原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析(2015.04.02)

原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析2015.04.02与原料药工艺变更研究相关的

技术要求《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》《化学药物杂质研究技术指导原则》《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”（国食药监注[2010]287号）附件ICH指导原则Q7、Q8、Q9、Q10、Q11原料药生产工艺变更研究和评价的一般原则1、总体要求变更研究指导原则中的要求：不应对药物的安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。新要求：变更申请时的生产工艺研究和控制、质量研究和控制等皆应按照现行技术要求进行；生产工艺变更后，新工艺原料药的质量不仅要不低于原产品，其质量还应符合现行的技术要求。变更的分类变更研究指导原则：按程度分类一类变更二类变更三类变更小--------大一类变更：变更试剂、起始原料的来源二类变更：变更试剂、中间体、起始原料的质量标准三类变更：变更反应条件、合成路线。。。变更程度越大，所引发的风险越高变更程度的大小是相对的，有时一类变更也可能会对终产品的关键质量属性产生重要影响，应进行系统的研究与验证来评估变更所引发的风险。3、原料药生产工艺变更研究的逻辑基于风险控制基于科学生产工艺的变更可能对产品的安全、有效和质量可控性带来风险分析变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响，并通过系统的研究与验证来评估这种变更是否可控明确变更的风险能否接受，以确定变更是否可以实施制订风险控制的有效措施变更研究和风险控制的主体---申请人1、原料药工艺研究的研究内容（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）；（2）确定生产工艺路线，论证并指定起始原料；（3）研究确认可能对原料药的CQAs产生影响的物料属性（如起始原料、中间体的属性）及工艺参数，确定关键工艺参数（CPPs）（4）研究确定物料属性、工艺参数与原料药CQAs的关联；（5）制定相关的控制策略，包括对物料属性的控制（如起始原料、中间体）、过程控制、终产品的控制。（6）生产工艺放大（7）工艺验证---原料药制备研究技术指导原则----CTD格式申报的技术要求原料药生产工艺变更研究的

研究内容（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）（2）质量风险分析：根据变更程度的大小及变更对原料药CQAs的影响进行风险分析，明确风险控制策略和需要进行的相关研究内容；（3）如变更涉及起始原料，应论证起始原料选择的合理性；（4）如变更涉及工艺步骤的变更，应研究确认变更后的生产工艺各步骤、尤其是变更步骤的所涉及的关键工艺参数是否需要进行调整；（5）研究确定相关的控制策略是否需要进行相应的调整，以实现变更所引起风险的有效控制；（6）综合评估变更能否实施，并经工艺验证得以确认；（7）结构确证方面，根据变更具体情况确定研究内容，研究变更是否引起原料药化学结构的变化、CQAs的变化（杂质谱、晶型、粒度等）；（8）针对变更可能对质量产生的影响进行相关的质量研究，验证方法学是否适用，质控限度是否需要调整（9）研究确定变更是否引起原料药稳定性的变化。重要变更之----缩短生产工艺将原工艺的前面步骤转到联营企业或委托其他企业生产购买其他公司按化工产品生产的中间体风险分析：变更的风险较高变更后工艺路线过短，新起始原料的质量波动可能会对终产品的CQAs产生直接影响；由起始原料中引入的杂质的风险大大增加难以了解终产品中的杂质形成、去向和去除，给杂质谱分析带来困难；难以进行遗传毒性杂质的研究和控制需重点论证起始原料选择的合理性关键质量属性（CQAs）原料药的CQAs通常包括那些影响鉴别、纯度、生物活性和稳定性的属性或特性。当物理性质对药物制剂的生产或性能产生重要影响时，也可将其指定为关键质量属性常被指定的CQAs

手性纯度

各特定杂质和非特性杂质

晶型、粒度确定CQAs的意义对于确定工艺路线和指定起始原料有重要意义可以针对性的进行物料控制，制定控制策略明确需要进行的后续相关操作（纯化、结晶、研磨）起始原料选择-1起始原料：用于生产某种API并成为该API结构的重要结构组成部分的一种原料、中间体或API，API起始物料可以是已上市的商品、以合同或商业协议方式购自一家或多家供应商的产品，或是企业自己生产的物质----ICH指导原则Q7。起始原料选择-2起始原料选择的基本原则：通常在生产工艺的开始阶段附件发生的物料属性或操作条件的改变对原料药质量的潜在影响较小。生产工艺早期引入或产生的杂质通常比生产工艺后期生成的杂质有更多的机会由精制操作中被除去。工艺路线越短，由起始原料中引入的杂质的风险越高。从起始原料到终产品，一般应有一定的化学转化步骤，以便了解杂质在工艺过程中是如何形成的，工艺变更会对杂质的形成、去向和去除产生影响，提议的控制策略为什么适合于原料药的生产工艺。起始原料选择-3起始原料选择的合理性论证申报单位应当对起始原料的合理性进行论证。可包含以下信息：分析方法检测起始原料中杂质的能力；在后续工艺步骤中，杂质及其衍生物的去向和清除；每个起始原料的拟定质量标准将如何有助于控制策略。起始原料选择-4合理确定起始原料的质控限度考察起始原料对后续工艺，尤其是API杂质谱的影响可以为制定其质量标准提供有力支持。可以采用起始原料粗品进行后续反应，或者将起始原料杂质加入后续反应，然后考察终产品的杂质谱。起始原料的质控限度应合理。由于后续工艺中提取分离操作和终产品的纯化过程，有时对起始原料质控标准的过分严格可能不必要。起始原料的具体要求对于变更后工艺路线过短、或起始原料结构复杂的情