医学免疫学教学课件：第八章 主要组织相容性复合体1

主要组织相容性复合体MajorHistocompatibilitycomplexT/B细胞识别抗原的方式不同一、主要组织相容性复合体的概念

主要组织相容性抗原（MHS）移植排斥现象：移植抗原＝组织相容性抗原次要组织相容性抗原（mHS）MajorHistocompatibilitySystem,MHS──能引起快而强的排斥反应的组织相容性抗原系统为主要组织相容性抗原系统。主要组织相容性复合体(MajorHistocompatibilitycomplex,MHC)──编码主要组织相容性抗原分子的基因群。MHC是编码主要组织相容性抗原分子的一群紧密连锁的基因群，控制机体的组织相容性、细胞间的相互识别、调节免疫应答。鼠H—2MHC人HLA：人类白细胞抗原基因复合体

（HumanLeukecyteAntigenComplex）二、HLA基因复合体的组成人HLA：第6对染色体短臂（P）：

Ⅰ类基因区：A、B、C等基因，编码HLAⅠ类抗原分子；

Ⅱ类基因区(D区)：分为DR、DQ、DP三个亚区，每个亚区包括两个以上的基因位点，分别编码分子量相近的双链(α/β)分子，组成3种HLAⅡ类抗原分子，每种都是异源二聚体；

Ⅲ类基因区：与免疫应答及非特异性免疫调节有关补体、肿瘤坏死因子、热休克蛋白；

LMP(低分子量多肽基因)─与内源性抗原的处理有关；

TAP(抗原肽转运基因)─与抗原肽的转运、递呈有关。经典MHC分子三、HLA的分子的结构与分布━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

位点编码抗原抗原结构分布功能──────────────────────────────────

A1.重链（α链）提呈内源性抗原肽，

HLA—BⅠ类抗原同种异体特异性几乎所有有结合CD8分子，限制

C2.轻链（β2m）核细胞表面CD8+细胞毒T细胞活化种属特异性

DP1.α链1.B细胞提呈外源性抗原肽，

HLA—DQⅡ类抗原同种异体特异性2.巨噬细胞结合CD4分子，限制

DR2.β链3.DC细胞CD4+辅助T细胞活化同种异体特异性APC

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━HLAI类分子告诉T细胞自己细胞内部的变化，提呈肿瘤和病毒等胞内抗原HLAII类分子告诉T细胞是否有细菌、真菌、寄生虫等胞外抗原的入侵1、HLAⅠ类抗原分子重链：A、B、C──α1、α2、α3、跨膜区、胞内区α1、α2具有高度的分子多态性，是识别、结合抗原肽的部位；α3与Ig的C区同源，为非多态区，具有同种异体特异性，是CD8分子识别结合的部位；成熟红细胞、神经细胞和成熟的滋养层细胞不表达。轻链：第15对染色体──β2m有助于Ⅰ类分子稳定空间构象；有种属特异性；2、HLA-Ⅱ抗原分子Ⅱ类抗原分子─α、β链α1、β1具有高度的分子多态性，是识别、结合抗原肽的部位；α2、β2为非多态区，具有同种异体特异性，是CD4分子识别结合的部位；分布于B细胞、巨噬细胞、DC细胞这三种抗原提呈细胞（APC）表面。活化的T细胞表面也会表达。一般APC被抗原活化前HLAII类分子表达水平较低，活化后明显上调，以适应抗原提呈的需要。疑问能够被T细胞识别的抗原有多少种？无穷T细胞有多少种不同特异性的克隆？>1015每个人有多少HLA分子？四、人类HLA复合体的遗传特点高度多态性：人多态性最丰富的基因系统。好处：群体适应性强坏处：移植障碍最好是六点（HLA-A/B/DR）相合，符合度越低，发生排斥的可能性越大。就算六点相合也有发生排斥的可能性。共显性表达单体型遗传和连锁不平衡每个人有多少HLA分子？336×2=12酸洗脱MHC分子结合的抗原肽PurifystableMHC-peptidecomplexesFractionateandsequencepeptidesAcidelutepeptides锚定残基和共同基序锚定残基芳香族aa疏水aa简并性MHCII类分子的锚定残基和共同基序

MHCII类分子共同基序的研究比I类分子差

锚定残基一般比I类分子多，沿着肽散在分布•肽在抗原结合槽里锚定后，两端伸出结合槽的部分可被修剪•MHCII类分子结合抗原肽的简并性比I类分子强共同基序的例子-MHCI共同基序的例子-MHCIIMHCII类分子结合抗原肽的简并性比I类分子强疑问MHC分子利用锚定残基和共同基序，高简并性地识别、结合并将几乎无数种的T细胞表位肽提呈给T细胞，那么……MHC:肽复合物作为T细胞特异性抗原识别受体TCR（Tcellreceptor）的配体，是如何保证特异性激活T细胞的呢？MHCclassI其他残基的侧链向上，与TCR作用锚定残基的侧链向下，与MHC分子抗原结合槽作用TCR的双识别TCR的双识别五、HLA分子的功能经典HLA分子：提呈抗原，参与适应性免疫MHC限制性：Ⅰ类分子参与提呈内源性抗原；Ⅱ类分子参与提呈外源性抗原；双识别。参与T细胞的分化成熟：阴、阳性选择。参与免疫应答的遗传控制：决定每个人的疾病易感性。参与构成种群的基因异质性：是保证人类不会被各种病原体灭绝的主要因素之一。免疫功能相关基因：主要参与对固有免疫应答的调控，也对适应性免疫应答进行调控。补体成分MicA：NK细胞的配体，可调节其活性炎症因子：TNF非经典MHC类分子：HLA-E/G：抑制NK细胞活性，介导母胎耐受HLA-DM/DO：参与外源性抗原的加工过程六、HLA在医学上的意义与器官移植的关系：六点配型某些疾病中HLA分子的表达异常：肿瘤：I类分子下调，以逃逸CD8+细胞毒T细胞的攻击自身免疫病：常出现II类分子的异常表达某些HLA等位基因或单体型与疾病直接关联与亲子鉴定和身份鉴定的关系HLA单体型遗传和亲子鉴定与习惯性流产的关系：成熟的胎盘滋养层细胞不表达经典的HLA-I类分子，使母体T细胞不能识别胎儿组织中来自父方的HLA分子。滋养层细胞表达非经典的MHC分子HLA-G、HLA-E，可与子宫蜕膜的NK细胞、CTL细胞的抑制性受体结合，从而抑制母体免疫细胞对胚胎细胞的杀伤作用，形成母体对胎儿的耐受。当配偶双方HLA不相容程度达到一定程度时，致妊娠得不到足够的免疫保护而引起流产。特例，尚难以解释。DR3