一机器时，必须确保良好的沟通。5、应使用工具，而非用手取出夹在机器中的东西。6、在机器设备下面或看不到控制的地方进行工作时，应将能源关掉并上锁。7、当维修或拆卸设备部件时，如：驱动装置、阀门等，相关操作说明书所列

的安全事项必须遵守。调试维修

工作安全1、穿好工作服2、特殊区域内穿安全鞋3、了解安全通道4、如有疑问，询问主管5、靠近转动的设备部件时必须将衣服的下摆折进裤子里6、禁止戴首饰7、将长头发扎进束入工作帽工作前安全

1、遵守标识和告示2、使用安全帽、耳塞、安全眼镜、手套等安全防护品3、确保现场的安全措施4、集中精神工作5、遵循设备的操作程序6、向主管反映不安全状态和行为7、参与主管安排的安全检查工作中安全

1、把工具放回合适的位置2、按照清洁SOP清理机器3、清理工作区工作后安全

化学物品使用化学物品的不恰当存放及处理会导致严重的后果，如工作中需要接触化学物品的，务必小心使用，并遵循以下的基本安全守则：1、知道化学物品的名称2、清楚该化学物品的性质和危险程度3、使用前先做好预防措施4、了解正确的使用方法5、知道如何应付使用时发生的意外化学物品的使用

6、学会正确存贮化学物品7、危险品专库存放，并要求上锁8、使用完毕应立即盖紧9、按规定的方式来处置化学废弃物10、一旦发生身体接触化学品的情况，必须用流水对受影响的身体部位冲洗至少十五分钟，以确