1027第六章 染色体畸变

第五章

染色体畸变重复〔duplication〕缺失(deletion)倒位(inversion)易位(translocation)单倍体(haploid)二倍体(diploid)三倍体(triploid)同源多倍体〔autopolyploid〕研究内容Fig7.1Preparationofcellsforcytologicalanalysis©2003JohnWileyandSonsPublishers人类正常核型：人类染色体有23对，分7组〔A-G〕男性

女性第一节人类染色体〔chromosome)一、中期染色体的形态结构染色单体次缢痕短臂〔p〕长臂〔q〕随体异染色质区主缢痕〔初级缢痕〕常染色质区1、Q带〔Qbanding〕：荧光染料：芥子喹吖因〔QM〕或盐酸喹吖因〔QH〕缺点：Q带保存时间短，需荧光显微镜2、G显带〔Gbanding〕：预处理：热、碱、蛋白酶染色：Giemsa染色特点：可以显示出与Q带相似的带纹。优点：G带标本可长期保存，光学显微镜观察常见染色体带型类型3、R显带〔Rbanding〕〔reversedband〕：特点：带纹与G带正好相反，故称为R带可分析染色体G带浅带部位的结构改变4、C显带〔Cbanding〕：特点：显示着丝粒的显带技术可使第1、9、16号和Y染色体长臂的异染色质区染色。5、T显带〔Tbanding〕：专门显示染色体端粒的显带技术，用来分析染色体端粒。6、N显带〔Nbanding〕：专门显示核仁组织区的显带技术。显带染色体：用特殊的染色方法使染色体沿其长轴显示出明暗交替或染色深浅不同的横纹——带。pq32112346432152131212123541213241p31染色体畸变的原因辐射诱变疾病影响药物损伤发育异常环境因素医疗措施电离辐射的特征辐射类型质量(U)电荷(e)能量(MeV)空气射程(cm)来源举例α42+100100239钚、212钋β5.5×10-41-，1+，00-100(max)10290锶，氚n100.025eV-100235铀裂变γ0010010460钴、192铱X00-50X球管、加速器分子水平细胞死亡细胞变异体细胞生殖细胞体细胞生殖细胞功能障碍不孕肿瘤遗传效应确定性效应多细胞死亡导致随机性效应单一细胞变异导致DNA损伤细胞水平临床症状效应电离辐射的生物损伤放射性工作场所标志第一节

染色体结构的畸变染色体基因组结构大片段的改变。重复：染色体区段增加。缺失：染色体片段丧失。倒位：染色体位置颠倒。易位：非同源染色体片段位置互换。一、染色体结构畸变1.重复(duplication)(1)概念重复是指染色体的片段出现多个拷贝。重复往往可改变基因剂量，可能造成表型的显著改变。〔2〕类别顺接重复(tandemduplication)

染色体某区段按照自己染色体的正常直线顺序重复。

ab.cdef→ab.cdcdef反接重复(reverseduplication)

染色体某区段按照自己染色体的反向直线顺序重复。

ab.cdef→ab.cdeedf(3)细胞学效应减数分裂时，同源染色体配对出现弧状结构。弧状结构是重复的局部。〔4〕遗传效应重复区段内的基因重复，影响基因间的平衡关系，产生突变〔有位置效应〕，严重时死亡。位置效应〔positioneffect〕重复区段的位置不同，表现效应也不同。这就是所谓的位置效应。果蝇X染色体上16A区段重复的形成果蝇眼面大小遗传的位置效应正常眼棒眼纯合棒眼重棒眼纯合重棒眼780358694525脆性X染色体综合征〔fragileXsyndrome〕男性发病率1/1000-1/1500，智力低下10%-20%，大睾丸、长脸、大头、大耳、前额突出，下颌大而前突，嘴大唇厚发音障碍。核型：46，fraX〔q27〕Y〔5〕重复与动态突变〔dynamicmutation〕DNA序列中由于寡核苷酸拷贝数目的变化，引起生物表型改变的突变，称为动态突变。动态突变通常是由三联体密码子重复数目的增加而形成的。X脆性染色体综合症是由于Xq27.3位置上CGG拷贝数目增加到200以上，引起基因的改变，形成痕迹很重的染色体，突变的局部很容易被打断，所以被称为是脆性染色体。脆性位点是染色体上在特殊条件下易断裂的位点，可能为收缩或缝隙。在人类染色体上已发现一系列的脆性位点。其中研究最详尽的位于X染色体上，目前发现其与智障有关。脆性X综合症为X连锁遗传，出现几率在男婴中为1/2500，主要原因可能是因为CGG三核苷片段重复数目的变化。ExpansionoftheCGGtripletintheFMR-1geneseeninthefragileXsyndrome.Normalpersonshavefrom6to54copiesoftheCGGrepeat,whereasmembersofsusceptiblefamiliesdisplayanincrease(premutation)inthenumberofrepeats:normallytransmittingmales(NTMs)andtheirdaughtersarephenotypicallynormalbutdisplayfrom50to200copiesoftheCGGtriplet;thenumberofrepeatsexpandstosome200to1300inthoseshowingfullsymptomsofthedisease.

三联体密码子的重复与疾病

疾病密码子正常拷贝患者拷贝脊髓肌肉萎缩症CAG(gln)11-3340-62亨廷顿症CAG(gln)11-3442-100X脆性染色体CGG(arg)6-54250-4000强直型肌营养不良CTG(leu)7-2349-75小脑共济失调CAG(glu)4-1840-200Lejeune认为叶酸缺乏是FraX综合征时智力低下的原因，他用大剂量叶酸治疗患者获得了良好的效果，但其他作者未能证实叶酸的疗效。新近一些作者认为中枢神经兴奋剂疗效较好，但副作用大。其它有用可乐定〔cloni-dine〕、心得安者进行治疗，据称可减轻多动症。三核苷酸重复拷贝扩增的致病机制蛋白质交联形成不溶性包膜CAG-CAG-CAG-……….

富含谷氨酰氨的蛋白质＋其它蛋白质转谷氨酰氨酶不溶性包膜影响神经细胞功能三核苷酸重复拷贝扩增的致病机制能量供给缺乏甘油醛磷酸脱氢酶〔GAPDH〕糖脑所需能量GAPDH＋病人的polygln糖缺乏脑所需能量三核苷酸重复拷贝扩增的致病机制蛋白质翻译受阻

FMR1基因表达的蛋白，是正常人智力发育中的重要功能蛋白。如果FMR1基因存在有过量的重复序列，产生的mRNA不能与完整的核糖体结合，阻止了FMR蛋白生成，导致脆性X染色体综合症。三核苷酸重复拷贝扩增的致病机制基因产物的毒性积累(CAG)n人雄性激素受体猴肾细胞COS系富含gln的蛋白质与细胞核结合COS凋亡

中间染色体缺失：

ABCDEF

ABCDF端点染色体缺失：

ABCDEF

ABCDE缺失纯合体：

ABCDF

ABCDF缺失杂合体：

ABCDEF

ABCDF

2.缺失〔deletion〕

缺失的形成

物理，化学，生物等因素导致染色体断裂和片段丧失

(1)细胞学和遗传学效应细胞学效应：减数分裂时，同源染色体配对出现弧状结构。弧状结构是正常的染色体局部。遗传学效应：出现突变，严重时死亡。有时会出现拟显性现象。果蝇唾腺染色体的缺失

遗传学效应－拟显性现象玉米：紫色基因A对绿色基因a显性。

绿色植株aaX紫色植株AA

紫色AaUVAA花粉Xaa

F1

绿色紫色花粉：正常___A

缺失A基因___

果蝇缺刻表型Notchphenotype

是因为包括Notch基因在内的染色体片段发生缺失造成的。

上图为正常表型

以下图为突变型(2)缺失与肿瘤的形成oncogene(-)cancer一些原癌基因5’上游存在负调控序列，该序列的缺失或突变，那么丧失抑制癌基因表达的能力。Burkitt’sLymphomac-myc因负调控序列缺失而过度表达。视网膜母细胞瘤(Retinoblastoma)Mostcommoncancerofinfantsandchildren.Survival>90%withearlydiagnosisandtreatment.Individualsatgreaterriskofdevelopingothercancers.RetinoblastomaSporadic〔散发性〕：2岁后随年龄增大而增加，多为单眼Inherited〔遗传性〕：兄弟姐妹及后代患癌，出生后随年龄增大直线上升，双眼多1986，眼科专家Dryja获得Rb基因；1987，Stanbridge等别离了人类13号染色体，将它注入培养的成骨肉瘤细胞中，结果导致了癌细胞逆转，Rb有抑癌作用。肿瘤抑制基因〔3〕杂合性丧失当等位基因处于杂合时，会出现丧失或突变另一个基因的趋势，称为杂合性丧失〔LOH〕。脑胶质瘤原因染色体畸变带有癌基因c-erbB的7号染色体数目增多；EGFR(表皮生长因子)过量表达，导致细胞转化。17p13缺失，肿瘤抑制基因p53丧失。9p24缺失，干扰素基因缺失。11p13癌基因ras第35个核苷酸G－T突变。癌基因myc,sis,fos等过量表达。3.倒位(inversion)倒位是指染色体一个片段发生颠倒。倒位可能造成基因被打碎或移位。倒位往往形成无效的配子，从而使计算出的重组频率偏低。(1)类型臂内倒位(paracentricinversion)：倒位区段在染色体的某个臂的范围内。abc.defg→abc.dfeg；臂间倒位(pericenticinversion)：倒位区段内有着丝点，即倒位区段涉及染色体的两个臂。abc.defg→abed.cfg。

(2)细胞学效应①倒位片段小，倒位局部不配对，其余配对；②倒位片段大，倒位局部反向与正常配对，其余不配对；③倒位片段适中：配对形成倒位环。倒位杂合体的联会(3)遗传效应倒位环内发生交换后，产生的交换型配子含重复或缺失染色单体，这类配子是不育的，被称为“抑制重组〞；基因间距离关系发生改变；引起倒位区段基因的突变。注意：只有局部孢母细胞在减数分裂时倒位圈内会发生非姊妹染色单体间的交换。人和黑猩猩的四号染色体因一个臂间倒位而不同(4)平衡致死系(Balancedlethalsystem)

紧密连锁或中间具有到位片段的相邻基因由于生殖细胞的倒位同源染色体不能交换，所以可以用非等位基因的双杂合子，保存非等位基因的纯合隐性致死基因，该品系被称为平衡致死系。平衡致死系特点：两个基因，任何一个出现纯合，都是致死的，只有两个基因都为杂合状态的个体才能够保存下来。Cy〔翘翅〕致死基因保存Cy/+XCy/+

+/+Cy/+Cy/CyCy:翻翅,显性；纯合致死(Cy/Cy)S:星状眼致死基因(S/S)翻翅果蝇与待保存致死基因果蝇杂交Cy+XCy++S+SCy+Cy++SCy++S+S死亡保存死亡Muller-5检测突变

xBWaX_______xBWayx_______XBWaxBWa

xBWa_____BWa_____xBWaBWa

Muller-5杂合体Muller-5

?4.易位(translocation)易位是指染色体片段的转移，既可发生在非同源染色体间，亦可发生在同一条染色体的不同位置。

易位往往造成基因移位或断裂，影响基因功能。(1)类型相互易位；单向易位；同一染色体内易位；Robertson易位；近端部着丝点染色体在着丝粒处断裂的整臂易位。相互易位(reciprocaltranslocation)：两个非同源染色体都折断了，而且这两个折断了的染色体及其断片随后又交换地重新接合超来，称之相互易位。单向易位(simpletranslocation)(转移)：某染色体的一个臂内区段，嵌入非同源染色体的一个臂内的现象。(2)易位的形成(3)细胞学效应易位杂合体在减数分裂的粗线期出现的“十〞型结构四射体(4)遗传效应〔1〕易位改变连锁群关系假连锁(Pseudolinkage)：由于相互易位，使得非同源染色体上的基因在形成配子时非自由组合，表现出基因之间连锁的表型效应。举例：原来属于1连锁群〔染色体〕的一局部基因，改为同2连锁群〔2染色体〕的一些基因连锁〔21染色体〕了，与仍然留在1连锁群的那些基因反而成为独立的遗传关系。同理，原来属于2连锁群〔2染色体〕的一局部基因改为同一连锁群〔11染色体〕的一些基因连锁〔12染色体〕了，与仍然留在2连锁群的那些基因反而成为独立的关系。〔2〕半不育现象〔semisterility〕易位杂合体最突出的特点是由于在减数分裂的粗线期出现的“十〞型结构导致染色体形成相邻别离的“0〞型结构，配子全部致死；或相间别离：“8〞型结构，配子全部可育。两种别离方式是等同的时机，所以称为配子半不育。易位杂合体的联会和别离〔3〕罗伯逊(Robertson)易位：染色体着丝粒融合的易位。罗伯逊易位会造成染色体“融合〞(Chromosomalfusion)而导致染色体数的变异。这种遗传效应只可能发生在具有二对近端着丝点染色体的相互易位情形中。人类二号染色体有一罗伯逊易位，在黑猩猩，大猩猩，猩猩中均无。G带说明，人类发生罗伯逊易位的两条近着丝粒祖先染色体在其他三类灵长类动物中仍然存在。染色体易位产生融合基因,或启动了原癌基因,使得细胞发生转化。T(9;22)(q34.1;q11.21),Ph染色体,慢性粒细胞白血病CMLchr22chr95’bcr3’

5’c-abl3’

5’bcr/c-abl3’8.5kb融合蛋白,210KD影响了造血干细胞的分化。导致白血病。〔5〕易位与突变和疾病Burkitt淋巴瘤的t(8;14)(q24;q32)易位，产生两类异常染色体8q-和14q+。其中8q24存在癌基因c-myc，而14q32存在IgH基因，相互易位使c-myc插入到IgH基因部位，并被激活，癌基因过量表达，导致肿瘤的发生。第二节

染色体数目变异研究内容一整倍体染色体组及其倍数性同源多倍体异源多倍体二

非整倍体单体缺体一、整倍体(euploid)整倍体：染色体数目是x的整倍的生物个体。一倍体(monoploid,x) 2n=x二倍体(diploid,2x) 2n=2x n=x三倍体(tripoid,3x) 2n=3x四倍体(tetraploid,4x) 2n=4x n=2x┆整倍体二倍体(diploid)：细胞内含有两套配子的染色体组。如多数动植物为二倍体生物：番茄2n=24，人2n=46.植物（2n）动物（2n）水稻24百合24人46猫38蚕豆12番茄24果蝇8兔44豌豆14松树24家蚕56小白鼠40烟草48麻黄24猕猴42大白鼠42大麦14白菜20牛60鸡78燕麦14银杏24马64青蛙26小麦42牡丹20驴62鲤鱼104玉米20马铃薯48羊54河虾116洋葱16酵母菌18狗78蚯蚓322n、4X多倍体的基因型倍性水平 基因型二倍体 aa Aa AA三倍体 aaa Aaa AAa AAA四倍体 aaaa Aaaa AAaa AAAaAAAA整倍体(euploid)多倍体(polyploid)是指具有三个或三个以上染色体组的整倍体，即：三倍体及以上均称为多倍体。同源多倍体(autopolyploid)是指增加的染色体组来自同一物种，一般是由二倍体的染色体直接加倍得到。异源多倍体(allopolyploid)是指增加的染色体组来自不同物种，一般是由不同种、属间的杂交种染色体加倍形成的。同源多倍体的联会与别离同源组与多价体在细胞内，具有同源关系的一组染色体合称为一个同源组；二倍体生物细胞内每个同源组有两条同源染色体，减数分裂前期I每对同源染色体联会形成一个二价体(II)；同源多倍体的每个同源组含有三条或三条以上同源染色体，减数分裂前期I往往同时有三条以上的染色体参与形成联会复合体，形成多价体(multivalent)。

如：三价体(III)、四价体(IV)1.同源三倍体同源组三条染色体的联会：(1)三价体：III；(2)二价体与单价体：II+I后期I同源组染色体的别离：〔1〕2/1；(2)2/1(单价体随机进入一个二分体细胞)；1/1(单价体丧失〕别离结果与遗传效应：(1)配子的染色体组成极不平衡；(2)高度不育。Twopossibilitiesforthepairingofthreehomologouschromosomesbeforethefirstmeioticdivisioninatriploid.

GenotypesofthemeioticproductsofanA/a/atrisomic.Threesegregationsareequallylikely.

2.同源四倍体染色体的联会和别离染色体联会后期I同源组染色体的别离(1)IV2/2,3/1(2)III+Ⅰ2/2,3/1(2/1)(3)II+II2/2(4)II+Ⅰ+Ⅰ2/2,3/1(2/1,1/1)别离结果与遗传效应：(1)配子的染色体组成不平衡；(2)配子育性明显降低。Meioticpairingpossibilitiesintetraploids.(Eachchromosomeisreallytwochromatids)

同源四倍体染色体等位基因

随机别离结果3.异源多倍体异源多倍体是起源不同的生物整倍染色体组成的多倍体。这是生物进化、新物种形成的重要因素之一。被子植物：30-35％禾本科植物：70％ 许多农作物：小麦、燕麦、甘蔗等其它农作物：烟草、甘蓝型油菜、棉花等自然界中能正常繁殖的异源多倍体物种几乎都是偶倍数细胞内的染色体组成对存在，同源染色体能正常配对形成二价体，并分配到配子中去，因而其遗传表现与二倍体相似。普通小麦(T.aestivum)的染色体普通小麦染色体组的局部同源关系染色体组一粒小麦A斯氏麦草B滔氏麦草D黑麦R大麦H局部同源组 1A 1B 1D 1R 1H 2A 2B 2D 2R 2H 3A 3B3D 3R 3H . ... . . . ... 7A 7B 7D 7R 7H小麦小黑麦小麦染色体组成分析普通小麦：〔2n=42，AABBDD〕一粒小麦：〔2n=14，AA〕二粒小麦：〔2n=28，AABB〕滔氏麦草：〔2n=14，DD〕二粒小麦普通小麦一粒小麦7II+7I7II+14I

AAAA+BAA+B+D二粒小麦14II14II+7I

AABBAABBAABB+D麦草21I7II+14I

DDA+B+DDD+A+B多倍体的形成途径及其应用未减数配子结合-减数分裂；体细胞染色体数加倍-有丝分裂；人工诱导多倍体的应用。未减数配子结合－减数分裂1.未减数配子的形成减数第一分裂复原减数第二分裂复原2.未减数配子融合桃树(2n=2x=16=8II)的未减数配子(n=2x=16)融合形成同源多倍体未减数配子⊕未减数配子－四倍体(2n=4x=32=8IV)未减数配子⊕正常配子－三倍体(2n=3x=24=8III)种间杂种F1未减数配子融合形成异源多倍体例：(萝卜×甘蓝)F1未减数配子融合二、非整倍体(aneuploid)生物个体染色体组的一条或几条染色体数目的非整倍体改变形式。非整倍体染色体造成基因组不平衡。非整倍体的形成减数分裂不正常，产生n+1或n-1配子，后代为非整倍体。特例：植物有丝分裂不正常也能产生非整倍体后代。非整倍体(aneuploid)：由二倍体减数分裂时，其中的一对同源染色体不别离或提前别离形成n-1或n+1的配子。双体(disomy)：正常的2n个体单体(monosomy)：二倍体中缺少了一条染色体(2n-1)缺体(nullisomy)：二倍体中缺少了一对染色体(2n-2)双单体(dimonosomy)：二倍体中缺少了两条染色体(2n-1-1)三体(trisomy)：二倍体中增加了一条染色体(2n+1)双三体(ditrisomy)：二倍体中增加了两条不同的染色体(2n+1+1)四体(tetrasomy)：二倍体中增加了一对染色体(2n+2)1.单体(1)单体的特点动物：某些物种的种性特征，XO型性别决定植物：不同植物的单体表现有所不同二倍体的单体：一般生活力极低而且不育异源多倍体的单体：具有一定的生活力和育性普通烟草(2n=4x=TTSS=48)的单体系列普通小麦(2n=6x=AABBDD=42)的单体系列普通小麦的单体系列普通小麦(2n=6x=AABBDD=42)具有21种单体。普通小麦的按ABD染色体组及局部同源关系编号为：A组：1A,2A,3A,…,6A,7A；B组：1B,2B,3B,…,6B,7B；D组：1D,2D,3D,…,6D,7D。21种单体对应的表示方法为：2n-I1A,2n-I2A,…2n-I1B,2n-I2B,…2n-I1D,2n-I2D,…单体果蝇染色体基因定位ey/ey:无眼，+/+：有眼单体果蝇：2n-1(1);2n-1(2);2n-1(3);2n-1(4)ey/eyX2n-1(1);2n-1(2);2n-1(3);2n-1(4)ey/+ey/-有眼无眼与某一单体杂交，出现了无眼果蝇，证明ey基因在该单体的染色体上。个体成活率低，出现假显性，天然如雄性果蝇(XO);果蝇的4单体可以成活。小麦单体：2n减数形成配子只有n、n-1和n+1可育，n×n-1→2n-1,可以制造21种单体，且绝大多数性状与2n相似。**单体减数分裂，可形成n和n-1配子，自交可产生2n,2n-1和2n-2(缺体)的子代个体。

♀\♂nn-1n2n2n-1n-12n-12n-22.缺体缺体一般都通过单体自交产生在异源多倍体生物中可以存在由于缺失一对染色体，对生物个体的性状表现的影响更大，生活力更差普通烟草的缺体在幼胚阶段即死亡普通小麦21种缺体都能够生存遗传效应表现广泛的性状变异通过缺体的性状变异，可能确定位于该染色体上的基因三体对个体的影响比单体小，多数三体的性状与双体无明显差异，只少数有差异。天然：2n减数不正常别离，n×n+1→2n+1,人工：让2n(n配子)和3n(各种n+1配子)杂交，n×n+1→2n+1。三体自交可产生双体、三体、和四体。♀\♂nn+1n2n2n+1n+12n+12n+23.三体三体与疾病Down’sSyndrom