crh的功能和作用

crh的功能和作用

促进肾上腺皮质激素释放激素（crh）是受体前叶诱导激素活动、脲-内咖啡因和其他黑色皮质素原（pomc）-c的主要生理调节因素。CRH还分布于大脑皮层、海马、杏仁体以及肾上腺髓质、淋巴细胞、睾丸、胰腺、胃和小肠以及胎盘。近年通过对CRH的受体和结合蛋白的研究,发现CRH是一种重要的神经递质。CRH在神经内分泌调节、自律性、行为学、炎症反应和神经精神疾病中均有重要作用。1应激参与室旁核crh的调节基础和应激状态下,下丘脑室旁核分泌的CRH进入垂体门脉,作用于垂体前叶细胞上高度表达的CRHR1(CRH的I型受体),诱导ACTH,β-内啡肽和其它POMC-源性肽释放入血,发挥神经内分泌的功能。另外,CRH可能通过促进生长抑素的释放而抑制生长激素的分泌。尽管现在有实验显示CRH既可能通过直接作用于GnRH(促性腺释放激素)神经元下调GnRH的合成,也可能间接通过β-内啡肽介导的通路抑制GnRH进而可能抑制促性腺激素的合成与分泌,但是CRH对促性腺激素、TSH和催乳素的分泌具有重要作用的证据还不多。CRH还可减少胃酸的分泌。CRH本身也受到其它因素的调节。应激原(如创伤)能有效地促进CRH从下丘脑释放,但应激过程中CRH反应的范围和时间依赖于刺激因素的性质和动物的状态。近年研究发现应激过程中下丘脑室旁核CRH分泌迅速增加的原因可能是存在超短正反馈的机制,即CRH以自分泌的方式作用于室旁核的CRHR1,进而促进自身分泌。但也有研究认为CRH超短反馈机制还包括另外一种形式,即CRH刺激与室旁核有突触联系的兰斑去甲肾上腺素能神经元促进自身的分泌。另外,除已知的胆碱能或5-羟色胺能神经元、肾上腺素、阿片样物质能促进CRH分泌外,NO神经元能通过NO活化环加氧酶和epoxygenase促进CRH的释放。而γ-氨基丁酸则可通过纤维投射到室旁核的GABA神经元抑制室旁核CRH的表达。作为下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的负反馈调节因子,糖皮质激素能通过在下丘脑室旁核及其上游水平进行调节而有效抑制CRH的释放,其中海马糖皮质激素受体的作用较大。而垂体分泌的CRH结合蛋白能高亲和力结合CRH而拮抗CRH与CRHR的作用。2crh抗剂抑制信号突变CNS中的CRH能调节自律神经系统。如中枢给予CRH可导致交感神经系统的活化,并最终促进肾上腺髓质内啡肽的分泌和心脏、肾脏和血管床的去甲肾上腺素增多。而中枢给予CRHR拮抗剂能抑制大鼠应激过程中肾上腺素和多巴胺的早期升高,并抑制兰斑的酪氨酸羟化酶mRNA的升高。另外,在胰岛素诱导的低血糖、出血和乙醚气体暴露的应激过程中,CRHR拮抗剂oCRH(9-41)能减少肾上腺内啡肽的分泌也证实CRH调节自律神经系统的生理作用。研究发现,中枢给予的CRH加重四氯化碳诱导的大鼠肝脏急性损伤可能也是交感神经系统活化的结果。3体外工作用不同剂量crh对体运动活动度的影响中枢CRH的行为作用依赖于给药剂量和所进行实验的特异情况。在一个熟悉或“家”的环境中,侧脑室给予的CRH能极大地促进动物运动活动度。但在开放场地进行的实验中,尽管极低剂量CRH能使运动活化,大剂量却能显著减少运动活动度。CRH的行为作用并非该肽活化垂体-肾上腺皮质轴激素分泌的间接作用,因为外周给予CRH或足以阻滞垂体-肾上腺活性剂量的地塞米松提前处理后,并未观察到上述作用。而该肽的拮抗剂oCRH(9-41)能阻滞CRH的行为作用,提示CRH介导了应激相关的行为改变。4糖皮质crh的调节作用CRH在少数淋巴器官和炎症灶表达以及小胶质细胞存在CRH受体,提示CRH在炎症反应中具有一定的作用。普遍认为中枢分泌的CRH能通过下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴促进糖皮质激素的分泌而实现其抗炎效果。脑池内注入CRH能抑制LPS引起的炎症反应中白细胞的附壁、粘着、游出和趋化以及粘附因子ICAM-1的表达,但外源性给予的糖皮质激素并没有达到CRH引起的ICAM-1下调程度,表明可能还存在不依赖于糖皮质激素的机制。外周CRH在炎症中的作用尚存有争议。部分人认为外周CRH具有致炎作用,因为静脉给予的CRH可增加白细胞的附壁、粘着、游出和趋化,刺激免疫反应,促进皮肤肥大细胞脱颗粒;另外,CRHR拮抗剂可减少角叉菜胶诱导的炎症和佐剂诱导的关节炎。但也有人认为外周的CRH具有抗炎作用。其理由是炎症灶CRH的上调被证明与外周阿片镇痛作用有关,故可能具有抗炎效果;且CRH能减轻5-HT诱导的水肿和抑制角叉菜胶诱导的大鼠后肢的炎症以及减少皮肤炎症灶CD11b阳性细胞的渗出和局部痛觉过敏。5crh对神经精神疾病和神经退行性变的影响5.1crh相关的研究目前认为CRH与抑郁症和焦虑性疾病相关,因为抑郁病人经常出现高皮质醇血症和高CRH血症,而实验动物脑室内注入CRH后也可产生类似抑郁的表现,提示CRH的功能失调可能与抑郁和焦虑疾病的发病有关。焦虑和情感障碍患者脑脊液CRH检测和临床内分泌检查的结果也支持这一假说。忧郁性抑郁(melancholicdepression)以CRH系统的高活性和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的高反应性为特征;而非典型性抑郁(atypicaldepression)则相反,以CRH系统的低活性和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的低反应性为特征。创伤后应激紊乱时,其中枢CRH系统活性高但下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的反应性却低。采用基因敲除动物和脑室内加入CRHR1,CRHR2的反义寡核苷酸的方法,发现CRH涉及的焦虑样行为有可能是通过基底前脑和脑干的胆碱能、多巴胺能及去甲肾上腺素能神经元的CRHR1而发挥作用[24~26]。因此针对CRH系统的治疗已成为一种治疗情感障碍疾病的新方法。5.2免疫组化研究中crh和chat活性的变化AD病人的某些脑区(如颞、顶、枕部皮质)的CRH含量减少而CRHR的数目增多。这可能是对AD病人大脑皮质CRH敏感细胞的保护。CRH在一种AD动物模型中确能保护原代培养的神经元免受β-淀粉样肽的损害。而皮质CRH含量的减少可能是由于大脑皮质的CRH选择性变性或分布改变的结果。AD病人CSF中CRH含量也显著下降,而且CSF的CRH浓度与全脑神经精神损害的程度相关。除了脑中CRH的数量有改变外,免疫组化研究观察到AD病人的CRH神经元的形态也有变化。在AD病人中,CRH免疫染色的轴突肿胀、扭曲(被称为纤维异常);CRH染色的轴突数目在杏仁体中也减少;但位于下丘脑室旁核的核周质和轴突CRH的染色强度却强于对照组,这可能与这些细胞中CRHmRNA增多或其翻译增强有关。大脑皮质乙酰胆碱缺乏似乎是与AD相关的表现,而大脑皮质CRH的减少却可引起乙酰胆碱转移酶(ChAT)活性的降低。AD病人中,ChAT活性和CRH在额、颞、枕叶中减少呈正相关;皮层中下降的ChAT活性和CRHR