第四章 注射剂

第四章注射剂

(1)掌握注射用水的概念及质量要求。掌握注射剂的附加剂。了解注射用油及非水溶剂。(2)掌握热原的概念、性质、污染途径及除去方法。(3)掌握滤过的概念。熟悉滤过的原理、方法、影响因素及滤过器。(4)掌握注射剂的制备过程。(5)熟悉空气净化的标准、测定方法及洁净室的设计。熟悉空气滤过的原理及影响因素。了解空气滤过的常用设备。(6)掌握灭菌的概念和物理灭菌法。熟悉D、Z、F、Fo值的含义。了解化学灭菌法和无菌操作法。了解物理灭菌法的常用设备。(7)掌握注射用无菌粉末、冻干制品。(8)掌握渗透压的调节。

一、注射剂的含义、分类、特点、质量要求：

1．注射剂：是指药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳浊液和混悬液，以及供临床用前配成溶液或无菌粉末或浓缩液。2．分类：①溶液型注射剂。②混悬液型注射剂。③乳剂型注射液。④注射用灭菌粉末。3．特点：优点：①起效迅速作用可靠。②。适用于不宜口服的药物。③适用于不能口服给药的病人。④可产生局部作用。缺点：使用不便，注射疼痛，给药及制备过程复杂，成本高。

4．质量要求：①无菌②无热原③澄明度④安全性⑤渗透压⑥pH值⑦稳定性⑧降压物质。此上各项均应符合药典及有关规定的要求。

二、热原及其检查热原是微量即可引起动物体温异常升高的物质的总称。药剂学中提到的热原是指细菌产生的热原它是一种内毒素，具耐热性，水溶性，滤过性，能被强酸、强碱、强氧化剂、超声波破坏。热源=内毒素=脂多糖热原的检查方法有：①家兔发热试验法。②细菌内毒素检查法。热源的性质耐热性：60℃-100℃加热1小时不发生热解。水溶性：热源能溶于水。滤过性：热源体积小，微孔滤膜也不能截留。不挥发性：蒸馏时可以随水蒸气雾滴带入蒸馏水中。能被强酸、强碱、强氧化剂、超声波破坏。污染热源的途径从溶剂中带入从原料中带入从容器、管道、用具中带入从输液器中带入在制备过程中带入热源的除去方法1、高温法：250℃，加热30分钟----注射用针管或其他玻璃器皿。2、酸碱法：用重铬酸钾硫酸清洁液----玻璃器皿3、吸附法：活性炭吸附-----注射液4、反渗透法：用三醋酸纤维膜除去热源热原的检查方法①家兔发热试验法②细菌内毒素检查法：鲎试剂法将一定量受试品与鲎试剂混合，置于37℃水浴中，同时以已知浓度的标准内毒素溶液作阳性对照品，以注射用水作阴性对照，实验结果如试品出现胶凝，稠度增加或混浊既为阳性，表明试品有热源1、家兔法：与人一致对热原的反应2、鲎试验法：变形细胞溶解物+内毒素---凝聚反应操作简单、灵敏度高（10倍）特殊药物（放射性、肿瘤抑制剂）（三）注射剂的安全性、渗透压的调节1、安全性：毒性、溶血性、刺激性、疼痛性pH=4-9（血液pH=7.4）酸碱中毒、刺激性、疼痛性安全性、稳定性、溶解度（三）、渗透压的调节与计算等渗溶液：与血浆具有相同的渗透压的溶液高渗溶液：高于血浆渗透压的溶液。血细胞因水份渗出而萎缩，血液可自行调节，或降低注射速度。低渗溶液：低于血浆渗透压的溶液。水分子穿过细胞膜进入红细胞内，细胞破裂，造成溶血。使人感到头胀、胸闷、麻木等症状。所以绝对禁止。为保证安全，多种静脉注射药物尽可能采用10%葡萄糖或0.9%氯化钠溶液又称生理盐水。1、冰点降低法血浆与眼泪的冰点均为-0.52℃欲配置的注射液可通过实验测得其冰点下降数。如某药的2%溶液冰点下降0.24℃，尚需调节的冰点下降度数：0.52-0.24=0.28℃若用NaCl调节，1%的NaCl冰点下降0.581%：0.58=X%：0.28X=0.483%归纳公式：X=(0.52-a)/bX----每100ml溶液中需加渗透压调节剂的量ga----药物溶液冰点下降数℃b----1%渗透压调节剂冰点下降数℃例题：配100ml的2%盐酸普鲁卡因溶液，需加NaCl多少使成等渗溶液？（血浆，冰点=0.52°C，1%盐酸普鲁卡因，冰点=0.12°C）W=（0.52a）/b=（0.520.12•2）/0.58=0.48g2、氯化钠等渗当量法与1克药物呈等渗效应的NaCl量称为NaCl等渗当量，用E表示。体液包括血浆渗透压的平均值298mosm/L(mosm毫渗量----渗透压的单位）1mmolNaCl可产生2mosm制备等渗NaCl溶液1000ml，需多少克NaCl？1mmol：2mosm=X：298mosmX=149mmolNaCl的重量=149×58.5=9g故0.9%的NaCl注射液是等渗溶液(X+EW)/V=0.9%X-----配成体积V的等渗溶液需加的NaCl的量gV-----欲配制溶液的体积mlE-----1g药物的NaCl当量（查表）例如盐酸普鲁卡因的NaCl等渗当量为0.18，即1g盐酸普鲁卡因于溶液中，能产生与0.18gNaCl相同的渗透压效应。W-----配制用药物的重量g

例题：配100ml的2%盐酸普鲁卡因溶液，需加NaCl多少使成等渗溶液？（1g盐酸普鲁卡因=0.18gNaCl，0.9%NaCl=血浆渗透压）X=0.9%•100（100•2%）0.18

=0.9

0.36

=

0.54g（三）注射剂的安全性、渗透压的调节2、渗透压调节：(3)等渗溶液、等张溶液:

物理化学概念=血浆的渗透压可能会溶血生物学概念=红细胞膜张力不会溶血2、渗透压调节(3)等渗溶液、等张溶液:

0.9%NaCl，等渗、等张红细胞膜对某些药物不是理想的半透膜（盐酸普鲁卡因、甘油、、、）甘油红细胞水红细胞溶血加NaCl、、、，避免溶血四、灭菌法

一、概述

基本概念：无菌：物体或一定介质中无任何活的微生物。灭菌：应用物理或化学等方法将物体上或介质中所有微生物及其芽胞全部杀死。消毒：以物理或化学等方法杀灭物体上或介质中的病原微生物。防腐：用物理或化学等方法抑制微生物的生长，亦称抑菌。灭菌法是指杀死或除去所有微生物的方法，是灭菌药剂生产的主要过程，对于注射剂尤为重要。1）灭菌效果，应以杀死芽胞为标准（细菌的芽胞具有较强的的抗热能力，不易杀死）；2）在药剂中选择灭菌方法，与微生物学上的要求不尽相同，要达到灭菌的目的，且要保证药稳定性。常用灭菌法

物理灭菌法：⑴干热灭菌法：是利用高温使细菌的原生质凝固或变性，并使细菌的酶系统失活而杀灭细菌。有火焰灭菌法、干热空气灭菌法⑵湿热灭菌法：有热压灭菌法、流通蒸气灭菌法、煮沸灭菌法、低温间歇灭菌法。⑶紫外线灭菌法：紫外线作用于核酸蛋白质，使蛋白质变性而起到杀菌作用，最强波长是254nm。⑷过滤除菌法：将药液通过除菌的滤器，除去活的或死的微生物而得到不含衍生物的滤液，适用于不耐热的药液灭菌。⑸辐射灭菌法：用γ射线、β射线杀菌方法。特别适用于不耐热的药物的灭菌。⑹微波灭菌和高速热风灭菌法：微波能产生热效应，可用于水性注射液的灭菌。高速热风灭菌法适用于小容量安瓿注射液的灭菌。

化学灭菌法：⑴气体灭菌法：指用化学药品的气体或蒸气体或蒸气对需要灭菌的药品或材料进行灭菌。⑵化学杀菌剂：常用的有0.1-0.2%苯扎溴铵溶液，2%左右的酚，75%乙醇。

（一）干热灭菌法一般认为繁殖型细胞在100℃以上干热1小时即被杀死。耐热性细菌芽胞在120℃以下长时间加热也不死亡，而140℃前后则杀菌效率急剧增长。1)干热灭菌条件，有的药典规定为180℃1小时以上，有的为160－170℃2－4小时，此是大致的标准而已，必须通过实验确定。2)适用于耐高温的玻璃制品、金属制品以及不允许湿气透的油脂类和耐高温的粉末化学药品等。3)热原经250℃30分钟，或200℃以上高温至少45分钟，可遭破坏。4)缺点是穿透力弱，温度不易均匀，而且由于灭菌温度过高，不适用橡胶、塑料及大部分药品。（二）湿热灭菌法湿热灭菌法，由于蒸气比热大，穿透力强，容易使蛋白变性，同时还有作用可靠，操作简便等优点，应用最广泛的一种灭菌方法。本法包括热压灭菌法，流通蒸气灭菌法和低温间歇灭菌等方法。根据药品性质进行选用。1、热压灭菌法

本法一般公认为最可靠的湿热灭菌法。应用大于常压的水蒸气如1kg/cm2热压蒸气以15－20分钟，能杀灭所有细菌增殖体和芽胞。热压灭菌所需的温度及与温度相当的压力及时间如下：115.5℃1.7气压（表压力0.71kg/cm2）30分钟；121.5℃2.0气压（表压力1.1kg/cm2）20分钟；126.5℃2.4气压（表压力1.41kg/cm2）15分钟。湿热灭菌一般要求Fo＝1－12分。

热压灭菌器使用时应注意的问题：

（1）必须使用饱和蒸汽（2）必须将灭菌器内的空气排出。否则传热系数降低。（3）灭菌时间必须由全部药液温度真正达到所要求的温度时算起。（4）灭菌完毕后，停止加热，一般必须使压力表所指示的压力逐渐下降到零，

影响热压灭菌灭菌因素1、细菌种类与数量：繁殖期对热的抵抗力比衰老期小，细菌芽孢的耐热性强。细菌数量越少，灭菌时间越短。2、药物的性质与灭菌时间：温度高，时间长，药物分解多。3、蒸汽的性质：蒸汽有饱和蒸汽、湿饱和蒸汽、过热蒸汽穿透力饱和蒸汽＞湿饱和蒸汽＞过热蒸汽T---μ热含量饱和蒸汽＞湿饱和蒸汽＜过热蒸汽

2．流通蒸气灭菌和煮沸灭菌法

流通蒸气灭菌是不密闭的容器内，用蒸气灭菌。压力与大气压相等。即100℃的蒸气灭菌。目前我国药厂生产注射剂，特别是1－2ml注射剂及不耐高热的品种，可考虑采用这种灭菌法。煮沸灭菌法就是把安瓿或其他物品放入水中煮沸灭菌。流通气灭菌与煮沸灭菌，一般是100℃30分钟或60分钟。此法不能保证杀灭所有的芽胞，例如破伤风等厌气性菌的芽胞，故制备过程中要尽可能避免污染，这点必须充分注意。3．低温间歇灭菌法

此法是将待灭菌的制剂或药品，用60－80℃加热1小时，将其中的细菌繁殖体杀死，然后在室温或孵卵箱中放置24小时，让其中的芽胞发育成为繁殖体，再二次加热将其消灭为止。加热和放置需连续操作三次以上，至全部芽胞消灭为止。此法适用于必须用热法灭菌但又不耐较高温度的制剂或药品。本法的缺点，不仅需要时间长，并且消灭芽胞的效果常不够完全，应用本法灭菌的制剂或药品，除本身具有抑制力者外，须加适量抑菌剂，以增加灭菌效力。影响湿热灭菌的因素（1）微生物的种类和数量：（2）注射液的性质:（3）药物的稳定性（1）微生物的种类和数量各细菌对热的抵抗力相差很大，处于不同发育阶段，所需灭菌的湿度与时间也不相同，繁殖期的微生物对高温比衰老时期的抵抗力小得多。前面已经指出，每个容器的细菌数，控制在10个以内为宜。最初菌数愈少，达到灭菌时间愈短。同时，最初菌数增多也增加了耐热个体出现的几率。即使细菌全部杀灭，而注射液中细菌体过多，亦会引起临床上的不良反应，所以整个性产过过程应尽可能避免微生物污染，尽可能缩短生产过程，并力求在灌封后立即灭菌。（2）注射液的性质注射液若含有营养物质,如糖类,蛋白质等,对微生物可能有一种保护作用,能增强其抗热性。此外，药液pH对细菌的活性也有影响。一般微生物在中性液中耐热性最大，在碱性溶液中次之；酸性不利于微生物的发育。所以，一般在生物碱盐类的注射液，因pH较低，用流通蒸气灭菌即可。加有适当抑菌剂时，药液经100℃30分钟加热，可杀死抵力强芽胞。有些药典采用此种灭菌方法所用的抑菌剂为甲酚（0.1－0.3%）、氯甲酚（0.05％－0.1%）、苯酚（0.1％－0.5%）、三氯叔丁醇（0.2％－0.5%）、硝酸苯汞或醋酸苯汞（0.001％－0.002%）。（3）药物的稳定性温度增高，化学反应速度增加：时间愈长，起反应的物质愈多。因此，不能只看到灭菌杀死细菌的一面，也要看到保证药物有效性的一面。为此在能达到灭菌的前提下，可适当降低湿度